SAIZEN CLICKEASY 8 mg, poudre et solvant pour solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SAIZEN CLICKEASY 8 mg poudre et solvant pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon de SAIZEN CLICKEASY 8 mg contient 8 mg de somatropine*(hor­mone de croissance humaine recombinante).

*produite par la technique de l’ADN recombinant dans des cellules demammifère.

La reconstitution avec le contenu de la cartouche de solvantbactéri­ostatique donne une concentration de 5,83 mg/ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable.

Aspect de la poudre : poudre lyophilisée blanche.

Aspect du solvant : solution limpide et incolore.

Le pH de la solution reconstituée se situe entre 6,5 et 8,5.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

SAIZEN CLICKEASY est indiqué pour traiter :

· le retard de croissance lié à un déficit ou à une absence desécrétion d’hormone de croissance endogène, chez l’enfant.

· le retard de croissance chez les filles atteintes de dysgénésiegonadique (syndrome de Turner) confirmée par analyse chromosomique.

· le retard de croissance lié à une insuffisance rénale chronique (IRC),chez l’enfant prépubère.

· le retard de croissance (taille actuelle < –2,5 DS et taille desparents ajustée < –1 DS) chez les enfants nés petits pour l’âgegestationnel avec un poids et/ou une taille de naissance < –2 DS,n’ayant pas rattrapé leur retard de croissance (vitesse de croissance <0 DS au cours de la dernière année) à l’âge de 4 ans ou plus.

· Traitement substitutif chez l’adulte présentant un déficit marqué enhormone de croissance documenté par un test dynamique unique démontrant ledéficit somatotrope. Les patients doivent également remplir les critèressuivants :

o Déficit acquis pendant l’enfance :

Les patients dont le déficit somatotrope a été diagnostiqué pendantl’enfance doivent être réévalués et leur déficit somatotrope doit êtreconfirmé avant de débuter le traitement substitutif par SAIZEN CLICKEASY.

o Déficit acquis à l’âge adulte :

Les patients doivent présenter un déficit somatotrope secondaire à uneatteinte hypothalamique ou hypophysaire et au moins un autre déficit hormonal(excepté la prolactine), et un traitement substitutif adéquat aura dû êtreinstauré, avant de débuter le traitement substitutif par hormone decroissance.

4.2. Posologie et mode d'administration

SAIZEN CLICKEASY 8 mg est destiné à un usage multidose.

La posologie de SAIZEN CLICKEASY doit être adaptée à chaque patient, enfonction de la surface corporelle (m2) ou du poids corporel (kg).

Il est recommandé d’administrer SAIZEN CLICKEASY au moment du coucherselon la posologie suivante :

Population pédiatrique

· Retard de croissance lié à une sécrétion inadéquate d’hormone decroissance endogène : 0,7 à 1,0 mg/m2 de surface corporelle par jour ou0,025 à 0,035 mg/kg de poids corporel par jour, administrés par voiesous-cutanée.

· Retard de croissance chez les filles atteintes de dysgénésie gonadique(syndrome de Turner) : 1,4 mg/m2 de surface corporelle par jour ou 0,045 à0,050 mg/kg de poids corporel par jour, administrés par voiesous-cutanée.

Un traitement concomitant par des stéroïdes anabolisants non-androgéniqueschez les patientes présentant un syndrome de Turner peut augmenter la réponseau traitement.

· Retard de croissance lié à une insuffisance rénale chronique (IRC) chezl’enfant prépubère : 1,4 mg/m2 de surface corporelle par jour,correspondant à environ 0,045 à 0,050 mg/kg de poids corporel par jour,administrés par voie sous-cutanée.

· Retard de croissance chez les enfants nés petits pour l’âgegestationnel : la dose quotidienne recommandée est de 0,035 mg/kg de poidscorporel par jour (ou 1 mg/m2/jour correspondant à 0,1 Ul/kg/jour ou3 Ul/m2/jour) administrés par voie sous-cutanée.

