SAIZEN 5,83 mg/ml, solution injectable en cartouche - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SAIZEN 5,83 mg/ml, solution injectable en cartouche

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque cartouche de SAIZEN contient 1,03 ml de solution (6 mg desomatropine <em>).</em>

hormone de croissance humaine recombinante produite par la technique del’ADN recombinant sur cellules de mammifère.

1 ml de solution contient 5.83 mg de somatotropine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable en cartouche.

Solution claire à légèrement opalescente dont le pH se situe entre 5,6 et6,6 et l’osmolalité entre 250 et 450 mOsm/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

SAIZEN est indiqué pour traiter :

· le retard de croissance lié à un déficit ou à une absence desécrétion d’hormone de croissance endogène, chez l’enfant.

· le retard de croissance chez les filles atteintes de dysgénésiegonadique (syndrome de Turner) confirmée par analyse chromosomique.

· le retard de croissance lié à une insuffisance rénale chronique (IRC),chez l’enfant prépubère.

· le retard de croissance (taille actuelle < –2,5 DS et taille desparents ajustée < –1 DS) chez les enfants nés petits pour l’âgegestationnel avec un poids et/ou une taille de naissance < –2 DS,n’ayant pas rattrapé leur retard de croissance (vitesse de croissance <0 DS au cours de la dernière année) à l’âge de 4 ans ou plus.

· Traitement substitutif chez l’adulte présentant un déficit marqué enhormone de croissance documenté par un test dynamique unique démontrant ledéficit somatotrope. Les patients doivent également remplir les critèressuivants :

o Déficit acquis pendant l’enfance :

Les patients dont le déficit somatotrope a été diagnostiqué pendantl’enfance doivent être réévalués et leur déficit somatotrope doit êtreconfirmé avant de débuter le traitement substitutif par SAIZEN.

o Déficit acquis à l’âge adulte :

Les patients doivent présenter un déficit somatotrope secondaire à uneatteinte hypothalamique ou hypophysaire et au moins un autre déficit hormonal(excepté la prolactine), et un traitement substitutif adéquat aura dû êtreinstauré, avant de débuter le traitement substitutif par hormone decroissance.

4.2. Posologie et mode d'administration

SAIZEN 5,83 mg/ml est destiné à un usage multidoses chez unpatient donné.

Il est recommandé d’administrer SAIZEN au moment du coucher selon laposologie suivante :

Population pédiatrique

La posologie de SAIZEN doit être adaptée à chaque patient, en fonction dela surface corporelle (m²) ou du poids corporel (kg).

· Retard de croissance lié à une sécrétion inadéquate d’hormone decroissance endogène : 0,7 à 1,0 mg/m² de surface corporelle par jour ou0,025 à 0,035 mg/kg de poids corporel par jour, administrés par voiesous-cutanée.

· Retard de croissance chez les filles atteintes de dysgénésie gonadique(syndrome de Turner) : 1,4 mg/m² de surface corporelle par jour ou 0,045 à0,050 mg/kg de poids corporel par jour, administrés par voiesous-cutanée.

Un traitement concomitant par des stéroïdes anabolisants non-androgéniqueschez les patientes présentant un syndrome de Turner peut augmenter la réponseau traitement.

· Retard de croissance lié à une insuffisance rénale chronique (IRC) chezl’enfant prépubère : 1,4 mg/m² de surface corporelle par jour,correspondant à environ 0,045 à 0,050 mg/kg de poids corporel par jour,administrés par voie sous-cutanée.

· Retard de croissance chez les enfants nés petits pour l’âgegestationnel : la dose quotidienne recommandée est de 0,035 mg/kg de poidscorporel (ou 1 mg/m²) administrés par voie sous-cutanée.

Le traitement doit être interrompu lorsque le patient a atteint une tailleadulte satisfaisante ou lorsque les épiphyses sont soudées.

