SANDIMMUN 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SANDIMMUN 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

La solution à diluer pour perfusion contient 50 mg/ml.

Ciclosporine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....50 mg

Pour une ampoule de 1 ml.

Ciclosporine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..250 mg

Pour une ampoule de 5 ml.

Excipients à effet notoire :

Ethanol : 278 mg/ml. Sandimmun 50 mg/ml solution à diluer pour perfusioncontient environ 34% v/v d’éthanol (27,8% m/v d’éthanol).

Ricinoléate de macrogolglycérol (huile de ricin polyoxyl 35):650 mg/ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion

Solution à diluer limpide, marron-jaune oléagineuse.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Indications dans la greffe

Greffes d'organes solides

Prévention du rejet du greffon après transplantation d’organessolides.

Traitement du rejet cellulaire chez des patients précédemment traités pard'autres protocoles immunosuppresseurs.

Greffes de moelle osseuse

Prévention du rejet après allogreffe de moelle osseuse et greffes decellules souches.

Traitement préventif ou curatif de la maladie du greffon contre l'hôte(GVHD).

4.2. Posologie et mode d'administration

Les intervalles posologiques pour l'administration orales sont donnés àtitre de recommandation uniquement.

Sandimmun ne doit être prescrit que par des médecins ayant l’expériencedes traitements immunosuppresseurs et/ou des transplantations d’organes ou pardes médecins travaillant en étroite collaboration avec ceux-ci.

Indications dans la greffe

Greffes d'organes solides

La dose recommandée de Sandimmun, solution à diluer pour perfusion estd’environ un tiers de la dose par voie orale, et le passage dès que possibleà un traitement oral est recommandé.

Pour référence, la dose orale initiale de Sandimmun ou Néoral est compriseentre 10 et 15 mg/kg, administrée en 2 prises séparées et doit êtreinitiée dans les 12 heures précédant l’intervention chirurgicale.

Cette dose quotidienne doit être maintenue pendant 1 à 2 semaines aprèsl'intervention puis doit être progressivement réduite en fonction des tauxsanguins selon les protocoles d’immunosuppres­sions en vigueur localementjusqu'à atteindre une dose d'entretien recommandée d'environ 2 à 6 mg/kgadministrée en 2 prises séparées.

Lorsqu’une forme orale de Sandimmun ou de Néoral est administrée avecd'autres immunosuppresseurs (par exemple avec des corticoïdes ou dans le cadred'une trithérapie ou d'une quadrithérapie), des doses plus faibles peuventêtre utilisées (par exemple une dose comprise entre 3 et 6 mg/kg,administrée en 2 prises séparées pour l’initiation du traitement).

Greffes de moelle osseuse

La dose initiale doit être administrée la veille de la greffe. Dans laplupart des cas, on préfèrera utiliser Sandimmun solution à diluer pourperfusion. La dose intraveineuse recommandée est comprise entre 3 et5 mg/kg/jour. La perfusion sera poursuivie à cette dose au cours de lapériode post-transplantation immédiate allant jusqu'à 2 semaines, avant laconversion à un traitement d'entretien oral par Sandimmun ou Néoral à desdoses orales quotidiennes d'environ 12,5 mg/kg administrées en 2 prisesséparées.

Le traitement d'entretien doit être poursuivi pendant au moins 3 mois (etde préférence pendant 6 mois) avant que la dose ne soit progressivemen­tdiminuée jusqu'à l'arrêt du traitement 1 an après la greffe.

Si une forme orale de Sandimmun ou de Néoral est utilisée pourl'instauration du traitement, la dose quotidienne recommandée est compriseentre 12,5 et 15 mg/kg, administrée en 2 prises séparées; le traitementdoit être débuté la veille de la greffe.

L'utilisation de doses plus fortes de Sandimmun administré par voie orale oude Néoral ou d'un traitement intraveineux par Sandimmun peut être nécessaireen cas de troubles digestifs susceptibles de diminuer l'absorption.

Chez certains patients, une réaction du greffon contre l'hôte se manifesteaprès l'arrêt du traitement par la ciclosporine, mais, en règle générale,elle répond favorablement à la réintroduction du traitement. Dans cescirconstances, une dose de charge orale initiale comprise entre 10 et12,5 mg/kg doit être administrée, suivie de l'administration quotidienne dela dose orale d'entretien qui s’est précédemment révélée satisfaisante.Des doses faibles de Sandimmun doivent être utilisées pour traiter une maladiedu greffon contre l'hôte chronique légère.

Populations particulières

Patients insuffisants rénaux

Toutes les indications

La ciclosporine subit une élimination rénale minime et sapharmacocinétique n'est pas beaucoup affectée par une insuffisance rénale(voir rubrique 5.2). Toutefois, compte tenu de son potentiel néphrotoxique(voir rubrique 4.8), une surveillance attentive de la fonction rénale estrecommandée (voir rubrique 4.4).

Patients présentant une insuffisance hépatique

La ciclosporine est métabolisée de manière importante par le foie. Uneaugmentation de l’exposition à la ciclosporine d’environ 2 à 3 fois peutêtre observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Uneréduction de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère afin de maintenir les taux sanguins dansl'intervalle cible recommandé (voir rubriques 4.4 et 5.2) et il estrecommandé de surveiller les taux sanguins de ciclosporine jusqu’à ce quedes taux stables aient été atteints.

Population pédiatrique

Les études cliniques ont inclus des enfants âgés d’un an et plus. Dansplusieurs études, des enfants ont nécessité et ont toléré des doses deciclosporine par kg de poids corporel plus fortes que celles utilisées chez lesadultes.

L'utilisation de Sandimmun chez l'enfant dans des indications hors greffesautres que le syndrome néphrotique ne peut pas être recommandée (voirrubrique 4.4).

Sujets âgés (65 ans et plus)

L'expérience avec Sandimmun est limitée chez le sujet âgé.

