SAVARINE, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SAVARINE, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de proguanil....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.200,00 mg

Phosphate de chloroquine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..161,20 mg

Quantité correspondant à chloroquine base.........­.............­.............­.............­.............­.........100,00 mg

Pour un comprimé pelliculé de 630,00 mg.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Chimioprophylaxie du paludisme chez les voyageurs se rendant dans les zonesd'endémie où l'association de la chloroquine et du proguanil estrecommandée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Savarine est une association permettant l'administration quotidienne dechloroquine et de proguanil dans un seul comprimé.

Voie orale.

Réservé à la chimioprophylaxie du paludisme chez les adultes etadolescents de 15 ans et plus et pesant au moins 50 kg.

Le traitement sera débuté au moins 24 heures avant le départ et poursuivipendant toute la durée du risque d’impaludation puis pendant les 4 semainessui­vantes.

La posologie est de 1 comprimé à absorber chaque jour à heure fixe depréférence avec de l’eau et à la fin du repas.

Afin de prévenir la survenue de troubles du sommeil qui peuvent être liésau traitement, il est préférable d’absorber le comprimé après le repas dumatin ou du midi.

Sujets âgés : il n’y a pas lieu de prévoir un ajustement de laposologie.

Insuffisants rénaux et dialysés : Savarine est contre-indiqué chez lessujets dialysés ou atteints d’insuffisance rénale dont la clairance de lacréatinine est inférieure à 60 ml/min. Savarine ne permet pas d'adapter laposologie chez ces sujets (voir rubrique 4.3).

Insuffisants hépatiques : Savarine doit être utilisé avec précaution encas d’insuffisance hépatique.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives, aux amino-4-quinoléines ou àl’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· Enfants de moins de 15 ans ;

· Adultes ou adolescents pesant moins de 50 kg ;

· Insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine< 60 ml/min) ;

· Dialyse ;

· Rétinopathie (en raison de la présence de chloroquine) ;

· En association avec l’agalsidase, le citalopram, la dompéridone,l’es­citalopram, l’hydroxyzine et la pipéraquine (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En raison de l'évolution des résistances de certaines espèces dePlasmodium aux médicaments antipaludiques, un avis médical est important afinde préciser le type de chimioprophylaxie adaptée.

La chimioprophylaxie ne dispense pas des mesures de précaution contre lespiqûres de moustiques (ex: moustiquaires, répulsifs…).

Allongement de l’intervalle QTc

Il a été montré que la chloroquine entraînait un allongement del’intervalle QTc chez certains patients.

La chloroquine doit être utilisée avec prudence chez les patientsprésentant un allongement de l’intervalle QT congénital ou acquis documentéet/ou des facteurs de risques connus d’allongement de l’intervalle QT telsque :

· maladie cardiaque, p. ex. insuffisance cardiaque, infarctus dumyocarde ;

· affections pro-arythmiques, p. ex. bradycardie (< 50 bpm) ;

· antécédents de dysrythmies ventriculaires ;

· hypokaliémie et/ou hypomagnésémie non corrigées ;

· traitement concomitant par des agents allongeant l’intervalle QT (voirrubrique 4.5) car le risque d’arythmies ventriculaires pourrait alors êtreaccru, avec parfois une issue fatale

L’amplitude de l’allongement de l’intervalle QT peut augmenter avecl’augmentation des concentrations du médicament. Par conséquent, la doserecommandée ne doit pas être dépassée (voir également rubriques4.8 et 4­.9).

L’association de la chloroquine est déconseillée avec d’autressubstances susceptibles de donner des torsades de pointes (voir liste en 4.5, età l’exception du citalopram, de la dompéridone,de l’escitalopram, del’hydroxyzine et de la pipéraquine qui sont contre-indiqués, voir rubriques4.3 et 4.5), avec les arsénieux, le crizotinib, le délamanid, la méthadone,certains neuroleptiques, le sulfaméthoxazo­le/trimétopri­me (voirrubrique 4.5).