Pour un retard de croissance chez les enfants nés petits pour l’âgegestationnel, le traitement est habituellement recommandé jusqu’à ce que lataille finale soit atteinte. Le traitement devra être interrompu après lapremière année si la vitesse de croissance est inférieure à +1 DS. Il devraêtre interrompu lorsque la taille finale sera atteinte (vitesse de croissance< 2 cm/an) et, lorsqu’une confirmation s’avère nécessaire, si l’âgeosseux est > 14 ans (filles) ou > 16 ans (garçons), correspondant à lasoudure des épiphyses.

Adultes

· Déficit en hormone de croissance chez l’adulte :

Au début du traitement par somatropine, il est recommandé d’administrerdes doses faibles : 0,15 à 0,3 mg/jour par voie sous-cutanée. La dose doitêtre ensuite adaptée progressivement et contrôlée par les valeurs du taux dufacteur de croissance (IGF-1). La dose d’entretien recommandée d’hormone decroissance dépasse rarement 1,0 mg/jour. En général, il convientd’admi­nistrer la dose efficace la plus faible.

Les femmes peuvent avoir besoin de doses plus élevées que les hommes; leshommes présentant une augmentation de la sensibilité de l'IGF-1 au cours dutemps. Il existe donc un risque que les femmes, en particulier celles ayant untraitement substitutif oral par les estrogènes, soient sous-dosées alors queles hommes seraient surdosés.

Chez les patients plus âgés ou en surcharge pondérale, des doses plusfaibles peuvent s’avérer nécessaires.

Patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique

Les données actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique5.2. mais aucune recommandation de posologie ne peut être faite.

Pour l’administration de la solution injectable de Saizen, suivre lesinstructions de la notice et du manuel d’instructions fourni avecl’injecteur choisi : auto-injecteurs cool.click (sans aiguille)l’au­to_injecteur easypod ou le stylo injecteur Aluetta.

Les principaux utilisateurs auxquels easypod est destiné sont les enfants àpartir de 7 ans et jusqu'à l'âge adulte. L’utilisation d’un dispositifpar un enfant doit toujours s’effectuer sous la surveillance d’unadulte.

Pour les instructions de manipulation, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients listésen rubrique 6.1.

La somatropine ne doit pas être utilisée pour stimuler la croissance chezles enfants dont les épiphyses sont soudées.

La somatropine ne doit pas être utilisée en cas de preuve d’activitéd’une tumeur. Les tumeurs intracrâniennes doivent être inactives et touttraitement antitumoral devra être terminé avant de commencer le traitement parl’hormone de croissance. Le traitement doit être interrompu en cas de signesde croissance de la tumeur.

La somatropine ne doit pas être utilisée en cas de rétinopathiedi­abétique proliférante ou préproliférante.

Les patients présentant un état critique aigu, souffrant de complicationsse­condaires à une intervention chirurgicale à cœur ouvert, une interventionchi­rurgicale abdominale, un polytraumatisme accidentel, une insuffisanceres­piratoire aiguë ou à des situations similaires ne doivent pas êtretraités par somatropine.

Chez les enfants souffrant d’insuffisance rénale chronique, le traitementpar somatropine devra être interrompu en cas de transplantation rénale.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le traitement doit être réalisé et suivi par un médecin expérimentédans le diagnostic et le traitement de patients atteints d’un déficit enhormone de croissance.

La dose journalière maximale recommandée ne doit pas être dépassée (voirrubrique 4.2).

Les patients présentant une néoplasie intra- ou extracrânienne en périodede rémission qui reçoivent un traitement par hormone de croissance devrontêtre examinés attentivement et à intervalles réguliers par leurmédecin.

Lorsque le déficit en hormone de croissance est secondaire à une tumeurintracrâni­enne, les patients devront être examinés fréquemment afin desurveiller une progression ou une récidive du processus tumoralsous-jacent.

Chez les patients ayant survécu à un cancer infantile, une augmentation durisque d’un second néoplasme a été rapportée chez ceux traités par lasomatropine après leur premier néoplasme. Les tumeurs intracrâniennes, enparticulier des méningiomes chez les patients traités par radiothérapie à latête lors de leur premier néoplasme, étaient les tumeurs les plusfréquemment observées en second néoplasme.

