SALVACYL L.P. 11,25 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SALVACYL L.P. 11,25 mg, poudre et solvant pour suspension injectable àlibération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Triptoréline (sous forme d’embonate detriptoréline)­.............­.............­.............­.............­.........11,25 mg

Pour un flacon de poudre.

Après reconstitution dans 2 ml de solvant, la suspension reconstituéecon­tient 11,25 mg de triptoréline sous forme d’embonate detriptoréline.

Excipient à effet notoire : ce médicament contient du sodium mais moins de1 mmol (23 mg) par flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée.

· Poudre : poudre blanche à jaunâtre.

· Solvant : solution limpide.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

SALVACYL est indiqué pour la réduction majeure et réversible des taux detestostérone afin de diminuer les pulsions sexuelles chez l’homme adulteayant des déviances sexuelles sévères.

Le traitement par SALVACYL doit être instauré et contrôlé par unpsychiatre. Le traitement doit être associé à une psychothérapie dans le butde diminuer le comportement sexuel déviant.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose recommandée de SALVACYL est de 11,25 mg de triptoréline(1 fla­con) administrée toutes les douze semaines par injection intramusculai­reunique.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de SALVACYL chez le nouveau-né, lenourrisson, l’enfant et l’adolescent n’ont pas encore été établies,c’est pourquoi SALVACYL n’est pas indiqué dans ces populations.

Insuffisants rénaux ou hépatiques

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale ou hépatique.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration dumédicament

SALVACYL est une suspension de microgranules, son injection accidentelle parvoie intravasculaire doit être strictement évitée.

SALVACYL doit être administré sous contrôle médical (personnel soignantou médecin).

Le bénéfice thérapeutique sera suivi régulièrement, par exemple avantune nouvelle injection.

Il est nécessaire de changer périodiquement de site d’injection.

4.3. Contre-indications

· Ostéoporose grave

· Hypersensibilité à la substance active, à la GnRH, à ses analogues ouà l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 (voir aussi larubrique 4.8).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le traitement par SALVACYL doit faire l’objet d’une évaluationindi­viduelle et doit être initié uniquement si les bénéfices du traitementl’em­portent sur les risques associés, après une évaluation trèsprudente.

Au début du traitement, la triptoréline peut entraîner une augmentationtran­sitoire du taux de testostérone sérique. Ainsi, lors de la phase initialedu traitement, le patient sera suivi attentivement par le médecin traitant etl’administration additionnelle d’un anti-androgène adapté sera envisagéesi nécessaire, ceci afin de neutraliser l’augmentation initiale du tauxsérique de testostérone et ainsi la possible augmentation des pulsionssexuelles.

A l’arrêt du traitement, il existe un risque d’augmentation de lasensibilité à la testostérone, ce qui peut conduire à une forte augmentationdes pulsions sexuelles. Dès lors, l’administration additionnelle d’unanti-androgène adapté avant l’arrêt de SALVACYL doit être envisagée.

Une fois le taux de castration de la testostérone atteint à la fin dupremier mois, ce taux est maintenu aussi longtemps que les patients reçoiventleur injection toutes les douze semaines.

L’évaluation de l’efficacité du traitement est essentiellemen­tclinique. Une évaluation clinique de l’efficacité sera faiterégulièrement, par exemple avant chaque injection trimestrielle. En cas dedoute sur l’efficacité du traitement, cette dernière pouvant être liée àl’observance du traitement ou à un problème technique lors de l’injection,les taux sériques de testostérone peuvent être mesurés.

La prudence est requise chez les patients traités par des anticoagulants, enraison du risque potentiel d’hématome au site d’injection.

L’administration de triptoréline aux doses thérapeutiques conduit à unesuppression du système hypophyso-gonadique. Un retour à la normale estgénéralement obtenu après l’interruption du traitement. Des testsdiagnostiques de la fonction hypophyso-gonadique effectués pendant letraitement et après l’interruption de la thérapie avec un agoniste de laLH-RH peuvent donc être erronés.