Le traitement doit être interrompu lorsque le patient a atteint une tailleadulte satisfaisante ou lorsque les épiphyses sont soudées.

Retard de croissance chez les enfants nés petits pour l’âge gestationnel: le traitement est habituellement recommandé jusqu’à ce que la taillefinale soit atteinte. Le traitement devra être interrompu après la premièreannée si la vitesse de croissance est inférieure à +1 DS. Il devra êtreinterrompu lorsque la taille finale sera atteinte (vitesse de croissance <2 cm/an) et, lorsqu’une confirmation s’avère nécessaire, si l’âgeosseux est > 14 ans (filles) ou > 16 ans (garçons), correspondant à lasoudure des épiphyses.

Adultes

· Déficit en hormone de croissance chez l’adulte :

Au début du traitement par somatropine, il est recommandé d’administrerdes doses faibles : 0,15 à 0,3 mg/jour par voie sous-cutanée. La dose doitêtre ensuite adaptée progressivement et contrôlée par les valeurs du facteurde croissance (IGF-1). La dose d’entretien recommandée d’hormone decroissance dépasse rarement 1,0 mg/jour. En général, il convientd’admi­nistrer la dose efficace la plus faible.

Les femmes peuvent avoir besoin de doses plus élevées que les hommes; leshommes présentant une augmentation de la sensibilité de l'IGF-1 au cours dutemps. Il existe donc un risque que les femmes, en particulier celles ayant untraitement substitutif oral par les estrogènes, soient sous-dosées alors queles hommes seraient surdosés.

Chez les patients plus âgés ou en surcharge pondérale, des doses plusfaibles peuvent s’avérer nécessaires.

Patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique

Les données actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique5.2. mais aucune recommandation de posologie ne peut être faite.

Pour l’administration de la solution injectable reconstituée SAIZENCLICKEASY 8 mg, suivre les instructions de la notice et du manueld’instruc­tions fourni avec chaque auto-injecteur : auto-injecteur one.click,auto-injecteurs sans aiguille cool.click ou auto-injecteur easypod.

Les principaux utilisateurs auxquels easypod est destiné sont les enfants àpartir de 7 ans et jusqu'à l'âge adulte. L’utilisation d’un dispositifpar un enfant doit toujours s’effectuer sous la surveillance d’unadulte.

La poudre pour solution injectable doit être reconstituée avec le solvantbactéri­ostatique pour usage parentéral fourni (solution de métacrésol à0,3 % (p/v) dans de l’eau pour préparations injectables), en utilisant ledispositif de reconstitution click.easy. Pour les instructions dereconstitution, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

La somatropine ne doit pas être utilisée pour stimuler la croissance chezles enfants dont les épiphyses sont soudées.

La somatropine ne doit pas être utilisée en cas de preuve d'activité d'unetumeur. Les tumeurs intracrâniennes doivent être inactives et tout traitementanti­tumoral devra être terminé avant de commencer le traitement par l'hormonede croissance. Le traitement doit être interrompu en cas de signes decroissance de la tumeur.

La somatropine ne doit pas être utilisée en cas de rétinopathiedi­abétique proliférante ou préproliférante.

Les patients présentant un état critique aigu, souffrant de complicationsse­condaires à une intervention chirurgicale à cœur ouvert, une interventionchi­rurgicale abdominale, un polytraumatisme accidentel, une insuffisanceres­piratoire aiguë ou à des situations similaires ne doivent pas êtretraités par somatropine.

Chez les enfants souffrant d’insuffisance rénale chronique, le traitementpar somatropine devra être interrompu en cas de transplantation rénale.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le traitement doit être réalisé et suivi par un médecin expérimentédans le diagnostic et le traitement de patients atteints d’un déficit enhormone de croissance.

La dose journalière maximale recommandée ne doit pas être dépassée (voirrubrique 4.2).