SAIZEN n’est pas indiqué dans le traitement à long terme des patientspédia­triques atteints d’un retard de croissance secondaire à un syndrome dePrader-Willi confirmé par test génétique, sauf s’ils présentent égalementun déficit en hormone de croissance. Des cas d’apnée du sommeil et de mortsubite ont été rapportés après l'instauration d’un traitement par hormonede croissance chez des patients pédiatriques atteints du syndrome dePrader-Willi et qui présentaient un ou plusieurs des facteurs de risquesuivants : obésité sévère, antécédents d’obstruction des voiesaériennes supérieures ou d’apnée du sommeil, ou infection respiratoire nonidentifiée.

Des cas de leucémie ont été rapportés chez un petit nombre de patientsatteints de déficit en hormone de croissance, dont certains avaient ététraités par somatropine. Toutefois, il n’est pas prouvé que l’incidence dela leucémie soit plus élevée chez les personnes traitées par hormone decroissance sans facteur de prédisposition.

La somatropine pouvant réduire la sensibilité à l’insuline, les patientsdevront être surveillés afin de détecter tout signe d’intolérance auglucose. Chez les patients atteints de diabète, il conviendra, si nécessaire,d’a­juster la dose d’insuline après l’instauration d’un traitement parun produit contenant de la somatropine. Les patients présentant un diabète ouune intolérance au glucose doivent faire l’objet d’une surveillancepar­ticulière durant le traitement par somatropine.

Une rétinopathie débutante stable ne doit pas conduire à l’arrêt dutraitement substitutif par somatropine.

L’hormone de croissance augmente la conversion extrathyroïdienne de T4 enT3 et peut ainsi révéler une hypothyroïdie infraclinique. Un suivi de lafonction thyroïdienne doit donc être effectué chez tous les patients. Chezles patients atteints d’hypopituitarisme, le traitement substitutif standarddoit être étroitement contrôlé en cas d’administration d’un traitementpar somatropine.

En cas de céphalées sévères ou récidivantes, de problèmes visuels, denausées et/ou de vomissements, il est conseillé de pratiquer un examen du fondde l’œil à la recherche d’un œdème papillaire. En cas d’œdèmepapillaire confirmé, il faut envisager un diagnostic d’hypertensio­nintracrânien­ne bénigne (ou pseudotumor cerebri) et, si cela est justifié, letraitement par SAIZEN devra être interrompu. A l’heure actuelle, il n’y apas suffisamment de données pour orienter la décision clinique chez lespatients ayant une hypertension intracrânienne normalisée. Si le traitementpar hormone de croissance est réinstauré, une surveillance rapprochée à larecherche de signes d’hypertension intracrânienne est nécessaire.

Bien que rare, la pancréatite doit être considérée chez les patientstraités par somatropine, en particulier chez les enfants développant desdouleurs abdominales.

On sait que la scoliose est plus fréquente dans certains groupes de patientstraités par somatropine, par exemple pour un syndrome de Turner. De plus, chezl’enfant, une croissance rapide peut entraîner une progression de lascoliose

Il n’a pas été démontré que la somatropine augmentait l’incidence oula gravité de la scoliose. Les signes de scoliose doivent être surveillés aucours du traitement.

Comme avec tous les autres médicaments contenant de la somatropine, unfaible pourcentage de patients est susceptible de développer des anticorpsanti-somatropine. La capacité de liaison de ces anticorps est faible et ilsn’ont pas d’effet sur le taux de croissance. Une recherche d’anticorpsanti-somatropine doit être effectuée chez tous les patients qui ne répondentpas au traitement.

Une épiphysiolyse de la tête fémorale est souvent associée à destroubles endocriniens, tels qu’un déficit en hormone de croissance et unehypothyroïdie, ainsi qu’à des poussées de croissance. Chez les enfantstraités par hormone de croissance, une épiphysiolyse de la tête fémoralepeut être due soit à des troubles endocriniens sous-jacents, soit à uneaugmentation de la vitesse de croissance liée au traitement. Les poussées decroissance peuvent accroître le risque de troubles articulaires, la hancheétant particulièrement sollicitée lors de la poussée de croissancepré­pubertaire. Les médecins et les parents devront être alertés par lasurvenue, chez les enfants traités par SAIZEN, d’une claudication ou dedouleurs à la hanche ou au genou.