L’inhibition prolongée de la sécrétion androgénique qu’elle soitinduite par orchidectomie bilatérale ou par administration d’analogue de laGnRH est associée à un risque élevé de perte osseuse et peut conduire à uneostéoporose et à un risque accru de fracture osseuse.

Des données préliminaires suggèrent que l’utilisation d’unbisphosphonate en association avec un analogue de la GnRH pourrait réduire lerisque de déminéralisation osseuse. Des précautions particulières sontnécessaires pour la prise en charge des patients présentant des facteurs derisque d’ostéoporose (alcoolisme chronique, tabagisme, traitement au longcours par des médicaments responsables d’une diminution de la densitéminérale osseuse, tels que antiépileptiques ou corticoïdes, antécédentfamilial d’ostéoporose, malnutrition).

La densité minérale osseuse peut être mesurée avant le début dutraitement et suivie régulièrement pendant le traitement.

Afin de prévenir la perte osseuse liée au traitement, un changement du modede vie, comprenant l’arrêt du tabac, une consommation modérée d’alcool etdes exercices physiques réguliers entraînant une charge sur le squelette, estrecommandé. Un régime alimentaire adéquat en calcium et en vitamine D estégalement recommandé.

Dans de rares cas, le traitement par des analogues de la LH-RH peut révélerla présence jusque-là inconnue d’un adénome hypophysaire gonadotrope. Lespatients concernés peuvent présenter une apoplexie pituitaire qui secaractérise par des céphalées d’apparition brutale, des vomissements, unealtération de la vision et une ophtalmoplégie.

Une augmentation des lymphocytes a été rapportée chez des patientstraités par des analogues de la LH-RH. Cette lymphocytose secondaire estapparemment liée à la castration induite par la LH-RH et semble indiquer queles hormones gonadiques sont impliquées dans l’involution thymique.

Il y a un risque accru de survenue d’une dépression (potentiellemen­tsévère) chez les patients traités par les agonistes de la GnRH, comme latriptoréline. Les patients doivent être informés en conséquence et traitésde manière appropriée si des symptômes apparaissent.

Les patients présentant une dépression connue doivent être surveillés deprès pendant le traitement.

Le traitement par suppression androgénique peut provoquer un allongement del’intervalle QT.

Chez les patients avec des antécédents ou présentant des facteurs derisque d’allongement de l’intervalle QT et chez les patients traités par unmédicament susceptible de prolonger l’intervalle QT (voir rubrique 4.5), lerapport bénéfice /risque incluant le risque de torsades de pointe devra êtreévalué par le médecin avant l’initiation d’un traitement parSALVACYL.

De plus, des données épidémiologiques ont mis en évidence que lespatients pouvaient présenter des changements métaboliques (ex : intoléranceau glucose), ou un risque plus élevé de maladies cardiovasculaires pendant letraitement inhibant la sécrétion androgénique. Cependant, les donnéesprospectives ne confirment pas le lien entre le traitement par analogue de laGnRH et l’augmentation de la mortalité cardiovasculaire. Les patientsprésentant un risque élevé de maladies métaboliques ou cardiovascula­iresdoivent faire l’objet d’une évaluation attentive avant d’instaurer letraitement et doivent faire l’objet d’un suivi adapté pendant le traitementinhibant la sécrétion androgénique.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Lorsque la triptoreline est administrée avec des médicaments agissant surla sécrétion pituitaire des gonadotrophines le patient doit faire l’objetd’une surveillance particulière, notamment de son statut hormonal.

L’inhibition de la sécrétion androgénique pouvant provoquer unallongement de l’intervalle QT, l’utilisation concomitante de triptorélineet de médicaments connus pour allonger l’intervalle QT ou de médicamentssus­ceptibles de provoquer des torsades de pointe tels les médicamentsan­tiarythmiques de classe IA (par exemple : quinidine, disopyramide) ou declasse III (par exemple : amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide), laméthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques, etc doit être évaluéeavec attention (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

SALVACYL n’est pas indiqué chez la femme.