Lors des essais cliniques avec la ciclosporine dans la polyarthriter­humatoïde, les patients âgés de 65 ans et plus ont été plus sujets àdévelopper une hypertension artérielle systolique sous traitement, et à avoirune créatininémie augmentée de ≥ 50 % par rapport au taux initial après3 à 4 mois de traitement.

L’ajustement de la dose chez les sujets âgés doit être réalisé avecprudence, en débutant habituellement par la plus faible dose de la fourchettethé­rapeutique, pour tenir compte de la fréquence plus élevée d'atteintes desfonctions hépatique, rénale ou cardiaque, de maladies concomitantes et detraitements associés et de l’augmentation de la sensibilité auxinfections.

Administration intraveineuse.

Les types de récipients appropriés pour la solution pour perfusion sontmentionnés dans la rubrique 6.2.

Compte-tenu du risque de réactions anaphylactiques (voir rubrique 4.4),l’utilisation de Sandimmun solution à diluer pour perfusion doit êtreréservée aux patients recevant une greffe d’organe et qui sont dansl’incapacité de prendre le médicament par voie orale (ex : juste après uneopération chirurgicale), ou chez lesquels l’absorption des formes oralespourrait être altérée par des troubles gastro-intestinaux. Dans ces cas, ilest recommandé de passer à une administration par voie orale dès quepossible. L’initiation du traitement chez les patients recevant une greffe demoelle osseuse est une autre utilisation reconnue de la solution à diluer pourperfusion.

La solution à diluer pour perfusion doit être diluée dans une proportionde 1/20 à 1/100 avec une solution saline normale ou de glucose à 5% etadministrée en perfusion intraveineuse lente de 2 à 6 heures.

Une fois l’ampoule ouverte, le contenu doit être utilisé immédiatement.Les solutions pour perfusion diluées doivent être jetées après24 heures.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration dumédicament

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Association à des produits contenant de l’Hypericum perforatum(mi­llepertuis) (voir rubrique 4.5).

· Association avec des médicaments qui sont des substrats de laglycoprotéine P, transporteur actif multi-spécifique d’efflux ou deprotéines de transport des anions organiques (OATP) et pour lesquels desélévations des concentrations plasmatiques sont associées à des évènementsgraves et/ou menaçant le pronostic vital, par exemple bosentan, dabigatranétexilate et aliskiren (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Surveillance médicale

Sandimmun doit être prescrit exclusivement par des médecins ayantl’expérience des traitements immunosuppresseurs et qui peuvent assurer unsuivi adapté, incluant un examen physique complet et régulier, la mesure de lapression artérielle et le contrôle des paramètres de tolérance biologiques.Les patients transplantés recevant ce médicament doivent être pris en chargedans des structures ayant des ressources permettant un suivi médical etbiologique adapté. Le médecin en charge du traitement d’entretien doitrecevoir toutes les informations concernant le suivi du patient.

Ricinoléate de macrogolglycérol (huile de ricin polyoxyl) et réactionsanap­hylactiques

Sandimmun solution à diluer pour perfusion contient de l’huile de ricinpolyoxyl, qui peut entraîner des réactions anaphylactiques aprèsadministration intraveineuse. Ces réactions peuvent être des boufféesvasomo­trices au visage et dans la partie supérieure du thorax, et des oedèmespulmonaires non cardiogéniques, avec détresse respiratoire aiguë, dyspnée,respiration sifflante, modification de la pression artérielle ettachycardie.

Une précaution particulière est donc nécessaire chez les patients ayantprécédemment reçu des préparations contenant de l’huile de ricin polyoxyl(ex : une préparation contenant Cremophor® EL) par injection ou perfusionintra­veineuse, et chez les patients présentant des antécédentsaller­giques.

Ainsi, les patients recevant Sandimmun solution à diluer pour perfusiondoivent être sous surveillance continue pendant au moins les 30 premièresminutes après le début de la perfusion puis à intervalles fréquents. En casde réaction anaphylactique, la perfusion doit être arrêtée. Une solutionaqueuse d’adrénaline à 1/1000 et une source d’oxygène doivent êtredisponibles à proximité du lit.

L’administration prophylactique d’un antihistaminique (H1 + H2) avantcelle de Sandimmun solution à diluer pour perfusion a également étédémontré comme efficace dans la prévention de la survenue de réactionsanap­hylactiques.

Lymphomes et autres cancers

Comme les autres immunosuppresseurs, la ciclosporine augmente le risque dedévelopper des lymphomes et d'autres cancers, en particulier des cancerscutanés. L'augmentation du risque semble liée au degré et à la durée del'immunosup­pression plutôt qu'à l'utilisation de substances spécifiques.

Les protocoles thérapeutiques associant plusieurs immunosuppresseurs (dontla ciclosporine) doivent donc être utilisés avec prudence car ils peuventconduire à l’apparition de syndromes lymphoprolifératifs et de tumeurssolides, dont certains ont été rapportés d'issue fatale.

Du fait du risque potentiel de survenue de cancers cutanés, il est fortementdécon­seillé aux patients traités par Sandimmun, en particulier ceux traitéspour un psoriasis ou une dermatite atopique, de s'exposer de façon prolongéeau soleil sans protection et d’être traités de façon concomitante par uneirradiation UVB ou une PUVA-thérapie.

Infections

Comme les autres immunosuppresseurs, la ciclosporine expose les patients aurisque de développer diverses infections bactériennes, fongiques, parasitaireset virales, souvent dues à des agents pathogènes opportunistes. L’activationd'in­fections latentes à polyomavirus qui peuvent entraîner une néphropathieà polyomavirus (PVAN), notamment une néphropathie à virus BK (BKVN), ou uneleuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, aété observée chez des patients traités par la ciclosporine. Ces affectionssont souvent liées à une charge totale d'immunosuppression élevée et ellesdoivent être évoquées dans le diagnostic différentiel chez les patientsimmuno­déprimés présentant une détérioration de la fonction rénale ou dessymptômes neurologiques. Des cas graves et/ou d’issue fatale ont étérapportés. Il conviendra d'utiliser des stratégies préventives etthérapeutiques efficaces, en particulier chez les patients traités au longcours par plusieurs immunosuppresseurs.