Les patients présentant un retard de croissance secondaire à uneinsuffisance rénale chronique devront être examinés périodiquement afin dedétecter toute progression d’ostéodystrophie rénale. Une épiphysiolyse ouune nécrose avasculaire de la tête fémorale peut être observée chez lesenfants atteints d’ostéodystrophie rénale avancée, mais la relation avec letraitement par hormone de croissance n’a pas été établie. Une radiographiede la hanche doit être pratiquée avant d’initier le traitement.

Chez les enfants atteints d’insuffisance rénale chronique, la fonctionrénale devra être diminuée d’au moins 50 % par rapport à la normale avantde débuter le traitement. Afin de confirmer le retard de croissance, lacroissance devra avoir été suivie pendant un an préalablement àl’instauration du traitement. Un traitement conservateur de l’insuffisance­rénale (comprenant des contrôles de l’acidose, de l’hyperparathy­roïdieet du statut nutritionnel pendant l’année précédant le traitement) devraavoir été établi et être maintenu pendant le traitement. Le traitement devraêtre interrompu en cas de transplantation rénale.

Chez les enfants de petite taille nés petits pour l’âge gestationnel, lesautres causes, médicales ou thérapeutiques, pouvant expliquer ce retard decroissance doivent être exclues avant de débuter le traitement.

Chez les enfants nés petits pour l’âge gestationnel, il est recommandéde mesurer l’insulinémie et la glycémie à jeun avant le début dutraitement, puis tous les ans. Chez les patients présentant un risque accru dediabète (par exemple, antécédents familiaux de diabète, obésité, indice demasse corporelle élevé, insulino-résistance sévère, acanthosis nigricans),un test d’hyperglycémie provoquée par voie orale doit être effectué. Si undiabète clinique apparaît, l’hormone de croissance ne doit pas êtreadministrée.

Chez les enfants nés petits pour l’âge gestationnel, il est recommandéde mesurer le taux d’IGF-1 avant la mise en route du traitement, puis deuxfois par an. Si, à l’occasion de mesures répétées, les tauxd’IGF-1 sont supérieurs à +2 DS comparés aux valeurs standard pourl’âge et le stade pubertaire, le ratio IGF-1/IGFBP-3 peut être pris enconsidération pour envisager un ajustement de la dose.

L’expérience de l’initiation d’un traitement chez des enfants néspetits pour l’âge gestationnel en période pré-pubertaire est limitée. Parconséquent, il n’est pas recommandé d’initier le traitement juste avant lapuberté. L’expérience chez les enfants nés petits pour l’âgegestationnel présentant un syndrome de Silver-Russell est limitée.

Une partie du gain de taille obtenu chez des enfants de petite taille néspetits pour l’âge gestationnel, traités par la somatropine, peut êtreperdue si le traitement est interrompu avant que la taille finale ne soitatteinte.

Une rétention hydrique est un effet attendu chez les patients adultesrecevant un traitement substitutif par hormone de croissance.

En cas d’œdème persistant ou de paresthésie sévère, la posologie doitêtre diminuée afin d’éviter le développement d’un syndrome du canalcarpien.

Chez tous les patients développant un état critique aigu, le bénéficepossible du traitement par somatropine doit être évalué au regard du risquepotenti­ellement encouru.

Interaction avec les glucocorticoïdes

L’initiation d’un traitement substitutif par hormone de croissance peutmettre en évidence une insuffisance surrénalienne périphérique chez certainspatients en diminuant l’activité de la 11 β-hydroxystéroïde­déshydrogénase de type 1 (11 β-HSD1), une enzyme convertissant la cortisoneinactive en cortisol et un traitement substitutif par des glucocorticoïdes peutêtre nécessaire. L’initiation du traitement par somatropine chez lespatients recevant un traitement substitutif par glucocorticoïdes peut conduireà des manifestations d’insuffisance corticotrope. Un ajustement de la dose deglucocorticoïdes peut être nécessaire (voir rubrique 4.5).