Les patients présentant une néoplasie intra- ou extracrânienne en périodede rémission qui reçoivent un traitement par hormone de croissance devrontêtre examinés attentivement et à intervalles réguliers par leurmédecin.

Lorsque le déficit en hormone de croissance est secondaire à une tumeurintracrâni­enne, les patients devront être examinés fréquemment afin desurveiller une progression ou une récidive du processus tumoralsous-jacent.

Chez les survivants du cancer infantile, une augmentation du risque denéoplasmes secondaires a été signalée chez les patients traités parsomatropine après leur premier néoplasme. Les néoplasmes secondaires les plusfréquents étaient des tumeurs intracrâniennes, en particulier desméningiomes chez les patients traités par radiothérapie à la tête pour leurpremier néoplasme.

SAIZEN CLICKEASY n’est pas indiqué dans le traitement à long terme despatients pédiatriques atteints d’un retard de croissance secondaire à unsyndrome de Prader-Willi confirmé par test génétique, sauf s’ilsprésentent également un déficit en hormone de croissance. Des cas d’apnéedu sommeil et de mort subite ont été rapportés après l’instauration dutraitement par hormone de croissance chez des patients pédiatriques atteints dusyndrome de Prader-Willi et qui présentaient un ou plusieurs des facteurs derisque suivants : obésité sévère, antécédents d’obstruction des voiesaériennes supérieures ou d’apnée du sommeil, ou infection respiratoire nonidentifiée.

Des cas de leucémie ont été rapportés chez un petit nombre de patientsatteints de déficit en hormone de croissance, dont certains avaient ététraités par somatropine. Toutefois, une incidence accrue de la leucémie chezles personnes sans facteurs prédisposants traitées par hormone de croissancen’a pas été démontrée.

La somatropine pouvant réduire la sensibilité à l’insuline, les patientsdevront être surveillés afin de détecter tout signe d’intolérance auglucose. Chez les patients atteints de diabète, il conviendra, si nécessaire,d’a­juster la dose d’insuline après l’instauration d’un traitement parun produit contenant de la somatropine. Les patients présentant un diabète ouune intolérance au glucose doivent faire l’objet d’une surveillancepar­ticulière durant le traitement par somatropine.

Une rétinopathie débutante stable ne doit pas conduire à l’arrêt dutraitement substitutif par somatropine.

L’hormone de croissance augmente la conversion extrathyroïdienne de T4 enT3 et peut ainsi révéler une hypothyroïdie infraclinique. Un suivi de lafonction thyroïdienne doit donc être effectué chez tous les patients. Chezles patients atteints d’hypopituitarisme, le traitement substitutif standarddoit être étroitement contrôlé en cas d’administration d’un traitementpar somatropine.

En cas de céphalées sévères ou récidivantes, de problèmes visuels, denausées et/ou de vomissements, il est conseillé de pratiquer un examen du fondde l’œil à la recherche d’un œdème papillaire. En cas d’œdèmepapillaire confirmé, il faut envisager un diagnostic d’hypertensio­nintracrânien­ne bénigne (ou pseudotumor cerebri) et, si cela est justifié, letraitement par SAIZEN CLICKEASY devra être interrompu. A l’heure actuelle,il n’y a pas suffisamment de données pour orienter la décision clinique chezles patients ayant une hypertension intracrânienne normalisée. Si letraitement par hormone de croissance est réinstauré, une surveillancerap­prochée à la recherche de signes d’hypertension intracrâniennes’im­pose.

Bien que rare, la pancréatite doit être considérée chez les patientstraités par somatropine, en particulier chez les enfants développant desdouleurs abdominales.

On sait que la scoliose est plus fréquente dans certains groupes de patientstraités par somatropine, par exemple pour un syndrome de Turner. De plus, chezl’enfant, une croissance rapide peut entraîner une progression de lascoliose

Il n’a pas été démontré que la somatropine augmentait l’incidence oula gravité de la scoliose. Les signes de scoliose doivent être surveillés aucours du traitement.