Des études chez l’animal ont mis en évidence des effets sur lesparamètres de l’appareil reproducteur (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n’a été réalisée sur les effets sur l’aptitude àconduire des véhicules et utiliser des machines.

Cependant, l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines peut être altérée en cas de survenue de sensations vertigineuses,d’une somnolence et de troubles de la vision qui sont des effets indésirablespos­sibles du traitement ou qui peuvent résulter de la pathologie traitée.

4.8. Effets indésirables

Comme il a été observé avec d’autres agonistes de la LH-RH ou aprèscastration chirurgicale, les effets indésirables les plus fréquemmentobservés lors de traitement avec la triptoréline étaient dus à ses effetspharmaco­logiques attendus. Ces effets incluaient des bouffées de chaleur, unedysfonction érectile (observée chez plus de 10% des patients).A l’ex­ception de réactions d’hypersensibilité (rare) et de douleur ausite d’injection (<5%), tous les effets indésirables sont connus pourêtre liés aux changements de la testostéronémie. L’utilisation au longterme des analogues de synthèse de la LH-RH peut être associée à uneaugmentation de la perte osseuse et conduire à une ostéoporose et augmenter lerisque de fracture osseuse.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés et sont considéréscomme étant au moins possiblement reliés au traitement lors des étudescliniques réalisées chez des hommes atteints de cancer avancé de la prostateou chez des hommes volontaires sains. La plupart de ces effets sont connus commeétant liés à une castration biochimique ou chirurgicale. La fréquence de ceseffets indésirables peut être classée comme suit : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100),rare (≥ 1/10000 à < 1/1000), fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles).

La fréquence de ces effets de classe est basée sur la fréquence communeaux agonistes de la GnRH.

Rapporté après l’administration initiale chez des patients avec unadénome hypophysaire.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La forme pharmaceutique de SALVACYL et son mode d’administration rendent lerisque de surdosage accidentel ou intentionnel improbable. Des tests réaliséschez l’animal suggèrent qu’aucun autre effet que les effets thérapeutiquessur la concentration d’hormones sexuelles et sur l’appareil reproducteurn’est attendu avec des doses plus élevées de SALVACYL. En cas de surdosage,une prise en charge symptomatique est recommandée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Hormones et apparentés, analogue del’hormone entraînant la libération des gonadotrophines, Code ATC :L02A E04

La triptoréline, un agoniste de la LH-RH, agit comme inhibiteur puissant dela sécrétion des gonadotrophines lorsqu’elle est donnée de façon continueet à doses thérapeutiques. Chez l’homme, des études ont montré qu’aprèsadminis­tration de triptoréline, survient dans un premier temps une augmentationtran­sitoire des taux circulant de l’hormone lutéinique (LH), de l’hormonede stimulation folliculaire (FSH) et de la testostérone.

Cependant, une administration chronique et continue de triptoréline provoqueune diminution de la sécrétion de la LH et de la FSH ainsi que la suppressionde la synthèse des stéroïdes testiculaires. Une diminution des taux sériquesde testostérone à des taux observés chez les hommes castrés chirurgicalemen­tsurvient approximativement entre 2 et 4 semaines après le début dutraitement. Ceci entraîne une atrophie des organes sexuels accessoires. Ceseffets sont généralement réversibles après arrêt du médicament.

La testostérone joue un rôle majeur dans la régulation de la sexualité,des agressions, de la cognition, des émotions et de la personnalité. Enparticulier, c’est un déterminant majeur du désir, des fantasmes et ducomportement sexuel et de façon fondamentale, du contrôle de la fréquence, dela durée et de l’ampleur des érections spontanées. Les effets de latestostérone (et de son métabolite, le 5α-dihydrotestostérone [DHT])agissent par leur action sur les récepteurs androgéniquesin­tracellulaires.