En cas d’initiation d’une œstrogénothérapie orale chez une femme soussomatropine, une augmentation de la dose de somatropine peut être nécessairepour maintenir les taux sériques d’IGF-1 dans la fourchette normalecorres­pondant à son âge. Inversement, en cas d’arrêt d’uneœstrogénot­hérapie orale chez une femme sous somatropine, une baisse de ladose de somatropine peut être nécessaire pour éviter un excès d’hormone decroissance et/ou d’effets indésirables (voir rubrique 4.5).

Les sites d’injection doivent varier afin d’éviter une lipoatrophie.

Le déficit en hormone de croissance chez l’adulte est une maladie delongue durée et elle doit être traitée comme telle, bien que l’expériencechez les patients âgés de plus de 60 ans et l’expérience d’un traitementà long terme soient limitées.

Ce médicament contient moins d’1 mmol de sodium (23 mg) par cartouche, end’autres termes, il est essentiellement exempt de sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’administration concomitante de glucocorticoïdes inhibe les effets de lasomatropine sur la croissance. Chez les patients atteints d’un déficit enhormone corticotrope (ACTH), la posologie du traitement substitutif parglucocorticoïdes doit être soigneusement adaptée afin d’éviter tout effetinhibiteur sur l’hormone de croissance.

L’hormone de croissance diminue la conversion de la cortisone en cortisolet peut révéler un hyposurrénalisme central encore non diagnostiqué ourendre des doses faibles de corticoïdes de substitution inefficaces (voirrubrique 4.4).

Pour les femmes recevant un traitement substitutif par oestrogènes, une doseplus élévée d’hormone de croissance peut être nécessaire pour obtenirl’efficacité du traitement (voir rubrique 4.4).

Des données issues d’une étude d’interaction réalisée chez desadultes atteints de déficit en hormone de croissance suggèrent quel’administration de somatropine peut augmenter la clairance de substancesconnues pour être métabolisées par les isoenzymes du cytochrome P450. Laclairance des substances métabolisées par le cytochrome P450 3A4 (ex. :stéroïdes sexuels, corticostéroïdes, anticonvulsivants et ciclosporine) peutêtre particulièrement augmentée, ce qui se traduit par une diminution desconcentrations plasmatiques de ces substances. L’importance clinique de ceteffet n’est pas connue.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a pas de données cliniques disponibles concernant l’expositionpendant la grossesse. Les études de reproduction réalisées chez l’animalavec des produits contenant de la somatropine n’ont pas montréd’augmen­tation du risque de réactions indésirables chez l’embryon ou chezle fœtus (voir rubrique 5.3.). Cependant, les médicaments contenant de lasomatropine ne sont pas recommandés ni pendant la grossesse ni chez les femmesen âge de procréer n’utilisant pas de moyen de contraception.

Aucune étude clinique n’a été réalisée avec la somatropine chez desfemmes durant l’allaitement. Il n’existe aucune donnée concernant lepassage de la somatropine dans le lait maternel. C’est pourquoi la somatropinedoit être administrée avec prudence chez la femme qui allaite.

Les études de toxicité non clinique ont montré que la somatotropinen’in­duisait pas d’effet indésirable ni sur la fertilité des mâles, ni surla fertilité des femelles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les médicaments contenant de la somatropine n’ont aucun effet surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Jusqu’à 10 % des patients peuvent voir apparaître rougeurs etdémangeaisons au site d’injection. Une rétention hydrique est un effetattendu chez les patients adultes recevant un traitement substitutif par hormonede croissance. Oedème, gonflement articulaire, arthralgie, myalgie etparesthésie peuvent être des manifestations cliniques de rétention hydrique.Cependant, ces symptômes ou signes cliniques sont généralement transitoireset dose-dépendants.