Comme avec tous les autres médicaments à base de somatropine, un faiblepourcentage de patients est susceptible de développer des anticorpsanti-somatropine. La capacité de liaison de ces anticorps est faible et ilsn’ont pas d’effet sur le taux de croissance. La recherche d’anticorpsanti-somatropine doit être effectuée chez tous les patients qui ne répondentpas au traitement.

Une épiphysiolyse de la tête fémorale est souvent associée à destroubles endocriniens, tels qu'un déficit en hormone de croissance et unehypothyroïdie, ainsi qu’à des poussées de croissance. Chez les enfantstraités par hormone de croissance, une épiphysiolyse de la tête fémoralepeut être due soit à des troubles endocriniens sous-jacents, soit à uneaugmentation de la vitesse de croissance liée au traitement. Les poussées decroissance peuvent accroître le risque de troubles articulaires, la hancheétant particulièrement sollicitée lors de la poussée de croissancepré­pubertaire. Les médecins et les parents devront être alertés par lasurvenue, au cours du traitement par SAIZEN CLICKEASY, d’une claudication oude douleurs à la hanche ou au genou.

Les patients présentant un retard de croissance secondaire à uneinsuffisance rénale chronique devront être examinés périodiquement afin dedétecter toute progression d’ostéodystrophie rénale. Une épiphysiolyse ouune nécrose de la tête fémorale peut être observée chez les enfantsatteints d’ostéodystrophie rénale avancée, mais la relation avec letraitement par hormone de croissance n’a pas été établie. Une radiographiede la hanche doit être pratiquée avant d’initier le traitement.

Chez les enfants atteints d’insuffisance rénale chronique, la fonctionrénale devra être diminuée d’au moins 50 % par rapport à la normale avantde débuter le traitement. Afin de confirmer le retard de croissance, lacroissance devra avoir été suivie pendant un an préalablement àl’instauration du traitement. Un traitement conservateur de l’insuffisance­rénale (comprenant des contrôles de l’acidose, de l’hyperparathy­roïdieet du statut nutritionnel pendant l’année précédant le traitement) devraavoir été établi et être maintenu pendant le traitement. Le traitement devraêtre interrompu en cas de transplantation rénale.

Chez les enfants de petite taille nés petits pour l’âge gestationnel, lesautres causes, médicales ou thérapeutiques, pouvant expliquer ce retard decroissance doivent être exclues avant d’initier le traitement.

Chez les enfants nés petits pour l’âge gestationnel, il est recommandéde mesurer l’insulinémie et la glycémie à jeun avant le début dutraitement, puis tous les ans. Chez les patients présentant un risque accru dediabète (par exemple, antécédents familiaux de diabète, obésité, indice demasse corporelle élevé, insulino-résistance sévère, acanthosis nigricans),un test d’hyperglycémie provoquée par voie orale doit être effectué. Si undiabète clinique apparaît, l’hormone de croissance ne doit pas êtreadministrée.

Chez les enfants nés petits pour l’âge gestationnel, il est recommandéde mesurer le taux d’IGF-1 avant la mise en route du traitement, puis deuxfois par an. Si, à l’occasion de mesures répétées, les tauxd’IGF-1 sont supérieurs à +2 DS comparés aux valeurs standard pourl’âge et le stade pubertaire, le ratio IGF-1/IGFBP-3 peut être pris encompte pour l'ajustement de la dose.

L’expérience de l’initiation d’un traitement chez des enfants néspetits pour l’âge gestationnel, en période prépubertaire est limitée. Parconséquent, il n’est pas recommandé d’initier le traitement juste avant lapuberté. L’expérience chez les enfants nés petits pour l’âgegestationnel présentant un syndrome de Silver-Russell est limitée.

Une partie du gain de taille chez des enfants de petite taille nés petitspour l’âge gestationnel, traités par la somatropine, peut être perdue si letraitement est interrompu avant que la taille finale ne soit atteinte.