Néphrotoxicité

Une augmentation de la créatinine et de l'urée sériques, complicationfré­quente et potentiellement grave, peut se produire au cours du traitement parSandimmun. Ces modifications fonctionnelles sont dose-dépendantes, initialementré­versibles et répondent généralement à une réduction de la dose. Lors detraitements au long cours, des modifications structurelles du rein (fibroseinter­stitielle par exemple) peuvent apparaître chez certains patients, ce qui,chez les transplantés rénaux, doit être différencié des modifications duesà un rejet chronique. Une surveillance fréquente de la fonction rénale estpar conséquent nécessaire selon les recommandations locales dansl’indication concernée (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Hépatotoxicité

Sandimmun peut aussi entraîner des augmentations dose-dépendantes etréversibles de la bilirubinémie et des enzymes hépatiques (voir rubrique4.8). Des cas d'hépatotoxicité et de lésions hépatiques, incluantcholestase, ictère, hépatite et insuffisance hépatique, ont fait l’objet derapports sollicités ou de notifications spontanées chez des patients traitéspar la ciclosporine. La plupart des cas concernaient des patients présentantdes comorbidités importantes, des affections sous-jacentes et d'autres facteursde confusion, tels que des complications infectieuses et la prise demédicaments concomitants potentiellement hépatotoxiques. Dans certains cas,principalement chez des patients transplantés, une issue fatale a étérapportée (voir rubrique 4.8). Une surveillance étroite des paramètresd’é­valuation de la fonction hépatique est nécessaire et des valeursanormales peuvent nécessiter une réduction de la dose (voir rubriques4.2 et 5­.2).

Sujets âgés (65 ans et plus)

Chez les patients âgés, la fonction rénale doit être particulièremen­tsurveillée.

Surveillance des taux de ciclosporine (voir rubrique 4.2)

Lorsque Sandimmun est utilisé chez des patients transplantés, lasurveillance en routine des concentrations sanguines de ciclosporine constitueune mesure de sécurité importante. Pour surveiller les concentrations deciclosporine dans le sang total, il est préférable d'utiliser un anticorpsmonoclonal spécifique (mesure de la substance mère); une méthode dechromatographie liquide haute performance (HPLC), qui dose aussi la substancemère, peut également être utilisée. Si l'on utilise le plasma ou le sérum,il faut suivre un protocole standard de séparation (temps et température).Pour la surveillance initiale des patients transplantés hépatiques, afin des’assurer que la dose administrée permet une immunosuppression adéquate, ondoit utiliser l'anticorps monoclonal spécifique seul, ou bien des dosagesparallèles utilisant à la fois l’anticorps monoclonal spécifique etl’anticorps monoclonal non spécifique.

Hypertension artérielle

Une surveillance régulière de la pression artérielle est nécessairependant le traitement par Sandimmun. Si une hypertension artérielle apparaît,un traitement antihypertenseur adapté doit être instauré. Il est préférabled’ad­ministrer un antihypertenseur qui n'interfère pas avec lapharmacocinétique de la ciclosporine, par exemple l'isradipine (voirrubrique 4.5).

Elévation des lipides sanguins

Il a été rapporté que Sandimmun induit une élévation légère etréversible des lipides sanguins, il est donc conseillé de doser les lipidesavant le traitement puis après le premier mois de traitement. En casd’élévation des lipides, un régime pauvre en graisses et, si nécessaire,une réduction de la dose doivent être envisagés.

Hyperkaliémie

La ciclosporine augmente le risque d’hyperkaliémie, notamment chez lespatients présentant un dysfonctionnement rénal. Il convient de prendre desprécautions lorsque la ciclosporine est associée à des épargneurs depotassium (par exemple diurétiques épargneurs de potassium, inhibiteurs del’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC), antagonistes des récepteursde l’angiotensine II) ou à des médicaments contenant du potassium, ainsi quechez les patients suivant un régime riche en potassium. Un contrôle de lakaliémie est conseillé dans ces cas.

Hypomagnésémie

La ciclosporine augmente la clairance du magnésium. Cela peut entraîner unehypomagnésémie symptomatique, notamment dans la période post-transplantati­onimmédiate. Un dosage du magnésium sérique est de ce fait recommandé durantcette période, particulièrement en cas de symptômes et signes neurologiques.Si nécessaire, une supplémentation en magnésium peut être administrée.

Hyperuricémie

La prudence est requise chez les patients présentant une hyperuricémie.

Vaccins vivants atténués

Au cours du traitement par la ciclosporine, la vaccination peut être moinsefficace. Le recours à des vaccins vivants atténués doit être évité (voirrubrique 4.5).

Interactions

La prudence est requise lors de l'administration concomitante de laciclosporine avec des médicaments qui augmentent ou diminuent de façonimportante les concentrations plasmatiques de ciclosporine, par inhibition ouinduction du CYP3A4 et/ou de la glycoprotéine P (voir rubrique 4.5).

Lors de l’initiation d’un traitement par la ciclosporine avec dessubstances qui augmentent les taux de ciclosporine ou avec des substancespré­sentant une synergie néphrotoxique, la toxicité rénale doit êtresurveillée (voir rubrique 4.5).

Une utilisation concomitante de la ciclosporine et du tacrolimus doit êtreévitée (voir rubrique 4.5).

La ciclosporine est un inhibiteur du CYP3A4, de la glycoprotéine P,transporteur actif multi-spécifique d’efflux et des protéines de transportdes anions organiques (OATP) et elle peut augmenter les taux plasmatiques desmédicaments associés qui sont des substrats de cette enzyme et/ou de cestransporteurs. La prudence est requise lors de l'administration concomitante detels médicaments et de la ciclosporine ou une utilisation concomitante doitêtre évitée (voir rubrique 4.5). La ciclosporine augmente l’exposition auxinhibiteurs de la HMG-CoA réducase (statines).

