SEASONIQUE 150 microgrammes/30 microgrammes + 10 microgrammes, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SEASONIQUE 150 microgrammes/30 microgrammes + 10 microgrammes, comprimépelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé rose contient 150 microgrammes delévonorgestrel et 30 microgrammes d'éthinylestradiol.

Chaque comprimé pelliculé blanc contient 10 microgrammes­d'éthinylestra­diol.

Excipients à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé rose contient : 63,02 mg de lactose et 0,169 mgde rouge Allura (E129).

Chaque comprimé pelliculé blanc contient : 69,20 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Les comprimés lévonorgestrel/ét­hinyestradiol sont ronds, biconvexes,roses, d'environ 5,7 mm de diamètre, portant l'inscription « 172 » sur uneface et « T » sur l'autre face.

Les comprimés d’éthinylestradiol sont ronds, biconvexes, blancs,d'environ 5,7 mm de diamètre, portant l'inscription « 173 » sur une face et« T » sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception orale.

La décision de prescrire Seasonique doit être prise en tenant compte desfacteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque dethrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé àSeasonique en comparaison aux autres CHC (contraceptifs hormonaux combinés)(voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Seasonique est un contraceptif oral à cycle prolongé, où les comprimésdoivent être pris en continu pendant 91 jours. La boîte suivantecorres­pondant à un nouveau cycle de 91 jours doit être entamée le lendemainde la prise du dernier comprimé de la boîte précédente.

Chaque boîte de Seasonique contient 84 comprimés de l'association de150 microgrammes de lévonorgestrel et de 30 microgrammes d'éthinylestra­diolet 7 comprimés de 10 microgrammes d'éthinylestradiol.

Comment utiliser Seasonique

La prise des comprimés est continue pendant 91 jours. Un comprimé doitêtre pris par voie orale à la même heure chaque jour dans l'ordre indiquésur la plaquette thermoformée.

Prendre un comprimé rose contenant du lévonorgestrel et del'éthinyles­tradiol tous les jours pendant 84 jours consécutifs, suivi d'uncomprimé blanc d'éthinylestradiol pendant 7 jours, période au cours delaquelle une hémorragie de privation se produira normalement.

Comment débuter la prise de Seasonique

Les comprimés doivent être pris tous les jours à peu près à la mêmeheure, si nécessaire avec un peu d’eau, dans l'ordre indiqué sur laplaquette thermoformée. Prendre un comprimé tous les jours pendant 91 joursconsé­cutifs. Prendre un comprimé rose tous les jours pendant 84 joursconsé­cutifs, suivi d'un comprimé blanc pendant 7 jours consécutifs. Unehémorragie de privation se produira normalement pendant la période de 7 joursde prise des comprimés blancs.

Commencer chaque cycle suivant de 91 jours sans interruption le même jourde la semaine que celui de la première prise de Seasonique, en suivant le mêmeschéma.

· Pas de prise antérieure d'un contraceptif hormonal (au cours dudernier mois)

La prise des comprimés doit commencer le jour 1 du cycle menstruel normal(c'est-à-dire le premier jour des règles). La prise de Seasonique peutdébuter plus tard (entre le 2e et le 5e jour du cycle) mais, dans ce cas,l'utilisation simultanée d'une méthode contraceptive barrière estrecommandée pendant les 7 premiers jours de prise des comprimés.

· Relais d'un contraceptif hormonal combiné (Contraceptif Oral Combiné(COC), anneau vaginal, dispositif transdermique)

La prise de Seasonique doit débuter le jour suivant la prise du derniercomprimé actif (le dernier comprimé contenant les substances actives) du COCprécédent. En cas d'utilisation antérieure d'un anneau vaginal ou d'undispositif transdermique, l’utilisation de Seasonique doit commencer le jourdu retrait de l'anneau ou du dispositif et, au plus tard, le jour oùl'application suivante aurait dû être faite.

· Relais d’une contraception progestative seule (pilule progestative,in­jection, implant) ou d'un Système Intra-Utérin (SIU) libérant unprogestatif

Le relais de la pilule progestative peut être effectué n'importe quel jour(le relais de l'implant ou du SIU doit être effectué le jour de son retrait ;le relais de l’injection doit être débuté le jour prévu pour l’injectionsu­ivante). Dans tous ces cas, l'utilisation simultanée d'une méthodecontra­ceptive barrière est recommandée pendant les 7 premiers jours de prisedes comprimés.