Une rétention hydrique est un effet attendu chez les patients adultesrecevant un traitement substitutif par hormone de croissance.

En cas d’œdème persistant ou de paresthésie sévère, la posologie doitêtre diminuée afin d’éviter le développement d’un syndrome du canalcarpien.

Chez tous les patients développant un état critique aigu, le bénéficepossible du traitement par somatropine doit être évalué au regard du risquepotenti­ellement encouru.

Interaction avec les glucocorticoïdes

L’initiation d’un traitement substitutif par hormone de croissance peutmettre en évidence une insuffisance surrénalienne périphérique chez certainspatients en diminuant l’activité de la 11 β-hydroxystéroïde­déshydrogénase de type 1 (11 β-HSD1), une enzyme convertissant la cortisoneinactive en cortisol et un traitement substitutif par des glucocorticoïdes peutêtre nécessaire. L’initiation du traitement par somatropine chez lespatients recevant un traitement substitutif par glucocorticoïdes peut conduireà des manifestations d’insuffisance corticotrope. Un ajustement de la dose deglucocorticoïdes peut être nécessaire (voir rubrique 4.5).

En cas d’initiation d’une œstrogénothérapie orale chez une femme soussomatropine, une augmentation de la dose de somatropine peut être nécessairepour maintenir les taux sériques d’IGF-1 dans la fourchette normalecorres­pondant à son âge. Inversement, en cas d’arrêt d’uneœstrogénot­hérapie orale chez une femme sous somatropine, une baisse de ladose de somatropine peut être nécessaire pour éviter un excès d’hormone decroissance et/ou d’effets indésirables (voir rubrique 4.5).

Les sites d’injection doivent varier afin d’éviter une lipoatrophie.

Le déficit en hormone de croissance chez l’adulte est une maladie delongue durée et elle doit être traitée comme telle, bien que l’expériencechez les patients âgés de plus de 60 ans et l’expérience d’un traitementà long terme soient limitées.

Ce médicament contient moins d’1 mmol de sodium (23 mg) par cartouche, end’autres termes, il est essentiellement exempt de sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’administration concomitante de glucocorticoïdes inhibe les effets de lasomatropine sur la croissance. Chez les patients atteints d’un déficit enhormone corticotrope (ACTH), la posologie du traitement substitutif parglucocorticoïdes doit être soigneusement adaptée afin d’éviter tout effetinhibiteur sur l’hormone de croissance.

L’hormone de croissance diminue la conversion de la cortisone en cortisolet peut révéler un hyposurrénalisme central encore non diagnostiqué ourendre des doses faibles de corticoïdes de substitution inefficaces (voirrubrique 4.4).

Pour les femmes recevant un traitement substitutif par oestrogènes, une doseplus élévée d’hormone de croissance peut être nécessaire pour obtenirl’efficacité du traitement (voir rubrique 4.4).

Des données issues d’une étude d’interaction réalisée chez desadultes atteints de déficit en hormone de croissance suggèrent quel’administration de somatropine peut augmenter la clairance de substancesconnues pour être métabolisées par les isoenzymes du cytochrome P450. Laclairance des substances métabolisées par le cytochrome P450 3A4 (ex. :stéroïdes sexuels, corticostéroïdes, anticonvulsivants et ciclosporine) peutêtre particulièrement augmentée, ce qui se traduit par une diminution desconcentrations plasmatiques de ces substances. L’importance clinique de ceteffet n’est pas connue.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a pas de données cliniques disponibles concernant l’expositionpendant la grossesse. Les études de reproduction réalisées chez l’animalavec des produits contenant de la somatropine n’ont pas montréd’augmen­tation du risque de réactions indésirables chez l’embryon ou chezle fœtus (voir rubrique 5.3). Cependant, les médicaments à base desomatropine ne sont pas recommandés, ni au cours de la grossesse, ni chez lafemme en âge de procréer et qui n’utilise pas de moyen de contraception.