En cas d'administration concomitante avec la ciclosporine, la dose desstatines doit être réduite et une utilisation concomitante avec certainesstatines doit être évitée conformément aux recommandations figurant dansleurs mentions légales. Le traitement par statines doit être interromputem­porairement ou arrêté chez les patients présentant des signes ou dessymptômes de myopathie ou chez les patients présentant des facteurs de risquede lésions rénales sévères, y compris une insuffisance rénale secondaire àune rhabdomyolyse (voir rubrique 4.5).

Après administration concomitante de ciclosporine et de lercanidipine, l'ASCde la lercanidipine a triplé et l'ASC de la ciclosporine a augmenté de 21 %.Aussi, l’administration concomitante de ciclosporine et de lercanidipine doitêtre évitée. L’administration de ciclosporine 3 heures après lalercanidipine n’entraînait pas de changement de l’ASC de la lercanidipinemais l’ASC de la ciclosporine augmentait de 27 %. Cette association doit doncêtre donnée avec prudence, avec un intervalle d’au moins 3 heures.

Utilisation pédiatrique dans des indications hors greffes

A l'exception du traitement du syndrome néphrotique, il n'y passuffisamment d'expérience avec Sandimmun. Son utilisation chez l’enfant demoins de 16 ans dans des indications hors greffes autres que le syndromenéphrotique ne peut pas être recommandée

Excipients à effet notoire : Ricinoléate de macrogolglycérol (huile dericin polyoxyl 35)

Sandimmun contient du ricinoléate de macrogolglycérol (huile de ricinpolyoxyl 35) qui peut provoquer de graves réactions allergiques.

Excipients à effet notoire : Ethanol

SANDIMMUN contient 278 mg d'alcool (éthanol) par ml équivalent à 34,4%v/v. Une dose de 100 mg de SANDIMMUN contient 556 mg d'éthanol, soit près de14 ml de bière ou 6 ml de vin.

La faible quantité d’alcool contenue dans ce médicament n’est passusceptible d’entraîner d’effet notable.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Parmi les nombreuses substances rapportées pour interférer avec laciclosporine, seules celles dont les interactions sont bien établies etconsidérées comme ayant des implications cliniques sont mentionnéesci-dessous.

Différents agents sont connus pour soit augmenter, soit diminuer les taux deciclosporine plasmatiques ou dans le sang total, généralement par inhibitionou induction des enzymes impliquées dans le métabolisme de la ciclosporine, enparticulier le CYP3A4.

La ciclosporine est également un inhibiteur du CYP3A4, de la glycoprotéineP, transporteur actif multi-spécifique d’efflux et des protéines detransport des anions organiques (OATP) et peut augmenter les taux plasmatiquesdes médicaments administrés de manière concomitante, lorsque ces médicamentssont des substrats de cette enzyme et/ou de ces transporteurs.

Médicaments connus pour réduire ou augmenter la biodisponibilité de laciclosporine : chez les patients transplantés, une mesure fréquente des tauxde ciclosporine et, si nécessaire, un ajustement posologique de la ciclosporinesont requis, en particulier lors de l'introduction ou de l'arrêt du médicamentco-administré. Chez les patients non transplantés, la relation entre lesconcentrations sanguines et les effets cliniques est moins bien établie. Sil'on administre de manière concomitante des médicaments connus pour augmenterles taux de ciclosporine, une évaluation fréquente de la fonction rénale etune surveillance attentive des effets indésirables de la ciclosporine sontpeut-être préférables à la mesure des concentrations sanguines.

Médicaments qui diminuent les taux de ciclosporine

Tous les inducteurs du CYP3A4 et/ou de la glycoprotéine P peuvent entraînerune diminution des taux de ciclosporine. Exemples de médicaments qui diminuentles taux de ciclosporine :

Barbituriques, carbamazépine, oxcarbazépine, phénytoïne, nafcilline,sul­fadimidine intraveineuse, probucol, orlistat, Hypericum perforatum(mi­llepertuis), ticlopidine, sulfinpyrazone, terbinafine, bosentan.

Les produits contenant de l’Hypericum perforatum (millepertuis) ne doiventpas être utilisés de façon concomitante à Sandimmun du fait du risque dediminution des taux sanguins de la ciclosporine et donc d’une diminution del’efficacité (voir rubrique 4.3).

La rifampicine active le métabolisme intestinal et hépatique de laciclosporine. En cas de co-administration, il peut être nécessaired’au­gmenter de 3 à 5 fois les doses de ciclosporine.

L’octréotide diminue l’absorption orale de la ciclosporine et il peutêtre nécessaire d’augmenter de 50 % la dose de ciclosporine ou de changerpour une forme à administration intraveineuse.

Médicaments qui augmentent les taux de ciclosporine

Tous les inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la glycoprotéine P peuvententraîner une augmentation des taux de ciclosporine. Exemples : Nicardipine,mé­toclopramide, contraceptifs oraux, méthylprednisolone (forte dose),allopurinol, acide cholique et dérivés, inhibiteurs de protéase, imatinib,colchi­cine, néfazodone.

Les macrolides : L’érythromycine peut entraîner une augmentation del’exposition à la ciclosporine de 4 à 7 fois, entraînant parfois unenéphrotoxicité. Un doublement de l’exposition à la ciclosporine a étérapporté avec la clarithromycine. L’azithromycine augmente le taux deciclosporine d’environ 20 %.

Les antifongiques azolés : kétoconazole, fluconazole, itraconazole etvoriconazole peuvent entraîner une augmentation d’au moins 2 fois del’exposition de la ciclosporine.

Le vérapamil augmente les concentrations sanguines de la ciclosporine de2 à 3 fois.

La co-administration du télaprévir et de la ciclosporine entraîne uneaugmentation d’environ 4 ,64 fois de l’exposition à la ciclosporine (ASCpondérée par la dose).