Les patients adultes atteints d’un déficit en hormone de croissance,di­agnostiqué dès l’enfance, ont rapporté des effets indésirables moinsfréquemment que ceux présentant un déficit en hormone de croissance acquis àl’âge adulte.

Un faible pourcentage de patients peut développer des anticorpsanti-somatropine. A ce jour, ces anticorps ont une capacité de liaisonréduite et n’ont pas été associés à une diminution de la croissance,excepté chez les patients présentant des délétions génétiques. Dans detrès rares cas, lorsque la petite taille est due à une délétion du complexegénique de l’hormone de croissance, le traitement par hormone de croissancepeut induire le développement d’anticorps limitant la croissance.

Des cas de leucémie ont été rapportés chez un petit nombre de patientsatteints de déficit en hormone de croissance, parmi lesquels certains avaientété traités par somatropine. Toutefois, il n’est pas prouvé quel’incidence de la leucémie soit plus élevée chez les personnes traitéespar hormone de croissance, sans facteur de prédisposition.

La terminologie de fréquence utilisée ci-dessous est définie de la façonsuivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peufréquent (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10000 à <1/1000), très rare(<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontclassés suivant un ordre décroissant de gravité.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Dépasser les doses recommandées peut entraîner des effets indésirables.Un surdosage peut provoquer une hypoglycémie, suivie d’une hyperglycémie. Deplus, un surdosage de somatropine est susceptible de déclencher desmanifestations de rétention hydrique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : hormones de l’anté-hypophyse etanalogues, code ATC : H01AC01

SAIZEN contient une hormone de croissance humaine recombinante obtenue pargénie génétique à partir de cellules de mammifère.

Il s’agit d’un polypeptide formé de 191 acides aminés, dont laséquence en acides aminés, la composition, la carte peptidique, le pointiso-électrique, le poids moléculaire, la structure isomérique et labioactivité sont identiques à l’hormone de croissance hypophysairehu­maine.

L’hormone de croissance est synthétisée à partir d’une lignéecellulaire murine, modifiée par addition du gène codant pour l’hormone decroissance hypophysaire.

SAIZEN est un agent anabolique et anticatabolique qui agit non seulement surla croissance mais aussi sur la composition corporelle et le métabolisme. Ilinteragit avec des récepteurs spécifiques sur divers types de cellules, tellesque les myocytes, les hépatocytes, les adipocytes, les lymphocytes et lescellules hématopoïétiques. Certains de ces effets sont transmis par une autrecatégorie d’hormones, les somatomédines (IGF-1 et IGF-2).

En fonction de la posologie, l’administration de SAIZEN provoque unaccroissement des taux d’IGF‑1, d’IGFBP-3, d’acides grasnon-estérifiés et de glycérol, une diminution du taux de l’urée sanguineet des excrétions urinaires d’azote, de sodium et de potassium. La duréed’augmentation des taux d’hormone de croissance peut influencerl’am­plitude des effets. Une saturation relative des effets de SAIZEN à fortesdoses est probable. Ce n’est pas le cas pour la glycémie et l’excrétionurinaire du peptide-C, qui sont significativement élevées après de fortesdoses (20 mg).

Au cours d’un essai clinique randomisé, le traitement d’enfantsprépubères de petite taille nés petits pour l’âge gestationnel, à la dosede 0,067 mg/kg/jour pendant 3 ans, a conduit à un gain de taille moyen de+1,8 DS. Les enfants qui n’ont pas poursuivi le traitement après 3 ans ontperdu une partie du bénéfice thérapeutique ; toutefois, ces patients ontconservé un gain de taille significatif de +0,7 DS lorsqu’ils ont atteintleur taille finale (p < 0,01 par rapport à la taille initiale). Lespatients qui ont poursuivi le traitement après une période d’observation dedurée variable, ont bénéficié d’un gain total de taille de +1,3 DSlorsqu’ils ont atteint leur taille finale (p = 0,001 par rapport à la tailleinitiale). Dans ce 2ème groupe, la durée cumulative moyenne de traitementétait de 6,1 ans. Dans ce groupe, le gain de taille à taille finale (+1,3 ±1,1 DS) était significativement différent (p < 0,05) du gain de tailleobservé dans le 1er groupe (+0,7 ± 0,8 DS) traité pendant 3 ans enmoyenne.