· Après un avortement/fausse-couche au 1er trimestre

La prise des comprimés peut débuter immédiatement. Dans ce cas, il ne serapas nécessaire de prendre des mesures contraceptives complémentaires.

· Après un accouchement ou un avortement/fausse-couche au 2e trimestre

Il est recommandé de commencer la prise des comprimés entre 21 et28 jours après un accouchement ou un avortement au 2e trimestre. En cas dedébut plus tardif, il est recommandé d'utiliser simultanément une méthodecontra­ceptive barrière pendant les 7 premiers jours de prise des comprimés.Si des rapports sexuels ont déjà eu lieu, il convient de s'assurer d'uneabsence de grossesse avant de commencer la prise du CHC ou d’attendre lesrègles suivantes.

Néanmoins, l’augmentation du risque de TEV en période post-partum doitêtre prise en compte (voir rubriques 4.4 et 4.6).

Pour les femmes qui allaitent, voir rubrique 4.6.

Oubli de comprimés

L'efficacité contraceptive peut être réduite en cas d’oubli decomprimés roses, et notamment en cas d’oubli des premiers comprimés de laplaquette.

En cas d'oubli d’un comprimé rose depuis moins de 12 heures, le compriméoublié doit être pris dès que possible et les comprimés suivants seront prisà l'heure habituelle.

En cas d'oubli d’un ou plusieurs comprimés roses depuis plus de12 heures, l'efficacité contraceptive peut être réduite. Les deux règles debase suivantes s'appliquent en cas d'oubli de comprimés :

1. La prise des comprimés ne doit jamais être interrompue pendant plus de7 jours

2. 7 jours de prise ininterrompue du traitement sont nécessaires afind’obtenir une inhibition correcte de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.

Les conseils suivants seront donc donnés en pratique :

Oubli de comprimés roses de lévonorgestrel/ét­hinylestradiol

· Entre le 1er et le 7e jour (1re semaine)

La femme doit prendre le dernier comprimé rose oublié dès qu'elle s’enaperçoit, même si cela implique la prise de deux comprimés en même temps.Elle continuera ensuite à prendre les comprimés à l’heure habituelle. Deplus, une méthode contraceptive barrière, par exemple un préservatif, doitêtre utilisé pendant les 7 jours suivants. Si des rapports sexuels ont eulieu au cours des 7 jours précédents, la possibilité d’une grossesse doitêtre envisagée. Plus le nombre de comprimés oubliés est élevé et l’oubliproche de la phase de prise des comprimés blancs, plus le risque de grossessesera é­levé.

· Entre le 8e et le 77e jour (2e à 11e semaine)

La femme doit prendre le dernier comprimé rose oublié dès qu'elle s’enaperçoit, même si cela implique la prise de deux comprimés en même temps.Elle continuera ensuite à prendre les comprimés à l’heure habituelle. Si lafemme a pris ses comprimés correctement au cours des 7 jours précédant lepremier comprimé oublié, il n'est pas nécessaire d’utiliser des mesurescontra­ceptives complémentaires. Toutefois, si la femme a oublié plus d’uncomprimé, il faut lui recommander de prendre des précautions supplémentaires­pendant 7 jours.

· Entre le 78e et le 84e jour (12e semaine)

Le risque d’efficacité réduite est imminent en raison de la proximité dela période de 7 jours de prise des comprimés d’éthinylestradiol seul. Ilest cependant encore possible d'empêcher la diminution de la protectioncon­traceptive en ajustant le schéma de prise des comprimés. Il n’est pasnécessaire de prendre des mesures contraceptives complémentaires, à conditionque la femme ait pris correctement tous les comprimés durant les 7 joursprécédant l’oubli du premier comprimé. Si tel n’est pas le cas, elle doitprendre des mesures contraceptives complémentaires pendant les 7 jourssuivants et doit arrêter de prendre les comprimés roses et prendre lescomprimés blancs d'éthinylestradiol seul, moins le nombre de comprimésqu’elle a oubliés, afin de provoquer des hémorragies de privation. Par lasuite, elle peut débuter un nouveau cycle de Seasonique.

Oubli de comprimés blancs d'éthinylestradiol (13e semaine)

Les comprimés oubliés ne seront pas remplacés et les comprimés restantsseront pris à l'heure habituelle jusqu'à la fin de la plaquette. Il ne serapas nécessaire de prendre des mesures contraceptives supplémentaires.

En cas d’absence d’hémorragies de privation pendant la 13e semaine(pendant la prise des comprimés blancs d'éthinylestra­diol), la possibilitéd'une grossesse doit être exclue avant de commencer un nouveau cycle de91 jours.