L’administration par voie intramusculaire d’un total de 3 doses(9 mois) de SALVACYL chez des patients ayant un cancer avancé de la prostatepermet d’atteindre, après quatre semaines, des taux de testostérone à unniveau de castration chez 97,6% d’entre eux, taux maintenus du deuxième auneuvième mois de traitement chez 94,1% des patients.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après une injection unique par voie intramusculaire de SALVACYL, le tmaxétait de 2 (2–6) heures et le Cmax (0–85 jours) de 37,1 (22,4–57,4)ng/ml. La triptoréline ne s’est pas accumulée après 9 mois detraitement.

Les résultats d’études pharmacocinétiques conduites chez l’homme sainindiquent qu’après une administration par voie intraveineuse en bolus, latriptoréline est distribuée et éliminée selon un modèle à troiscompartiments et les demi-vies correspondantes sont d’environ 6 minutes,45 mi­nutes et 3 heures.

Le volume de distribution à l’état d’équilibre de la triptorélineaprès administration intraveineuse de 0,5 mg de triptoréline estapproximati­vement de 30 l chez les volontaires sains masculins.

Le métabolisme de la triptoréline n’a pas été déterminé chezl’homme.

La triptoréline est éliminée par le foie et les reins. Aprèsadministration intraveineuse de 0,5 mg de triptoréline chez le volontairesain, 42% de la dose était éliminée dans les urines sous forme detriptoréline inchangée. Chez ces volontaires sains, la demi-vie terminale dela triptoréline est de 2,8 heures et la clairance totale de 212 ml/min.

La clairance à la triptoréline diminue chez l’insuffisant rénal ouhépatique. Après administration intraveineuse de 0,5 mg de triptoréline chezles sujets avec une insuffisance rénale modérée (Clcreat 40 ml/min), latriptoréline avait une clairance de 120 ml/min ; 88.6 ml/min chez les sujetsavec une insuffisance rénale sévère (Clcreat 8,9 ml/min) et 57.8 ml/minchez les patients avec une insuffisance hépatique faible à modérée (Clcreat89,9 ml/mi­n).

Au vu de l’importante marge thérapeutique de SALVACYL aucun ajustement dela dose n’est recommandé chez les patients souffrant d’insuffisance rénaleou hépatique.

Les effets de l’âge et de l’ethnie sur la pharmacocinétique de latriptoréline n’ont pas été étudiés.

La relation pharmacocinéti­que/pharmacody­namique de la triptorélinen’est pas simple à déterminer car elle est non linéaire et dépendante dela durée d’administration. Toutefois, après administration aigüe chez dessujets non traités, la triptoréline induit une augmentation dose dépendantede la réponse en termes de LH et de FSH. Lors de l’administration d’uneformulation à libération prolongée, la triptoréline stimule la sécrétionde LH et FSH durant les premiers jours et par conséquent la sécrétion detestostérone. Les différentes études de bioéquivalence montrent quel’augmentation maximale de la testostérone est atteinte après environ4 jours avec un Cmax équivalent, qui est indépendant de la vitesse delibération de la triptoréline. La réponse initiale n’est pas maintenuemalgré l’exposition continue à la triptoréline et est suivie par unediminution progressive des taux de testostérone. Dans ce cas également, ledegré d’exposition à la triptoréline peut varier largement sans affecterl’effet global sur les taux de testostérone sériques.

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité de la triptoréline sur les organes extragénitaux estfaible.

Les effets observés sont principalement liés à une exacerbation des effetspharmaco­logiques de la triptoréline.