Cardiomyopathie

Des cas de cardiomyopathie ont été signalés chez des patients traités parla chloroquine, conduisant à une insuffisance cardiaque, avec parfois une issuefatale (voir rubriques 4.8 et 4.9). Ces cas ont été décrits aprèsadministration de doses cumulées très élevées de chloroquine chez despatients atteints d’une maladie systémique. Si des signes et symptômes decardiomyopathie apparaissent au cours du traitement par la chloroquine, letraitement doit être interrompu.

Savarine doit être utilisé avec précaution chez l'insuffisant hépatiqueou rénal. Des troubles hématologiques chez les patients présentant uneinsuffisance rénale sévère ont été signalés (voir rubriques4.3 et 4­.8).

Savarine sera utilisé avec précaution en cas d'épilepsie ou en casd’association avec des médicaments abaissant le seuil épileptogène (voirrubrique 4.5).

Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) : des cas isolésd'hémolyse intravasculaire ont été rapportés chez des patients déficitairesre­cevant de la chloroquine. En conséquence, Savarine sera utilisé avecprécaution chez les patients présentant un déficit majeur en G6PD.

En raison de la présence de chloroquine, la prise de Savarine peutdéclencher la survenue d’une crise chez un sujet atteint de porphyrie aiguëhépatique ou favoriser une poussée chez un sujet atteint de psoriasis.

Toxicité oculaire de la chloroquine : le risque de toxicité rétinienne estfaible aux doses recommandées pour la chimioprophylaxie du paludisme chez levoyageur. En conséquence, chez les patients présentant un trouble ou uneanomalie ophtalmologique préexistant ou tout autre facteur de risque (ex.insuffisance rénale chronique ou âge supérieur à 65 ans) une surveillanceop­htalmologique avec questionnaire et évaluation de l'acuité visuelle seraréalisée régulièrement. En l'absence de facteurs de risque, une surveillanceop­htalmologique n'apparaît pas nécessaire plus d'une fois par an.

Chez les sujets atteints de porphyrie cutanée tardive, la prise dechloroquine peut favoriser la survenue d’une atteinte hépatique et ce defaçon dose-dépendante (voir rubrique 4.8).

La survenue d’un exanthème maculo-papuleux fébrile associé à dessymptômes systémiques (atteinte hépatique, pulmonaire, rénale,éosinop­hilie…) doit faire craindre une réaction médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques (Syndrome de DRESS) et imposel’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

II a été rapporté des cas d’hypoglycémie sévère sous chloroquine,no­tamment des cas de perte de connaissance ou des mises en jeu du pronosticvital liées à une hypoglycémie chez des patients traités ou non parantidiabétiques (voir rubrique 4.8). Les patients traités par chloroquinedoivent être avertis du risque d’hypoglycémie et des signes et symptômesassociés. Une surveillance de la glycémie chez les patients présentant unesymptomatologie évocatrice est recommandée et leur traitement devra êtrerediscuté si nécessaire.

Des troubles extrapyramidaux aigus (voir rubriques 4.8 et 4.9) ont étérapportés sous chloroquine, disparaissant généralement à l’arrêt dutraitement et/ou avec un traitement symptomatique (benzodiazépines et/ouatropiniques).

Dihydrofolate réductase :

La cycloguanil, métabolite du proguanil, est un inhibiteur de ladihydrofolate réductase (voir rubrique 5.1), susceptible d’interférer avecle métabolisme des folates. Une supplémentation en acide folique est àenvisager en prévision d’une grossesse et durant le début de la grossesse(voir rubrique 4.6).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

INTERACTIONS LIEES A LA CHLOROQUINE

+ Médicaments abaissant le seuil épileptogène

L’utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant leseuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de lasévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment parla plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines etbutyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, le tramadol.

+ Substances susceptibles de donner des torsades de pointes

Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certainnombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L'hypokaliémie (cf.médicaments hypokaliémiants) est un facteur favorisant, de même que labradycardie (cf. médicaments bradycardisants) ou un allongement préexistant del'intervalle QT, congénital ou acquis.

Les médicaments à l’origine de cet effet indésirable sont notamment lesantiarythmiques de classe Ia et III, et certains neuroleptiques. D'autresmolécules n’appartenant pas à ces classes sont également en cause.