Conduite à tenir en cas de troubles gastro-intestinaux

En cas de troubles gastro-intestinaux sévères (par exemple des vomissementsou une diarrhée), l’absorption d’un comprimé peut ne pas être complèteet des mesures contraceptives supplémentaires doivent être prises.

En cas de vomissements pendant les 3 à 4 heures suivant la prise d'uncomprimé, les conseils concernant les comprimés oubliés devront êtresuivis.

Pour ne pas modifier l’ordre de prise des comprimés, le ou les comprimésroses supplémentaires devant être pris peuvent être prélevés dans ladernière rangée (12e semaine).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Seasonique chez les femmes en âge deprocréer âgées de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

4.3. Contre-indications

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisésdans les situations suivantes. En cas d'apparition d'une des affectionssuivantes pour la première fois pendant la prise d'un CHC, l'utilisation de ceproduit doit cesser immédiatement.

· Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV) :

o Thrombo-embolie veineuse – présence de TEV (patiente traitée par desanticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde[TVP] ou embolie pulmonaire [EP]) ;

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieveineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y comprisune mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, undéficit en protéine C, un déficit en protéine S ;

o Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voirrubrique 4.4) ;

o Risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4).

· Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA) :

o Thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents dethrombo-embolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes(p. ex. angine de poitrine) ;

o Affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d’accidentvas­culaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex. accident ischémiquetran­sitoire [AIT]) ;

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieartérielle, telle qu’une hyperhomocysté­inémie ou la présenced’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulantlu­pique) ;

o Antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux ;

o Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risquesévère tel que :

§ diabète avec symptômes vasculaires ;

§ hypertension artérielle sévère ;

§ dyslipoprotéinémie sévère.

· Pancréatite ou antécédent de pancréatite, en cas d'association avecune hypertriglycé­ridémie sévère ;

· Affection hépatique sévère ou antécédent d’affection hépatiquesévère, en l’absence de normalisation des tests fonctionnelshé­patiques ;

· Tumeur hépatique (bénigne ou maligne) évolutive ou antécédent ;

· Tumeur maligne hormono-dépendante connue ou suspectée (par exemple desorganes génitaux ou des seins) ;

· Saignements vaginaux non diagnostiqués ;

· En association avec du millepertuis (Hypericum perforatum) ;

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· L’utilisation concomitante de Seasonique et d’autres médicamentscon­tenant de l’ombitasvir/du paritaprévir/du ritonavir ,dasabuvirgle­caprevir/pibren­tasvir et du sofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprevir estcontre-indiquée (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

Si la patiente présente l’un des troubles ou l’un des facteurs de risquementionnés ci-dessous, la pertinence du traitement par Seasonique doit êtrediscutée avec elle.

En cas d'aggravation, d’exacerbation ou d'apparition de l’un de cestroubles ou facteurs de risque, la nécessité d’interrompre l’utilisationde Seasonique doit être discutée entre le médecin et la patiente.

Troubles circulatoires

Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

Le risque de thrombo-embolie veineuse (TEV) est augmenté chez les femmes quiutilisent un contraceptif hormonal combiné (CHC) en comparaison aux femmes quin’en utilisent pas. Les CHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate oude la noréthistérone sont associés au risque de TEV le plus faible. Lesdonnées d’une étude rétrospective de cohorte suggèrent que le risque deTEV associé à Seasonique est 1,4 fois plus élevé (HR 1,4, IC 95% 0,90 –2,19) comparé aux CHC contenant du lévonorgestrel, utilisé pendant un cyclede 28 jours. Les données suggèrent que ce risque est davantage augmenté chezles femmes utilisant Seasonique comme premier traitement contraception orale. Ladécision d’utiliser Seasonique doit être prise uniquement aprèsconcertation avec la patiente afin de s’assurer qu’elle comprend le risquede TEV associé aux CHC, l’influence de ses facteurs de risque actuels sur cerisque et le fait que le risque de TEV est maximal pendant la première annéed’utilisation. Certaines données indiquent également une augmentation durisque lors de la reprise d’un CHC après une interruption de 4 semainesou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes,environ 2 sur 10 000 dévelop­peront une TEV sur une période d’un an.Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plusélevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

Les études épidémiologiques concernant les femmes qui utilisent descontraceptifs oraux combinés faiblement dosés (< 50 μgd’éthiny­lestradiol) ont montré que, sur 10 000 femmes, environ 6 à12 développeront une TEV sur une période d’un an.