L’amiodarone augmente de façon importante les concentrations plasmatiquesde ciclosporine ainsi que la créatininémie. Cette interaction peut apparaîtrelongtemps après l’arrêt de l’amiodarone du fait de sa très longuedemi-vie (environ 50 jours).

Des augmentations des concentrations sanguines de la ciclosporine d’environ50 % ont été rapportées avec le danazol.

Le diltiazem (à des doses de 90 mg/jour) peut entraîner jusqu’à 50%d’augmentation des concentrations plasmatiques de la ciclosporine.

L’imatinib peut entraîner une augmentation de l’exposition à laciclosporine et de la Cmax d’environ 20 %.

La consommation concomitante de pamplemousse et de jus de pamplemousseau­gmente la biodisponibilité de la ciclosporine.

Associations augmentant le risque de néphrotoxicité

La prudence est requise en cas d'utilisation de la ciclosporine avec d'autressubstances actives qui présentent une synergie néphrotoxique, telles que :aminosides (dont gentamicine, tobramycine), amphotéricine B, ciprofloxacine,van­comycine, triméthoprime (+ sulfaméthoxazole), dérivés de l’acidefibrique (par exemple, bézafibrate, fénofibrate), AINS (dont diclofénac,na­proxène, sulindac), melphalan, antagonistes des récepteurs H2 del’histamine (par exemple cimétidine, ranitidine), méthotrexate (voirrubrique 4.4).

En cas d'administration concomitante d'un médicament pouvant présenter unesynergie néphrotoxique, une surveillance étroite de la fonction rénale doitêtre effectuée. Si une altération significative de la fonction rénaleapparaît, la posologie du médicament co-administré doit être réduite ou untraitement alternatif envisagé.

Une utilisation concomitante de la ciclosporine et du tacrolimus doit êtreévitée du fait du risque de néphrotoxicité et d’interaction­spharmacociné­tiques via le CYP3A4 et/ou la glycoprotéine P (voirrubrique 4.4).

Impact des traitements antiviraux

La pharmacocinétique de la ciclosporine peut être impactée par unemodification de la fonction hépatique, liée à la clairance du VHC au coursd’un traitement par antiviraux. Une surveillance étroite et un potentielajustement de la posologie de la ciclosporine sont nécessaires pour assurer uneefficacité continue.

Effets de la ciclosporine sur d’autres médicaments

La ciclosporine est un inhibiteur du CYP3A4, de la glycoprotéine P,transporteur actif multi-spécifique d’efflux et des protéines de transportdes anions organiques (OATP). L’administration concomitante de médicamentssub­strats du CYP3A4, de la glycoprotéine P et des OATP avec de la ciclosporinepeut augmenter les taux plasmatiques de ces médicaments associés qui sont dessubstrats de cette enzyme et/ou des transporteurs.

Des exemples sont listés ci-dessous :

La ciclosporine peut réduire la clairance de la digoxine, de la colchicine,des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines) et de l'étoposide. Si l’unde ces médicaments est utilisé de façon concomitante à la ciclosporine, unesurveillance clinique étroite du patient doit être assurée afin de permettrela détection précoce des manifestations toxiques de ces médicaments, suiviede la réduction de la posologie ou de l'arrêt de ce traitement. En casd'administration concomitante avec la ciclosporine, la dose des statines doitêtre réduite et une utilisation concomitante avec certaines statines doitêtre évitée conformément aux recommandations figurant dans leurs mentionslégales. Les modifications d’exposition aux statines couramment utiliséeslorsqu’e­lles sont associées à la ciclosporine sont résumées dans letableau 1. Le traitement par statines doit être interrompu temporairement ouarrêté chez les patients présentant des signes ou des symptômes de myopathieou chez les patients présentant des facteurs de risque de lésions rénalessévères, y compris une insuffisance rénale secondaire à unerhabdomyolyse.

Tableau 1 Résumé des modifications d’exposition aux statines courammentutilisées lorsqu’elles sont associées à la ciclosporine

Il est recommandé de faire preuve de prudence en cas d'administrati­onconcomitante de ciclosporine et de lercanidipine (voir rubrique 4.4).

Après administration concomitante de ciclosporine et d'aliskiren, unsubstrat de la glycoprotéine P, la Cmax de l'aliskiren a été multipliée parenviron 2,5 et l'ASC par environ 5. Le profil pharmacocinétique de laciclosporine n'a toutefois pas été significativement modifié.L'admi­nistration concomitante de ciclosporine et d'aliskiren n’est pasrecommandée (voir rubrique 4.3).

L'administration concomitante de dabigatran étexilate n’est pasrecommandée du fait de l’activité inhibitrice de la glycoprotéine P de laciclosporine (voir rubrique 4.3).

L'administration concomitante de nifédipine et de ciclosporine peutaccroître l’incidence de l’hyperplasie gingivale par rapport à ce qui estobservé lorsque la ciclosporine est administrée seule.

On a montré que l’utilisation concomitante de diclofénac et deciclosporine entraînait une augmentation significative de la biodisponibilitédu diclofénac, avec comme conséquence possible une altération réversible dela fonction rénale. L'augmentation de la biodisponibilité du diclofénac esttrès probablement due à une réduction de son important effet de premierpassage. Aucune augmentation de biodisponibilité des AINS à faible effet depremier passage (par exemple acide acétylsalicylique) n'est attendue s’ilssont administrés simultanément à la ciclosporine.

Des élévations de la créatininémie ont été observées dans des étudesutilisant l'évérolimus ou le sirolimus en association avec la ciclosporinesous forme de microémulsion à dose totale. Cet effet est souvent réversibleavec une réduction de la dose de ciclosporine. L'évérolimus et le sirolimusn'ont eu qu'une influence mineure sur la pharmacocinétique de la ciclosporine.L'ad­ministration concomitante de ciclosporine augmente de manière significativeles taux sanguins d'évérolimus et de sirolimus.

La prudence est requise en cas d'utilisation concomitante de médicamentsd'é­pargne potassique (par exemple diurétiques épargneurs de potassium, IEC,antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II) ou de médicaments contenantdu potassium car cela peut entraîner des élévations significatives de lakaliémie (voir rubrique 4.4).