Pour l’érythromycine et la vincamine, seules les formes administrées parvoie intraveineuse sont concernées par cette interaction.

L'utilisation d'un médicament torsadogène avec un autre médicamenttor­sadogène est contre-indiquée en règle générale.

Toutefois certains d’entre eux, en raison de leur caractèreincon­tournable, font exception à la règle, en étant seulement déconseillésavec les autres torsadogènes. Il s’agit des antiparasitaires (chloroquine,ha­lofantrine, luméfantrine, pentamidine), des arsénieux, del'hydroxychlo­roquine, de la méthadone, et des neuroleptiques.

A noter, le citalopram, l’escitalopram, la dompéridone, l'hydroxyzine etla pipéraquine ne suivent pas cet assouplissement, et sont contre-indiquésavec tous les torsadogènes, suite à un arbitrage européen.

+ Agalsidase :

En raison d’un risque théorique d’inhibition de l’activitéintra­cellulaire de l’α-galactosidase, la chloroquine ne doit pas êtreassociée à l’agalsidase.

+ Citalopram, escitalopram,

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Dompéridone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Hydroxyzine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Pipéraquine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Arsénieux

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Autres antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointes(sauf pipéraquine ,voir associations contre-indiquées), halofantrine,lu­méfantrine, pentamidine)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements. Sil’association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT etsurveillance ECG monitorée.

+ Autres médicaments susceptibles de donner des Torsades de Pointes ( et àl’exception du citalopram, de la dompéridone, de l’escitalopram, del’hydroxyzine et de la pipéraquinevoir associations contre-indiquées) :amiodarone, cocaïne, disopyramide, dronédarone, érythromycine IV ,hydroquinidine, hydroxychloroquine, méquitazine, moxifloxacine, quinidine,sotalol, spiramycine, torémifene, vandétanib, vincamine IV)

+ Amiodarone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de Torsades dePointes. Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements. Sil’association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT etsurveillance ECG monitorée.

+ Cocaïne

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de Torsades dePointes. Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements

+ Crizotinib

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Si l’association ne peut être évitée, contrôle clinique etélectrocardi­ographiques réguliers.

+ Délamanid

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Si l’association ne peut être évitée, contrôle clinique etélectrocardi­ographiques réguliers.

+ Disopyramide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de Torsades dePointes. Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements.

+ Dronédarone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de Torsades dePointes. Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements.

+ Erythromycine IV

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de Torsades dePointes. Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements.

+ Hydroquinidine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de Torsades dePointes. Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements.

+ Hydroxychloroquine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de Torsades dePointes. Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements.

+ Méquitazine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de Torsades dePointes. Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements.

+ Méthadone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Moxifloxacine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de Torsades dePointes. Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements.

+ Neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes (amisulpride,chlor­promazine, cyamémazine, dropériodl, flupentixol, fluphénazine,ha­lopéridol, levomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine, sulpiride,tiapride, zuclopenthixol)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Quinidine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de Torsades dePointes. Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements.

+ Sotalol

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de Torsades dePointes. Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements.

+ Spiramycine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de Torsades dePointes. Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements.

+ Sulfaméthoxazole / trimétoprime

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl'asso­ciation.

+Torémifène

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de Torsades dePointes. Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements.

+ Vandétanib

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de Torsades dePointes. Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements.

+ Vincamine IV

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de Torsades dePointes. Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements.

+ Anagrélide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl’asso­ciation.

+ Azithromycine, clarithromycine, roxithromycine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl'asso­ciation.

+ Bêta-bloquants dans l’insuffisance cardiaque

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl'asso­ciation.

+ Bradycardisants

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl'asso­ciation.

+ Ciclosporine

Risque d’augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine et de lacréatininémie.

II est recommandé d’effectuer un dosage des concentrations sanguines de laciclosporine, un contrôle de la fonction rénale et une adaptation de laposologie pendant l’association et après l’arrêt de la chloroquine.

+ Ciprofloxacine, lévofloxacine, norfloxacine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl'asso­ciation.