Un second essai clinique a évalué deux schémas posologiques distinctspendant 4 ans. Un groupe a été traité par 0,067 mg/kg/jour pendant 2 anspuis observé sans traitement pendant 2 ans. Le 2ème groupe a reçu0,067 mg/­kg/jour au cours des 1ère et 3ème années et n’a reçu aucuntraitement au cours des 2ème et 4ème années. Quel que soit le schémaposologique, la dose cumulative administrée au cours de l’essai correspondaità 0,033 mg/kg/jour sur 4 ans. Au terme des 4 ans de l’essai, les deuxgroupes ont montré une accélération comparable de la croissance avec desgains de taille significatifs s’élevant respectivement à +1,55 DS (p <0,0001) et +1,43 DS (p < 0,0001). Les données de sécurité à long termesont encore limitées.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique de SAIZEN est linéaire jusqu’à une dose de 2,67 mg(8 UI). A des doses supérieures à 20 mg (60 UI), un certain degré denon-linéarité ne peut être écarté, bien que sans pertinence clinique.

Après administration par voie intraveineuse à des volontaires sains, levolume de distribution à l’état d’équilibre est d’environ 7 L, laclairance totale est d’environ 15 L/h, tandis que la clairance rénale estnégligeable et la demi-vie d’élimination du médicament est de 20 à35 minutes.

Après injection unique de SAIZEN par voie sous-cutanée ou intra-musculaire,la demi-vie finale apparente est nettement plus longue, environ 2 à 4 heures,en raison d’une limitation de la vitesse d’absorption.

La biodisponibilité absolue pour les deux voies est comprise entre 70 et90 %.

Les concentrations sériques maximales en hormone de croissance sontatteintes après approximativement 4 heures et les taux sériques retournent àla normale en 24 heures, ce qui indique qu’aucune accumulation d’hormone decroissance ne se produira au cours d’administrations répétées.

Les solutions injectables de SAIZEN (5,83 mg/ml et 8 mg/ml) administréespar voie sous-cutanée sont bioéquivalentes par rapport à la formulationly­ophilisée à 8 mg.

Insuffisance rénale :

On sait que la clairance à la somatropine est réduite chez les patientsinsuf­fisants rénaux. Cependant, la pertinence clinique de cette observationn’est pas connue.

Chez les enfants prépubères présentant un retard de croissance du à uneinsuffisance rénale chronique, une posologie spécifique est recommandée (voirrubrique 4.2).

Insuffisance hépatique :

On sait que la clairance à la somatropine est réduite chez les patientsinsuf­fisants hépatiques. Cependant, SAIZEN n’ayant pas été étudié chezles patients insuffisants hépatiques, la pertinence clinique de cetteobservation n’est pas connue.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études réalisées sur l’animal ont montré une très bonne tolérancelocale de la solution injectable de SAIZEN après administration sous-cutanéeà une concentration de 8 mg/ml, pour un volume de 1 ml/site. Les donnéesprécliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie desécurité, de toxicologie en administration unique et répétée et degénotoxicité, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.Aucune étude formelle de carcinogénicité n'a été réalisée. Cela estjustifié, étant donné la nature protéique de la substance active et lerésultat négatif des études de génotoxicité. Les effets potentiels de lasomatropine sur la croissance de tumeurs pré-existantes ont été évalués parle biais d'études in vitro et in vivo chez le rat à des doses de15 mg/kg/jour (plus de 120 fois la dose thérapeutique journalière maximalehabitu­ellement administrée chez l’adulte et 60 fois chez l’enfant). Cesétudes ont montré que l’hormone de croissance recombinante ne devrait pasprovoquer, ni stimuler des tumeurs chez les patients.