On estime que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant dulévonorgestrel, environ 6[2] développeront une TEV sur une périoded’un an.

Le nombre de TEV par année avec des CHC faiblement dosés est inférieur àcelui attendu pendant la grossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chezdes utilisatrices de CHC dans d’autres vaisseaux sanguins, par exemple lesveines et artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

Facteurs de risque de TEV

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez lesutilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteursde risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir letableau ci-dessous).

Seasonique est contre-indiqué chez les femmes présentant de multiplesfacteurs de risque, ceux-ci les exposant à un risque élevé de thromboseveineuse (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteurde risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à lasomme des risques associés à chaque facteur pris individuellement – dans cecas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Si le rapportbénéfi­ce/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit(voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les variceset les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progressiond’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et enparticulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être priseen compte (pour des informations concernant « Grossesse et allaitement », voirrubrique 4.6).

Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure :

· gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’uneveine de la jambe ;

· douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentiequ’en position debout ou lors de la marche ;

· sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée dela jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’uneaccélération de la respiration ;

· toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;

· douleur thoracique aiguë ;

· étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sontpas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signesd’événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires,p­. ex.).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleursoudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’uneextrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débutersous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte dela vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presqueimmédi­atement.

Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré une association entrel’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolieartérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex.accident ischémique transitoire, AVC). Les données d’une étuderétrospective longitudinale suggèrent un risque plus élevé de TEA associéà Seasonique comparé à 28 jours de CHC contenant du lévonorgestrel. Lesévénements thrombo-emboliques artériels peuvent être fatals.

Facteurs de risque de TEA

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accidentcéré­brovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence defacteurs de risque (voir le tableau). Seasonique est contre-indiqué chez lesfemmes présentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs derisque de TEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle(voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque,il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme desrisques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, lerisque global doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque estjugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Symptômes de TEA

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

· apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage,d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;

· apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensationsver­tigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;

· apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou àcomprendre ;

· apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deuxyeux ;

· céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;

· perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accidentischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

· douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression oud’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

· sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras,l’estomac ;

· sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;

· transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;

· faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Tumeurs

Certaines études épidémiologiques suggèrent que la prise de CHC à longterme (> 5 ans) pourrait être associée à une augmentation du risque decancer du col de l’utérus. Il n’est cependant pas établi dans quellemesure cette augmentation du risque est liée à des facteurs confondants telsque le comportement sexuel et d’autres facteurs comme le papilloma virushumain (HPV).

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a conclu qu’il existeune légère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chezles femmes sous CHC. Cette majoration du risque disparaît progressivement aucours des 10 ans qui suivent l’arrêt d’un CHC. Le cancer du sein étantrare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombre plus élevé de cancersdiagnos­tiqués chez les utilisatrices habituelles ou nouvelles utilisatricesd’un CHC reste faible par rapport au risque global de cancer du sein. Cesétudes ne permettent pas d’établir une relation de causalité. Il estpossible que, chez les utilisatrices de CHC, cette augmentation du risque soitdue à un diagnostic plus précoce du cancer du sein, aux effets biologiques decette contraception ou à l’association des deux. Les cancers du seindiagnostiqués chez les femmes utilisant ou ayant utilisé un COC ont tendanceà être moins évolués cliniquement par rapport à ceux diagnostiqués chezdes femmes n’en ayant jamais utilisé.

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie et, dans de plus rares casencore, des tumeurs malignes du foie ont été rapportées chez desutilisatrices de CHC. Dans des cas isolés, ces tumeurs ont conduit à deshémorragies intra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital. Chez lesfemmes sousCHC, la survenue de douleurs de la partie supérieure de l’abdomen,d’une augmentation du volume du foie ou de signes d’hémorragieintra-abdominale doit faire évoquer une tumeur hépatique.

L'utilisation de CHC plus fortement dosés (50 µg d'éthinylestra­diol)diminue le risque de cancer de l'endomètre et de l'ovaire. Ceci demande àêtre confirmé avec les CHC plus faiblement dosés.

Autres pathologies

Les femmes atteintes d'hypertrigly­céridémie ou avec une prédisposition­héréditaire à cette affection pourraient présenter un risque accru depancréatite quand elles prennent des CHC.