La ciclosporine peut augmenter les concentrations plasmatiques derépaglinide et ainsi augmenter le risque d’hypoglycémie.

Après administration concomitante de bosentan et de ciclosporine chez desvolontaires sains, l'exposition au bosentan a été multipliée et l'expositionà la ciclosporine diminuée de 35 %. L’administration concomitante deciclosporine et de bosentan n’est pas recommandée (voir sous-rubriqueci-dessus, « Médicaments qui diminuent les taux de ciclosporine » etrubrique 4.3).

L'exposition à l'ambrisentan a été environ doublée, tandis quel'exposition à la ciclosporine a augmenté de façon marginale (d'environ10 %) après administration de doses répétées d'ambrisentan et deciclosporine à des volontaires sains.

Une augmentation significative de l'exposition aux anthracyclines (parexemple doxorubicine, mitoxanthrone, daunorubicine) a été observée chez lespatients atteints de cancer lors de l'administration concomitanted'an­thracyclines par voie intraveineuse et de doses très fortes deciclosporine.

Au cours du traitement par la ciclosporine, la vaccination peut être moinsefficace et le recours à des vaccins vivants atténués doitêtre évité.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité surla reproduction chez le rat et chez le lapin.

L'expérience avec Sandimmun chez la femme enceinte est limitée. Les femmesenceintes qui reçoivent un traitement immunosuppresseur après une greffe, ycompris la ciclosporine et des protocoles thérapeutiques contenant de laciclosporine, présentent un risque d'accouchement prématuré (<37 semaines).

On dispose d’un nombre limité d’observations d’enfants exposés inutero à la ciclosporine, suivis jusqu'à l'âge d'environ 7 ans. Chez cesenfants, la fonction rénale et la pression artérielle étaient normales.Toutefois, il n’existe aucune étude adéquate et bien contrôlée chez desfemmes enceintes. C'est pourquoi Sandimmun ne doit être utilisé pendant lagrossesse que si le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risquepossible pour le fœtus. La teneur en éthanol des formulations de Sandimmundoit aussi être prise en compte chez la femme enceinte (voirrubrique 4.4).

La ciclosporine passe dans le lait maternel. La teneur en éthanol desformulations de Sandimmun doit également être prise en compte chez la femmequi allaite (voir rubrique 4.4). Les mères traitées par Sandimmun ne doiventpas allaiter en raison du risque potentiel de Sandimmun de provoquer des effetsindésirables graves chez le nouveau-né/nourrisson allaité. La décision doitêtre prise soit de s'abstenir d'allaiter, soit de s'abstenir du traitement, enprenant en compte l'importance du traitement pour la mère.

On dispose de données limitées sur l'effet de Sandimmun sur la féconditéhumaine (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il n’existe aucune donnée sur les effets de Sandimmun sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les principaux effets indésirables observés dans les essais cliniques,associés à l'administration de la ciclosporine, sont un dysfonctionne­mentrénal, un tremblement, un hirsutisme, une hypertension artérielle, unediarrhée, une anorexie, des nausées et des vomissements.

De nombreux effets indésirables associés au traitement par la ciclosporinesont dose-dépendants et sensibles à une réduction de la dose. Dans lesdifférentes indications, le profil global d’effets indésirables estessentiellement le même; cependant, il y a des différences pour leur incidenceet leur sévérité.

Les effets indésirables sont plus fréquents et, en général, plussévères chez les patients transplantés que chez les patients traités pourd’autres indications à cause de la dose initiale plus élevée et de ladurée plus longue du traitement requis après transplantation.

Des réactions anaphylactoïdes ont été observées après l'administrati­onintraveineu­se (voir rubrique 4.4).

Les patients qui reçoivent des traitements immunosuppresseurs, y compris laciclosporine et des protocoles thérapeutiques incluant la ciclosporine,pré­sentent un risque accru d'infections (infections virales, bactériennes,fon­giques et parasitaires) (voir rubrique 4.4). Ces infections peuvent êtregénéralisées ou localisées. Les infections préexistantes peuvent égalements'aggraver et une réactivation d'infections à polyomavirus peut entraîner unenéphropathie à polyomavirus (PVAN) ou une leuco-encéphalopathie multifocalepro­gressive (LEMP) associée au virus JC. Des cas graves et/ou fatals ont étérapportés.

Les patients qui reçoivent des traitements immunosuppresseurs, y compris laciclosporine et des protocoles thérapeutiques incluant la ciclosporine,pré­sentent un risque accru de développer des lymphomes ou des syndromeslympho­prolifératifs et d'autres cancers, en particulier de la peau. Lafréquence des cancers augmente avec l'intensité et la durée du traitement(voir rubrique 4.4). Certains cancers peuvent être fatals.

Les effets indésirables observés dans les études cliniques (Tableau 1)sont présentés par classes de systèmes d’organes MedDRA. Au sein de chaqueclasse de système d’organe, les effets indésirables sont présentés suivantun ordre de fréquence décroissante. Au sein de chaque groupe de fréquence,les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravitédécrois­sante. De plus, pour chaque effet indésirable, la catégorie defréquence correspondante est présentée selon la convention suivante (CIOMSIII) : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peufréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ;très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles).

Tableau 2 : Effets indésirables rapportés dans les essais cliniques

* Evénements indésirables rapportés après commercialisation et dont lafréquence n'est pas connue en raison de l'absence de dénominateur connu.

Des cas d'hépatotoxicité et d’atteintes hépatiques, incluant cholestase,ictère, hépatite et insuffisance hépatique, ont fait l’objet de rapportssollicités ou de notifications spontanées chez des patients traités par laciclosporine. La plupart des cas concernaient des patients présentant descomorbidités significatives, des affections sous-jacentes et d'autres facteursde confusion, tels que des complications infectieuses et la prise demédicaments concomitants potentiellement hépatotoxiques. Dans certains cas,principalement chez des patients transplantés, des issues fatales ont étérapportées (voir rubrique 4.4).