+ Hypokaliémiants (par exemple : diurétiques hypokaliémiants, laxatifsstimulants, glucocorticoïdes, tétracosactide, amphotéricine B parvoie IV)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl'asso­ciation.

+ Ondensétron

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl'asso­ciation.

+ Autres médicaments abaissant le seuil épileptogène

Risques accru de convulsions.

+ Cimétidine

Ralentissement de l’élimination de la chloroquine et risque desurdosage.

+ Vaccin antirabique

Certaines données ont mis en évidence une diminution de la réponse enanticorps lors de l'injection du vaccin antirabique HDCV (Human Diploid CellVaccine) par voie intradermique chez des sujets traités simultanément parchloroquine. Par conséquent, il convient d'éviter la voie intradermique, lorsd'une vaccination antirabique chez un patient traité par la chloroquine. Deplus lorsqu'une chimioprophylaxie antipaludique par Savarine est envisagée, ily a lieu de prévoir que le schéma complet de vaccination antirabique enpréexposition, et ceci en particulier avec le vaccin HDCV, soit achevé avantla mise en route de la chimioprophylaxie antipaludique. En cas d'impossibilité,il convient d'éviter la vaccination intradermique par HDCV et d'utiliser lesschémas de vaccination antirabique prévus par voie intramusculaire afin defavoriser une immunisation optimale.

INTERACTIONSLIEES AU PROGUANIL

+ Antivitamines K (acécoumarol, fluindione, warfarine)

Risque d’augmentation de l’effet de l’anticoagulant oral et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologiede l’anticoagulant oral pendant le traitement par le proguanil et aprèsson arrêt.

+ Vaccin antityphoïdique vivant oral atténué (souche Ty21a)

Le traitement par chlorhydrate de proguanil doit être arrêté trois joursavant la vaccination et ne sera pas repris avant trois jours suivantl’injection du vaccin oral vivant contre la typhoïde (souche Ty21a).

INTERACTIONS LIEES A LA CHLOROQUINE ET AU PROGUANIL

+ Topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants

Diminution de l’absorption digestive de la chloroquine et du proguanil.Prendre les topiques gastro-intestinaux, antiacides ou les adsorbants àdistance de la prise de chloroquine et du proguanil (plus de 2 heures sipossible).

+ Hormones thyroïdiennes

Risque d’hypothyroïdie clinique chez les patients substitués par hormonesthyroïdi­ennes.

II est recommandé de surveiller les concentrations sériques de T3 et de T4et d’adapter, si besoin, la posologie de l’hormone thyroïdienne pendant letraitement par l’antipaludique et après son arrêt.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’infestation par un Plasmodium pendant la grossesse peut avoir desconséquences sur le pronostic vital maternel et fœtal.

Il existe peu de données sur l’utilisation de la chloroquine chez la femmeenceinte aux doses préconisées en traitement prophylactique. Des anomalies (enparticulier oculaires et cochléaires) ont été rapportées lors de la prise defortes doses de chloroquine pendant la grossesse.

Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicitésur la reproduction (voir rubirque 5.3).

Il existe peu de données sur l’utilisation du proguanil chez la femmeenceinte.

Savarine ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le médecinestime que le bénéfice potentiel du traitement est supérieur au risque.

La cycloguanil, métabolite du proguanil, est un inhibiteur de ladihydrofolate réductase (voir rubrique 5.1), susceptible d’interférer avecle métabolisme des folates. Une supplémentation en acide folique est àenvisager en prévision d’une grossesse et durant le début de la grossesse(voir rubrique 4.4).

Le proguanil et la chloroquine passent dans le lait maternel. Lors del'administration aux doses prophylactiques ce passage ne présente pas de risquede toxicité pour le nourrisson.

Par ailleurs, les quantités de chloroquine retrouvées (environ 2,2 à4,2 pour cent de la dose administrée) sont insuffisantes pour assurer unechimioprop­hylaxie du nourrisson.

Il n’existe pas de données cliniques concernant l’effet de Savarine surla fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’attention des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machinessera attirée sur le risque de troubles visuels transitoires (vision floue,trouble de l’accommodation), pouvant apparaître lors du traitement par lachloroquine.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés par classes de systèmesd’organes et par fréquence, suivant un ordre décroissant, en utilisant laconvention suivante :

· Très fréquent (≥ 1/10) ;

· Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ;

· Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ;

· Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ;

· Très rare (< 1/10 000) ;

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des donnéesdisponi­bles).