Une augmentation modérée de la pression artérielle a été observée chezde nombreuses femmes sous CHC mais les cas cliniquement significatifs sontrares. Une interruption immédiate du CHC n’est justifiée que dans ces rarescas. La persistance de chiffres tensionnels élevés ou le non contrôle deschiffres tensionnels par un traitement antihypertenseur chez une femmehypertendue prenant un CHC doit faire interrompre celui-ci. Le CHC pourraéventue­llement être repris après normalisation des chiffres tensionnels parun traitement antihypertenseur.

La survenue ou l’aggravation des pathologies suivantes a été observée aucours de la grossesse ou chez des femmes prenant des CHC, bien que laresponsabilité des CHC n’ait pu être établie : ictère et/ou prurit dû àune cholestase, lithiase biliaire, porphyrie, lupus érythémateux disséminé,syndrome hémolytique et urémique, chorée de Sydenham, herpès gravidique,hy­poacousie par otosclérose.

Les estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver des symptômesd’an­giœdème héréditaire et acquis.

La survenue d’anomalies hépatiques aiguës ou chroniques, peut nécessiterl’arrêt du CHC jusqu’à la normalisation des paramètres hépatiques. Larécidive d’un ictère cholestatique et/ou d’un prurit liés à unecholestase survenue au cours d’une grossesse précédente ou lors de la priseantérieure d’hormones stéroïdiennes doit faire arrêter le CHC.

Bien que les CHC puissent avoir un effet sur la résistance périphérique àl’insuline et la tolérance au glucose, il n’est cependant pas obligatoirede modifier le traitement chez des diabétiques utilisant un CHC faiblementdosé (contenant moins de 0,05 mg d’éthinylestra­diol). Les femmesdiabétiques doivent cependant être étroitement surveillées, en particulierlors de l’instauration d’un CHC.

Des cas d’aggravations de dépression endogène, d’épilepsie, de maladiede Crohn et de rectocolite hémorragique ont été observés lors de la prisede CHC.

Un chloasma peut survenir, en particulier chez les femmes ayant desantécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une prédisposition auchloasma sous CHC doivent éviter de s’exposer au soleil ou aux rayonsultraviolets.

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bienconnus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8).La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu decomportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes decontacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômesdépres­sifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Consultation/examen médical

L’instauration ou la reprise d’un traitement par Seasonique doit êtreprécédée du recueil complet des antécédents médicaux (y compris lesantécédents familiaux). Une éventuelle grossesse devra être écartée. Unexamen clinique complet, incluant une mesure de la pression artérielle, doitêtre effectué en tenant compte des contre-indications (voir rubrique 4.3) etdes mises en garde (voir rubrique 4.4). Il est important d’attirerl’at­tention des patientes sur les informations relatives à la thromboseveineuse et artérielle, y compris le risque associé à Seasonique comparé àcelui associé aux autres CHC, les symptômes de la TEV et de la TEA, lesfacteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas de suspicion dethrombose.

Il sera conseillé aux femmes de lire attentivement la notice du produit etd’en respecter les recommandations. La fréquence et la nature des examenspratiqués tiendront compte des recommandations médicales établies et serontadaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées que les contraceptifs hormonaux neprotègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA) ou les autres maladiessexue­llement transmissibles.

Efficacité réduite

L’efficacité des CHC peut être réduite, par exemple en cas d’oubli decomprimés (voir rubrique 4.2), de troubles gastro-intestinaux pendant la prisedes comprimés actifs (voir rubrique 4.2) ou d’utilisation concomitante demédicaments (voir rubrique 4.5).

Troubles du cycle

Avec tous les CHC, des saignements irréguliers (« spottings » oumétrorragies) peuvent survenir, en particulier pendant les 3 premiers moisd’utilisation. L’évaluation de la régularité des saignements doit êtreréalisée si les saignements persistent.

Dans les essais cliniques de Seasonique, les hémorragies (de privation)pro­grammées et/ou les spottings ont été relativement constants avec le temps,avec en moyenne 3 jours de saignement et/ou spottings par cycle de 91 jours.Les saignements et spottings irréguliers ont diminué lors des cycles de91 jours suivants.

En cas de survenue de saignements ou spottings irréguliers, la prise descomprimés doit se poursuivre normalement. Si les saignements persistent ou seprolongent, la femme devra consulter son médecin.

Augmentation des ALAT

Au cours des études cliniques chez des patientes traitées pour uneinfection par le virus de l’hépatite C (VHC) avec des médicaments contenantde l’ombitasvir/du paritaprévir/du ritonavir et du dasabuvir, avec ou sansribavirine, une élévation des transaminases (ALAT) de plus de 5 fois lalimite supérieure de la normale (LSN) a été observée de manièresignifi­cativement plus fréquente chez les femmes utilisant des médicamentscon­tenant de l’éthinylestradiol, tels que les contraceptifs hormonauxcombi­nés (CHC).