Les études toxicologiques de reproduction réalisées chez le rat et lelapin à des doses allant jusqu’à 3,3 mg/kg/jour (plus de 25 fois la dosethérapeutique journalière maximale habituellement administrée chez l’adulteet 14 fois chez l’enfant) n’ont pas indiqué d’effets indésirables surle développement embryofœtal, ni sur le développement ou la fertilité de lagénération F1. La fertilité des rats adultes mâles et femelles n’étaitpas altérée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Saccharose

Poloxamère 188

Phénol

Acide citrique (pour l’ajustement du pH)

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

18 mois.

La stabilité physique, chimique et microbiologique du produit en coursd’utilisation a été démontrée pendant un total de 28 jours entre 2 et8°C, dont maximum 7 jours peuvent être à une température inférieure ouégale à 25°C.

Toutes les autres durées et conditions de conservation en coursd’utilisation sont de la responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver la cartouche non usagée de SAIZEN au réfrigérateur (entre 2°Cet 8°C). Ne pas congeler. Conserver dans l’emballage extérieur d’origine,à l’abri de la lumière.

Après la première injection, la cartouche de SAIZEN ou l’auto-injecteureasypod contenant la cartouche de SAIZEN ou le stylo injecteur contenant lacartouche de Saizen doit être conservé au réfrigérateur (entre 2°C et8°C), pendant au maximum 28 jours, dont maximum 7 jours peuvent être hors duréfrigérateur à une température inférieure ou égale à 25 °C (voirrubrique 6.3). Lorsqu’elle est conservée en dehors du réfrigérateur pendantmaximum 7 jours , la cartouche de SAIZEN doit être remise dans leréfrigérateur et utilisée dans les 28 jours qui suivent la premièreinjection. Lorsque l’auto-injecteur easypod ou le stylo Aluetta sont estutilisés, la cartouche est laissée à l’intérieur du dispositif.L’auto-injecteur sans aiguille cool.click doit être conservé hors duréfrigérateur, toujours séparément de la cartouche SAIZEN. Protéger lacartouche en cours d’utilisation de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Le contenant est une cartouche en verre incolore de type I, fermée par unbouchon piston en bromobutyle et une capsule sertie en aluminium, munie d’uneprotection simple en bromobutyle.

La cartouche en verre contenant 6 mg de somatropine est identifiée grâceà une étiquette de couleur (bleue).

SAIZEN 5,83 mg/ml solution injectable en cartouche est disponible dans lesprésentations suivantes :

· Boîte de 1 cartouche contenant 1,03 ml de solution (6 mg desomatropine)

· Boîte de 5 cartouches contenant chacune 1,03 ml de solution (6 mg desomatropine)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La cartouche contenant la solution de SAIZEN 5,83 mg/ml ne doit êtreutilisée qu’avec les auto-injecteurs cool.click (sans aiguille) oul’auto-injecteur easypod ou le stylo injecteur Aluetta.

Les stylos injecteurs et les cartouches Saizen sont disponibles en plusieursprésen­tations. Chaque stylo injecteur Aluetta a un code couleur et doit êtreutilisé avec la cartouche de la même couleur afin de délivrer la bonne dose.Le stylo injecteur Aluetta 6 (bleu) doit être utilisé avec la cartouche Saizencontenant 6 mg de somatropine (bleue).

Pour la conservation des injecteurs contenant une cartouche, voirrubrique 6.4.

La solution injectable doit être claire à légèrement opalescente, sansparticule ni signe visible de détérioration. Si celle-ci contient desparticules, elle ne doit pas être injectée.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MERCK SANTE

37 RUE SAINT-ROMAIN

69008 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 415 574 5 3 : Boîte de 1 cartouche contenant 1,03 ml desolution (6 mg de somatropine).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription initiale hospitalière annuelle réservée aux spécialistes enpédiatrie et/ou en endocrinologie et maladies métaboliques exerçant dans lesservices spécialisés en pédiatrie et/ou en endocrinologie et maladiesmétabo­liques.

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