Les patients traités par inhibiteurs de la calcineurine (ICN), y compris laciclosporine et les protocoles thérapeutiques incluant la ciclosporine,pré­sentent un risque accru d’atteinte rénale aiguë ou chronique(nép­hrotoxicité). Des cas associés à l'utilisation de Sandimmun ont étérapportés dans les études cliniques et après la commercialisation. Des cas denéphrotoxicité aiguë ont rapporté des perturbations ioniques, telsqu'hyperka­liémie, hypomagnésémie et hyperuricémie. Des cas de modificationsmor­phologiques chroniques tels que hyalinose artériolaire, atrophie tubulaireet fibrose interstitielle ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Des cas isolés de douleurs des membres inférieurs ont été rapportés avecla ciclosporine. Une douleur des membres inférieurs a également étéobservée dans les cas de syndrome douloureux induit par un inhibiteur de lacalcineurine (SDIC).

Des études cliniques ont inclus des enfants à partir de l’âge d'un an enemployant la posologie standard de ciclosporine ; le profil de sécurité aété comparable à celui observé chez l'adulte.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La DL50 de la ciclosporine administrée par voie orale est de 2 329 mg/kgchez la souris, 1 480 mg/kg chez le rat et > 1 000 mg/kg chez le lapin.La DL50 lors de l’administration par voie intraveineuse est de 148 mg/kg chezla souris, 104 mg/kg chez le rat et 46 mg/kg chez le lapin.

L'expérience en matière de surdosage aigu avec la ciclosporine estlimitée. Des doses orales de ciclosporine allant jusqu'à 10 g (environ150 mg/kg) ont eu des conséquences cliniques relativement mineures, telles quevomissements, somnolence, céphalées, tachycardie et, chez quelques patients,une altération modérément sévère et réversible de la fonction rénale.

Toutefois, des symptômes graves d'intoxication ont été rapportés aprèsun surdosage accidentel en ciclosporine par voie parentérale chez desnouveau-nés prématurés.

Dans tous les cas de surdosage, des mesures d’ordre général doivent êtresuivies et des traitements symptomatiques administrés. Dans les premièresheures qui suivent une administration orale, les vomissements provoqués et lelavage gastrique peuvent être utiles. La ciclosporine est peu dialysable etn'est pas bien éliminée par hémoperfusion sur charbon actif.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs de lacalcineurine, code ATC : L04AD01

La ciclosporine (également connue sous le nom de ciclosporine A) est unpolypeptide cyclique à 11 acides aminés. Il s’agit d’un immunosuppres­seurpuissant, qui, chez l'animal, prolonge la survie des allogreffes de peau, cœur,rein, pancréas, moelle osseuse, intestin grêle ou poumon. Les étudessuggèrent que la ciclosporine inhibe les réactions immunitaires à médiationcellu­laire, y compris l'immunité de l'allogreffe, l'hypersensibilité retardéecutanée, l'encéphalomyélite allergique expérimentale, l'arthrite àl'adjuvant de Freund, la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) et aussi laproduction d'anticorps dépendante des lymphocytes T. Au niveau cellulaire, elleinhibe la production et la libération de lymphokines, notamment l'interleukine2 (facteur de croissance des lymphocytes T, TCGF). La ciclosporine semblebloquer les lymphocytes quiescents en phase G0 ou G1 du cycle cellulaire, etinhibe la libération de lymphokines par les lymphocytes T activés lors de lastimulation antigénique.

Les données disponibles suggèrent que l’action de la ciclosporine sur leslymphocytes est spécifique et réversible. Contrairement aux agentscytosta­tiques, elle ne diminue pas l'hématopoïèse et n’a pas d’effet surles fonctions des cellules phagocytaires.

Des greffes d'organes solides et de moelle osseuse ont été réalisées avecsuccès chez l'Homme en utilisant la ciclosporine pour prévenir et traiter lerejet et la réaction du greffon contre l'hôte. La ciclosporine a étéutilisée avec succès chez des patients transplantés hépatiques qu’ilssoient positifs ou négatifs au virus de l'hépatite C (VHC). Des effetsbénéfiques du traitement par la ciclosporine ont également été montrésdans diverses pathologies dont l’origine auto-immune est établie oususpectée.

Il a été montré que la ciclosporine est efficace dans le syndromenéphrotique cortico-dépendant.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La ciclosporine se distribue largement dans l'espace extravasculaire, avec unvolume apparent de distribution moyen de 3,5 l/kg. Dans le sang, larépartition est la suivante : 33–47 % dans le plasma, 4–9 % dans leslymphocytes, 5–12 % dans les granulocytes et 41–58 % dans les hématies.Dans le plasma, 90 % environ de la ciclosporine sont liés aux protéines,prin­cipalement les lipoprotéines.

La ciclosporine est fortement métabolisée en une quinzaine de métabolites.Le métabolisme se fait principalement au niveau hépatique via le cytochromeP450 3A4 (CYP3A4) et les principales voies métaboliques relèvent demonohydroxy­lation, de dihydroxylation et des N-déméthylation à différentsendroits de la molécule. Tous les métabolites identifiés jusqu’à présentcontiennent la structure peptidique intacte du composant parent ; certainspossèdent une faible activité immunosuppressive (jusqu’à un dixième demédicament inchangé).

Les données disponibles sur la demi-vie d’élimination terminale de laciclosporine sont très variables selon la méthode de dosage employée et lapopulation cible. La demi-vie d’élimination terminale varie de 6,3 heureschez les volontaires sains à 20,4 heures chez les patients présentant unemaladie hépatique sévère.

L’élimination est essentiellement biliaire, avec seulement 6% de la doseexcrétée dans l'urine après administration orale, et avec moins de 1% sousforme inchangée (voir rubriques 4.2 et 4.4). La demi-vie d’élimination chezles patients transplantés rénaux est d’environ 11 heures avec un intervallecompris entre 4 et 25 heures.