1 cédant généralement lors de la poursuite du traitement

1 régressant à l’arrêt du traitement.

2 de rares cas de rétinopathie pouvant conduire à des lésionsirréver­sibles de la macula ont été décrits chez des patients présentant unepathologie rhumatologique ou dermatologique et recevant un traitement au longcours et à doses élevées de chloroquine (plus de 4 mg/kg/jour).

3 cédant généralement lors de la poursuite du traitement.

4 survenant notamment chez les patients porteurs d’une porphyrie cutanéetardive (voir rubrique 4.4).

1 chez les patients atteints de maladie rénale (voir rubriques4.3 et 4­.4)

2 cédant généralement, lors de la poursuite du traitement.

3 souvent associées à des réactions d’hypersensibilité (fièvre,éruption cutanée, éosinophilie).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n’existe pas de donnée concernant un surdosage simultané aux2 principes actifs.

La toxicité liée au surdosage sera déterminée en fonction de lachloroquine.

La chloroquine est absorbée rapidement. Elle est hautement toxique lors desurdosages, particulièrement chez les enfants.

Céphalées, étourdissements, troubles visuels, nausées, vomissements.

En cas d’intoxication grave, un élargissement du complexe QRS, desbradycardies, un rythme nodal, un allongement de l’intervalle QT, un blocauriculo-ventriculaire, une tachycardie ventriculaire, des torsades de pointeset une fibrillation ventriculaire peuvent survenir.

Certains symptômes sont de valeur pronostique très péjorative:hy­potension, collapsus cardio-vasculaires, signes ECG (aplatissement de l’ondeT, allongement de l’espace QT, élargissement du QRS), un arrêt respiratoireet cardiaque peut survenir brutalement et précocement.

Une hypokaliémie peut avoir lieu, probablement due à une entrée depotassium dans les cellules, augmentant ainsi le risque de dysrythmie cardiaque.L’é­volution peut être fatale en cas d’insuffisance cardiaque, respiratoireou de dysrythmie cardiaque.

Des cas de troubles extrapyramidaux ont été également rapportés lors desurdosage en chloroquine (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Les effets suivants ont été signalés : hématurie, irritation des voiesurinaires, troubles rénaux, brûlures d’estomac, diarrhée etvomissements.

Il n’existe pas d’antidote spécifique du proguanil.

Toute suspicion d'intoxication par la chloroquine impose l'hospitalisa­tion.Quelque soit la dose supposée ingérée, toute intoxication par la chloroquineimpose une prise en charge pré-hospitalière par un service mobile d'urgence.En attendant l'ambulance, une perfusion IV avec une solution de remplissage peutêtre posée. En cas d'intoxication grave (dose supposée ingérée ≥ 4 g ouhypotension et/ou signes ECG), le schéma thérapeutique d'urgence suivant estpréconisé:

· adrénaline: 0.25 µg/kg/min.

· intubation, ventilation assistée.

· diazépam: 2 mg/kg en 30 minutes puis 2 à 4 mg/kg/24 heures.

En outre, la chloroquine est excrétée très lentement et, par conséquent,la surveillance doit être prolongée plusieurs jours.

L'hémodialyse ne permet pas une élimination rapide de la chloroquine en casd'intoxication (la clairance de dialyse représente 15 % de la clairancetotale).

Ni le proguanil, ni ses métabolites ne sont dialysables.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIPALUDIQUES Code ATC : P01BA01

(P : Parasitologie)

Le mode d'action de la chloroquine (amino-4– quinoléine) estincomplètement élucidé.

La chloroquine se lierait à la ferriprotopor­phyrine IX pour produire uncomplexe toxique pour le parasite. La capacité de la chloroquine à seconcentrer dans les hématies parasitées rendrait compte de son efficacitépar­ticulière pour les stades érythrocytaires du développement duparasite.