Aucune étude clinique concernant la somatropine n’a été réalisée chezdes femmes durant l’allaitement. Il n’existe aucune donnée concernant lepassage de la somatropine dans le lait maternel. C’est pourquoi la somatropinedoit être administrée avec prudence chez la femme qui allaite.

Les études de toxicité non clinique ont montré que l’hormone decroissance humaine recombinante n’induisait pas d’effet indésirable ni surla fertilité des mâles, ni sur la fertilité des femelles (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les médicaments à base de somatropine n’ont aucun effet sur l’aptitudeà conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Jusqu’à 10 % des patients peuvent voir apparaître rougeurs etdémangeaisons au site d’injection.Une rétention hydrique est un effetattendu chez les patients adultes recevant un traitement substitutif par hormonede croissance. Oedème, gonflement articulaire, arthralgie, myalgie etparesthésie peuvent être des manifestations cliniques de rétention hydrique.Cependant, ces symptômes ou signes cliniques sont généralement transitoireset dose-dépendants.

Les patients adultes atteints d’un déficit en hormone de croissance,di­agnostiqué dès l’enfance, ont rapporté des effets indésirables moinsfréquemment que ceux présentant un déficit en hormone de croissance acquis àl’âge adulte.

Un faible pourcentage de patients peut développer des anticorpsanti-somatropine. A ce jour, ces anticorps ont une capacité de liaisonréduite et n’ont pas été associés à une diminution de la croissance,excepté chez les patients présentant des délétions. Dans de très rares cas,lorsque la petite taille est due à une délétion du gène de l’hormone decroissance, le traitement par hormone de croissance peut induire ledéveloppement d’anticorps limitant la croissance.

Des cas de leucémie ont été rapportés chez un petit nombre de patientsatteints de déficit en hormone de croissance, parmi lesquels certains avaientété traités par de la somatropine. Toutefois, une incidence accrue de laleucémie chez les personnes traitées par hormone de croissance, sans facteursprédis­posants n’a pas été démontrée.

Les définitions suivantes s’appliquent aux terminologies de fréquenceutilisées ci-dessous : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à<1/10), peu fréquent (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à<­1/1000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontclassés suivant un ordre décroissant de gravité.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Dépasser les doses recommandées peut entraîner des effets indésirables.Un surdosage peut provoquer une hypoglycémie, suivie d’une hyperglycémie. Deplus, un surdosage de somatropine pourrait déclencher des manifestations derétention hydrique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : hormones de l’anté-hypophyse etanalogues, code ATC : H01AC01

SAIZEN CLICKEASY contient une hormone de croissance humaine recombinanteobtenue par génie génétique à partir de cellules de mammifères.

Il s’agit d’un polypeptide formé de 191 acides aminés, dont laséquence en acides aminés, la composition, la carte peptidique, le pointiso-électrique, le poids moléculaire, la structure isomérique et labioactivité sont identiques à l’hormone de croissance hypophysairehu­maine.

L’hormone de croissance est synthétisée à partir d’une lignéecellulaire murine, modifiée par addition du gène codant pour l’hormone decroissance hypophysaire.

SAIZEN CLICKEASY est un agent anabolique et anticatabolique qui agit nonseulement sur la croissance mais aussi sur la composition corporelle et lemétabolisme. Il interagit avec des récepteurs spécifiques sur divers types decellules, telles les myocytes, hépatocytes, adipocytes, lymphocytes et lescellules hématopoïétiques. Certains de ces effets sont transmis par une autrecatégorie d’hormone, les somatomédines (IGF-1 et IGF-2).