Lors d’études de toxicologie chronique, la triptoréline induit à dosescliniques des changements macro et microscopiques sur les organes de lareproduction chez les rats, les chiens et les singes mâles. Ceux-ci sontconsidérés comme reflétant la suppression de la fonction gonadique due àl’activité pharmacologique du principe actif. Ces changements sontpartiellement réversibles pendant la période de récupération. Aprèsadministration chez le rat par voie sous cutanée de 10 microgrammes/kg du jour6 à 15 de la gestation, la triptoréline n’a pas démontréd’embry­otoxicité, de tératogénicité, ou d’effet sur le développement dela progéniture (génération F1) ou sur leur performance reproductrice. Unediminution de l’augmentation du poids maternel et une augmentation desrésorptions ont été observées à 100 microgram­mes/kg.

La triptoréline n’est pas mutagène in vitro ou in vivo. Aucun effetoncogène n’a été observé chez la souris à des doses de triptorélineallant jusqu’à 6000 microgram­mes/kg, après 18 mois de traitement. Uneétude de carcinogénicité conduite chez le rat pendant 23 mois, a montré uneincidence de près de 100% des tumeurs bénignes pituitaires à chaque dose,conduisant à une mort prématurée. L’augmentation de l’incidence destumeurs pituitaires chez le rat est un effet fréquemment associé au traitementpar les agonistes de la LH-RH. La pertinence clinique de cette observationn’est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Poudre : polymère-d, l-lactide-co-glycolide, mannitol, carmellose sodique,polysor­bate 80.

Solvant : eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après reconstitution : la stabilité physico-chimique de la suspensionrecon­stituée a été démontrée pendant 24 heures à 25°C. D’un point devue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En casd’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation aprèsreconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité del’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une températurecomprise entre 2–8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de poudre: flacon (verre type I) de 6 ml transparent légèrementbrun à septum avec un bouchon en bromobutyle et une capsule aluminiumrecouverte d’un flip-off jaune-vert.

Ampoule de solvant : ampoule (verre type I) transparente et incolorecontenant 2 ml de solvant stérile pour la reconstitution de la suspension

Boîte de 1 flacon de poudre et 1 ampoule de solvant conditionnés avec unblister contenant une une seringue vide en polypropylène et deux aiguilles (uneavec un système de sécurité pour l’injection et une sans système desécurité pour la reconstitution).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La suspension pour injection doit être reconstituée en conditionsasep­tiques et en utilisant exclusivement l’ampoule de solvant pourinjection.

Il faut suivre strictement les instructions pour la reconstitution­mentionnées ci-après et dans la notice.

La totalité du solvant doit être aspirée dans la seringue fournie enutilisant l’aiguille pour la reconstitution (20G, sans système de sécurité)et transférée dans le flacon contenant la poudre. La suspension doit êtrereconstituée en agitant le flacon doucement d’un mouvement circulaire assezlongtemps pour obtenir une suspension laiteuse et homogène. Ne pas retourner leflacon.

Il est important de vérifier qu’il n’y a pas d’agglomérats dans leflacon. La suspension obtenue doit être aspirée dans la seringue sansretourner le flacon. L’aiguille pour la reconstitution doit être remplacéepar l’aiguille pour injection (20G avec système de sécurité) utilisée pourl’adminis­tration du produit.

Le produit est sous la forme d’une suspension, il doit être injectéimmédi­atement après la reconstitution pour éviter sa précipitation.

Pour administration unique seulement. Après utilisation, le système desécurité doit être activé d’une seule main. Soit en poussant le butoiravec le doigt, ou en poussant la gaine de protection sur une surface plane. Dansles deux cas, appuyer avec un mouvement ferme rapide jusqu’à l’auditiond’un clic. Il doit être vérifié visuellement que l’aiguille estcomplètement prise dans le manchon de protection.

Les aiguilles utilisées, toute suspension non utilisée ou déchet doiventêtre éliminés conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

IPSEN PHARMA

65, QUAI GEORGES GORSE

92100 BOULOGNE BILLANCOURT

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 380 814 5 9 : poudre en flacon (verre) + 2 ml de solvant enampoule (verre) + 1 seringue (polypropylène) + 2 aiguilles

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament à prescription réservée aux spécialistes en psychiatrie

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