Le proguanil est principalement actif par l'intermédiaire de son métabolitehépa­tique, le cycloguanil. Son mécanisme d'action est lié à son effetinhibiteur sur la dihydrofolate réductase. Ceci a pour effet expérimental uneactivité schizonticide observée in-vitro sur les différents stades duparasite (stades pré-érythyrocytaire et intra-érythrocytaire).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration d'une dose unique la biodisponibilité de chacun descomposants de l'association est comparable à celle de ses composantsadmi­nistrés en association libre aux mêmes doses.

CHLOROQUINE

Rapide avec un pic initial entre 1 et 6 heures.

La chloroquine est largement distribuée dans l'organisme, en particulierdans les hématies.

Demi-vie d’élimination prolongée de 10 à 60 jours.

Il y a donc accumulation progressive de la substance active jusqu'à laconcentration d'équilibre, qui n'est atteinte qu'en plusieurs semaines.

Fixation (50%) aux protéines plasmatiques.

Il existe un métabolite actif, la déséthylchloro­quine, dont laconcentration sanguine est égale à 30% de celle de la chloroquine.

Elle est principalement urinaire puisque 50 à 60 pour cent de la doseadministrée sont excrétés dans l’urine dont environ 70 pour cent sousforme inchangée, 25 pour cent sous forme de déséthylchloroquine et 5 pourcent sous forme d’autres métabolites. Cette élimination urinaire esttrès lente.

PROGUANIL

Rapide avec un pic à 3–4 heures. Le pic du métabolite actif (cycloguanil)est atteint un peu plus tard (5 heures).

Pour le proguanil elle est de 14 ± 2,6 heures. Pour le cycloguanil del'ordre de 19 heures.

L'accumulation en prises répétées est donc limitée, l'équilibres'é­tablissant en 3 jours environ.

La transformation du proguanil en cycloguanil est liée à l'activité ducytochrome P4502C19.

Il existe une variabilité génétique avec des „métaboliseurs lents“(réduction de la transformation de proguanil en cycloguanil) : ceux-ci nedépassent pas 6 à 10 % de la population européenne, mais peuvent atteindre35 % au Kenya et 20 % dans le sud-est asiatique.

L'élimination se fait à la fois dans les fèces et principalement dans lesurines.

En cas d’omission d’une prise journalière, les taux sanguins chutentrapidement mais la disparition totale du produit ne se fait qu’après 3 à5 jours d’arrêt de traitement.

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité chronique de la chloroquine est lié à son accumulation dansles tissus et en particulier ceux contenant de la mélanine. Une rétinopathieet une accumulation dans les tissus oculaires ont été observéesrespec­tivement chez le lapin et chez le chien.

Des doses élevées de chloroquine ont un faible effet tératogène chez lerat mais sont sans effet chez le lapin.

In vitro, il a été mis en évidence un effet clastogène minime de lachloroquine. Ces résultats ne semblent pas être prédictifs d'un potentielgeno­toxique.

Les doses de proguanil utilisées lors des essais de toxicité aiguë ouchronique sont bien tolérées. Il n'y a pas été mis en évidence de potentieltératogène ni mutagène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé : Cellulose microcristalline, amidon de maïsprégélatinisé, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium ;

Pelliculage : OPADRY OYS 96–14 (hypromellose 5 centipoises, hypromellose50 centipoises, dioxyde de titane, glycérol).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver dans le conditionnement d'origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

· 14 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/Po­lyéthylène/PVDC/­Aluminium)

· 28 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/Po­lyéthylène/PVDC/­Aluminium)

· 42 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/Po­lyéthylène/PVDC/­Aluminium)

· 56 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/Po­lyéthylène/PVDC/­Aluminium)

· 84 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/Po­lyéthylène/PVDC/­Aluminium

· 112 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/Po­lyéthylène/PVDC/­Aluminium)

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ALLIANCE PHARMA (IRLANDE) LTD

UNITED DRUG HOUSE

MAGNA DRIVE

DUBLIN

D24 X0CT

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 341 278–9: 14 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/Po­lyéthylène/PVDC/­Aluminium).

· 341 279–5: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/Po­lyéthylène/PVDC/­Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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