En fonction de la posologie, l’administration de SAIZEN CLICKEASY provoqueun accroissement des IGF‑1, IGFBP-3, acides gras non-estérifiés etglycérol, une diminution de l’urée sanguine et des excrétions urinairesd’azote, de sodium et de potassium. La durée d’augmentation des tauxd’hormone de croissance peut influencer l’amplitude des effets. Unesaturation relative des effets de SAIZEN CLICKEASY à fortes doses est probable.Ce n’est pas le cas pour la glycémie et l’excrétion urinaire du peptide-C,qui ne sont significativement élevées qu’après de fortes doses(20 mg).

Au cours d’un essai clinique randomisé, le traitement d’enfantsprépubères nés petits pour l’âge gestationnel, à la dose de0,067 mg/kg/jour pendant 3 ans, a conduit à un gain de taille moyen de+1,8 DS. Les enfants qui n’ont pas poursuivi le traitement après 3 ans ontperdu une partie du bénéfice thérapeutique ; toutefois, ces patients ontconservé un gain de taille significatif de +0,7 DS lorsqu’ils ont atteintleur taille finale (p < 0,01 par rapport à la taille initiale). Lespatients qui ont poursuivi le traitement après une période d’observation dedurée variable, ont bénéficié d’un gain total de taille de +1,3 DSlorsqu’ils ont atteint leur taille finale (p = 0,001 par rapport à la tailleinitiale). (Dans ce 2nd groupe, la durée cumulative moyenne de traitementétait de 6,1 ans). Dans ce groupe, le gain de taille à taille finale(+1,3 ± 1,1 DS) était significativement différent (p < 0,05) du gain detaille observé dans le 1er groupe (+0,7 ± 0,8 DS) traité pendant 3 ans enmoyenne.

Un second essai clinique a évalué deux schémas posologiques distinctspendant 4 ans. Un groupe a été traité par 0,067 mg/kg/jour pendant 2 anspuis observé sans traitement pendant 2 ans. Le 2nd groupe a reçu0,067 mg/­kg/jour au cours des 1ère et 3ème années et n’a reçu aucuntraitement au cours des 2ème et 4ème années. Quel que soit le schémaposologique, la dose cumulative administrée au cours de l’essai correspondaità 0,033 mg/kg/jour sur 4 ans. Au terme des 4 ans de l’essai, les deuxgroupes ont montré une accélération comparable de la croissance avec desgains de taille significatifs s’élevant respectivement à +1,55 DS (p <0,0001) et +1,43 DS (p < 0,0001). Les données de sécurité à long termesont encore limitées.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique de SAIZEN CLICKEASY est linéaire jusqu’à une dosede 2,67 mg (8 UI). A des doses supérieures à 20 mg (60 UI), un certaindegré de non-linéarité ne peut être écarté, bien que sans pertinenceclinique.

Après administration par voie intraveineuse à des volontaires sains, levolume de distribution à l’état d’équilibre est d’environ 7 L, laclairance totale est d’environ 15 L/h tandis que la clairance rénale estnégligeable et la demi-vie d’élimination du médicament est de 20 à35 minutes.

Après injection unique de SAIZEN CLICKEASY par voie sous-cutanée ouintra-musculaire, la demi-vie finale apparente est nettement plus longue,environ 2 à 4 heures, en raison d’une limitation de la vitessed’absor­ption.

Les concentrations sériques maximales en hormone de croissance (GH) sontatteintes après approximativement 4 heures et les taux sériques retournent àla normale en 24 heures ; cela indique qu’aucune accumulation d’hormone decroissance ne se produira au cours d’administrations répétées.

La biodisponibilité absolue, par les deux voies d’administration, est de70 à 90 %.

Insuffisance rénale :

On sait que la clairance à la somatropine est réduite chez les patientsinsuf­fisants rénaux. Cependant, la pertinence clinique de cette observationn’est pas connue.

Chez les enfants prépubères présentant un retard de croissance du à uneinsuffisance rénale chronique, une posologie spécifique est recommandée (voirrubrique 4.2).