Populations particulières

Patients insuffisants rénaux

Dans une étude conduite chez des patients atteints d'insuffisance rénaleterminale, la clairance systémique représentait les deux tiers environ de laclairance systémique moyenne atteinte chez des patients ayant une fonctionrénale normale. Moins de 1 % de la dose administrée est éliminé pardialyse.

Patients présentant une insuffisance hépatique

Une augmentation de l’exposition de la ciclosporine d’environ 2 à3 fois a été observée chez les patients présentant une insuffisancehé­patique. Dans une étude conduite chez des patients atteints de maladiehépatique sévère avec cirrhose prouvée par biopsie, la demi-vied'élimination terminale a été de 20,4 heures (extrêmes : 10,8 et48,0 heures) contre 7,4 à 11,0 heures chez des sujets sains.

Population pédiatrique

Les données de pharmacocinétiques chez des patients pédiatriques recevantSandimmun ou Néoral sont très limitées. Chez 15 patients transplantésrénaux âgés de 3 à 16 ans, la clairance de la ciclosporine dans le sangtotal après administration intra-veineuse de Sandimmun était de10,6±3,7 ml­/min/kg (analyse: RIA Cyclo-Trac spécifique). Au cours d’uneétude chez 7 patients transplantés rénaux âgés de 2 à 16 ans, laclairance de la ciclosporine était dans l’intervalle 9,8–15,5 ml/min/kg.Chez 9 patients transplantés hépatiques âgés de 0,65 à 6 ans, laclairance était de 9,3±5,4 ml/min/kg (analyse: CLHP). Par rapport auxdonnées chez les patients adultes transplantés, la différence de labiodisponibilité entre Néoral et Sandimmun dans la population pédiatrique estcomparable à celle observée chez les adultes.

5.3. Données de sécurité préclinique

La ciclosporine per os n'a pas montré d'effet tératogène ni mutagène lorsdes tests standard (jusqu'à 17 mg/kg/jour chez le rat et 30 mg/kg/jour chezle lapin, per os). A des doses toxiques (30 mg/kg/jour chez le rat et100 mg/kg/jour chez le lapin, per os), la ciclosporine s’est avérée embryoet fœtotoxique, comme l'ont indiqué l'augmentation de la mortalité pré etpost-natale, la réduction du poids fœtal et les retards de développement dusquelette.

Dans deux études publiées, des lapins exposés à la ciclosporine in utero(à la dose de 10 mg/kg/jour par voie sous-cutanée) ont présenté uneréduction du nombre de néphrons, une hypertrophie rénale, une hypertensionsys­témique et l'installation progressive d'une insuffisance rénale jusqu'àl’âge de 35 semaines. L’incidence des communications interventriculaires aété trouvée augmentée chez les fœtus portés par des rates gravides ayantreçu 12 mg/kg/jour de ciclosporine par voie intraveineuse (soit deux fois ladose intraveineuse recommandée chez l'Homme). Ces résultats n'ont pas étéobservés dans d'autres espèces et on ne connaît pas leur pertinence chezl'Homme. Aucune altération de la fertilité n'a été montrée dans les étudeschez des rats mâles et femelles.

De nombreux tests de génotoxicité in vitro et in vivo ont été menés avecla ciclosporine et ils n’ont pas montré de potentiel mutagéniquecli­niquement pertinent.

Les études de carcinogénicité ont été conduites chez des rats et sourismâles et femelles. Dans l’étude de 78 semaines chez la souris à des dosesde 1, 4 et 16 mg/kg/jour, une tendance statistiquement significative àl’augmentation des lymphomes lymphocytiques a été trouvée chez les femelleset, chez les mâles qui avaient reçu la dose moyenne, l’incidence descarcinomes hépatocellulaires a été significativement supérieure aux valeurstémoins. Dans l’étude de 24 mois chez le rat à des doses de 0,5, 2 et8 mg/kg/jour, la fréquence d'adénomes langerhansiens a été statistiquementplus élevée chez les animaux traités à la dose faible que chez les témoins.La fréquence des carcinomes hépatocellulaires et des adénomes pancréatiquesétait indépendante de la dose administrée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Ethanol anhydre, ricinoléate de macrogolglycérol (huile de ricinpolyoxyl 35)

6.2. Incompati­bilités

Sandimmun solution à diluer pour perfusion contient du ricinoléate demacrogolglycérol /huile de ricin polyoxyl 35, pouvant entraîner le décrochagedu phtalate contenu dans le polychlorure de vinyl. Si possible, des récipientsen verre doivent être utilisés pour la perfusion. Des récipients en plastiquene doivent être utilisés que s’ils sont conformes aux normes actuelles de laPharmacopée européenne “Récipients stériles en matière plastique pour lesang humain et les produits du sang” ou “ Récipients vides et stériles enmatériau à base de polychlorure de vinyle plastifié pour le sang humain etles produits du sang ”. Les récipients et bouchons ne doivent pas contenird’huile de silicone ni de corps gras.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

A utiliser immédiatement après la première ouverture de l’ampoule.

A utiliser immédiatement après dilution ou à conserver au réfrigérateur(entre 2°C et 8°C) pendant 24 heures sauf si la dilution a eu lieu dans desconditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température. Pour les conditions de conservationaprès la dilution et la première ouverture du médicament, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoule en verre (type I) incolore de 1 ml et 5 ml.

1 ml en ampoule (verre). Boîte de 10.

5 ml en ampoule (verre). Boîte de 10.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La solution doit être diluée dans une proportion de 1 :20 à 1 :100 avecune solution saline normale ou de glucose à 5%, et administrée en perfusionintra­veineuse lente de 2 à 6 heures. Les solutions pour perfusion diluéesdoivent être jetées après 24 heures.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NOVARTIS PHARMA S.A.S.

8–10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 554 579–61 : 10 ampoules de 1 ml (verre).

· 34009 554 580–43 : 10 ampoules de 5 ml (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l'usage hospitalier. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

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