Insuffisance hépatique :

On sait que la clairance à la somatropine est réduite chez les patientsinsuf­fisants hépatiques. Cependant, SAIZEN n’ayant pas été étudié chezles patients insuffisants hépatiques, la pertinence clinique de cetteobservation n’est pas connue.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez les animaux, la tolérance locale de solutions de SAIZEN CLICKEASYcontenant 0,3 % de métacrésol était considérée comme bonne et adaptée àl’administration sous-cutanée ou intramusculaire.

Les données précliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie après administration répétée etgénotoxicité, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.Aucune étude conventionnelle de carcinogénicité n'a été réalisée. Celaest justifié, étant donné la nature protéique de la substance active et lerésultat négatif des études de génotoxicité. Les effets potentiels del’hormone de croissance recombinante sur la croissance de tumeurspré-existantes ont été évalués par le biais d'études in vitro et in vivo.Ces études ont montré que l’hormone de croissance recombinante ne devraitpas provoquer, ni stimuler des tumeurs chez les patients. Les étudestoxicolo­giques de reproduction n’indiquent pas de dommage au fœtus oud’altération de la fertilité, malgré l’administration de dosessuffisamment élevées pour induire des effets pharmacologiques sur lacroissance.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Poudre : saccharose, acide phosphorique (pour l’ajustement du pH),hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH).

Solvant : solution de métacrésol (conservateur à 0,3 % (p/v)) dans del’eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après reconstitution, le médicament doit être conservé pendant un maximumde 28 jours au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas congeler.A con­server dans l’emballage extérieur d‘origine.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voirrubrique 6.3.

Lorsqu’ils contiennent une cartouche reconstituée de SAIZEN CLICKEASY, lesauto-injecteurs easypod et one.click doit être conservé au réfrigérateur(entre 2°C et 8°C). Lorsque les auto-injecteurs sans aiguille cool.click sontutilisés, seule la cartouche de la solution reconstituée de SAIZEN CLICKEASYdoit être conservée au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Les flacons DIN 2 R de 3 ml contenant 8 mg de poudre et les cartouches de3 ml contenant 1,37 ml de solvant sont en verre neutre (type I). Les flaconset les cartouches sont fermés par des bouchons en caoutchouc.

SAIZEN CLICKEASY 8 mg est disponible dans les présentationssu­ivantes :

· 1 flacon de SAIZEN CLICKEASY 8 mg et 1 cartouche de solvantbactéri­ostatique pré-assemblés dans 1 dispositif de reconstitution(clic­k.easy) comprenant un boîtier et une canule de transfert stérile.

· 5 flacons de SAIZEN CLICKEASY 8 mg et 5 cartouches de solvantbactéri­ostatique pré-assemblés dans 5 dispositifs de reconstitution(clic­k.easy) comprenant chacun un boîtier et une canule de transfertstérile.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La cartouche contenant la solution reconstituée de SAIZEN CLICKEASY 8 mg nedoit être utilisée qu’avec l’auto-injecteur easypod, l’auto-injecteurone.click ou les auto-injecteurs sans aiguille cool.click.

Pour la conservation des auto-injecteurs contenant une cartouche, voirrubrique 6.4.

La solution injectable reconstituée doit être claire et sans particules. Sila solution contient des particules, elle ne doit pas être injectée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MERCK SANTE

37 RUE SAINT-ROMAIN

69008 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 356 761 2 2 : Poudre en flacon (verre) + 1,37 ml de solvant encartouche (verre) pré-assemblés dans un dispositif de reconstitution­click.easy (comprenant un boîtier et une canule de transfert stérile) ; boîtede 1.

· 34009 356 762 9 0 : Poudre en flacon (verre) + 1,37 ml de solvant encartouche (verre) pré-assemblés dans un dispositif de reconstitution­click.easy (comprenant un boîtier et une canule de transfert stérile) ; boîtede 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle réservéeaux spécialistes en pédiatrie et/ou en endocrinologie et maladiesmétabo­liques exerçant dans les services spécialisés en pédiatrie et/ou enendocrinologie et maladies métaboliques.

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