Des élévations des taux d'ALAT ont également été observées avec desmédicaments antiviraux contre le VHC contenant du glécaprévir/pi­brentasviret du sofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprévir (voir rubriques4.3 et 4­.5).

Les comprimés de Seasonique contiennent du lactose. Les patientesprésentant des problèmes héréditaires rares tels qu'une intolérance augalactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose ou dugalactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Les comprimés roses de Seasonique contiennent des colorants azoïques, rougeAllura AC (E129) qui peut provoquer des réactions allergiques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les informations relatives à la prescription des médicaments associésdoivent être consultées pour identifier toute interaction éventuelle.

Influence d'autres médicaments sur Seasonique

Les interactions entre les contraceptifs oraux et d'autres médicamentspeuvent induire des métrorragies et/ou conduire à l'échec de lacontraception. Les interactions suivantes ont été retrouvées dans lalittérature.

Métabolisme hépatique

Des interactions peuvent se produire avec des médicaments inducteurs desenzymes hépatiques, ce qui peut conduire à une augmentation de la clairancedes hormones sexuelles (par exemple, la phénytoïne, les barbituriques, laprimidone, la carbamazépine, la rifampicine, le bosentan, le vémurafénib etles médicaments contre le VIH (par exemple ritonavir, névirapine) etpeut-être aussi l’oxcarbazépine, le topiramate, le felbamate, lagriséofulvine et les préparations à base de plantes contenant du millepertuis(Hy­pericum perforatum)). En général, l'induction enzymatique maximale estobservée au bout d'environ 10 jours de traitement ; cependant, elle peut seprolonger au moins 4 semaines après l'arrêt du traitement.

Conduite à tenir

Les femmes prenant pendant une courte durée un médicament appartenant àl’une des classes mentionnées ci-dessus ou d’autres substances actives(médicaments inducteurs enzymatiques) autres que la rifampicine, doiventutiliser temporairement, en plus de leur CHC, pendant toute la durée de cetraitement et pendant les 7 jours qui suivent l'arrêt du traitement, uneméthode contraceptive mécanique complémentaire.

En cas de traitement par la rifampicine, les mêmes précautionss’ap­pliquent mais la contraception mécanique doit être poursuivie 28 joursaprès l'arrêt de l’antibiotique.

Chez les femmes prenant un traitement à long terme par des substancesactives ayant une action inductrice sur les enzymes hépatiques, une autreméthode de contraception fiable, non hormonale est recommandée.

Influence de Seasonique sur les autres médicaments

L'utilisation concomitante de CHC et de lamotrigine a entraîné uneréduction d'environ 50 % des taux de lamotrigine. Cette interaction pourraitêtre due au composant œstrogène puisqu'elle ne se produit pas avec lesprogestatifs administrés seuls. Chez une patiente déjà traitée par lalamotrigine, une surveillance clinique étroite et éventuellement un ajustementposo­logique au commencement et à l'arrêt du contraceptif pourront êtrenécessaires. En revanche, l'instauration d'une contraception orale pendant latitration de la lamotrigine doit être évitée.

Interactions pharmacodynamiques

L’utilisation concomitante de médicaments contenant de l’ombitasvir/du­paritaprévir/du ritonavir et du dasabuvir, avec ou sans ribavirine,gle­caprevir/pibren­tasvir et du sofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprevir peutaugmenter le risque d’élévation des ALAT (voir rubriques 4.3 et 4.4).

C’est pourquoi les utilisatrices de Seasonique doivent adopter un autremode de contraception (par ex., un contraceptif contenant uniquement unprogestatif ou une méthode non hormonale) avant de commencer ce traitementcombiné. Seasonique peut être repris 2 semaines après l’arrêt de cetraitement combiné.

Examens biologiques

L'utilisation des CHC peut avoir un effet sur les résultats de certainesanalyses biologiques dont les tests fonctionnels hépatiques, thyroïdiens,su­rrénaliens et rénaux, les taux plasmatiques des protéines (porteuses), ex.la corticosteroid-binding globulin (CBG) et des fractionslipi­diques/lipopro­téiniques, les paramètres du métabolisme glucidique etles paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modificationsres­tent en général dans les limites de la normale.

Les femmes sous traitement substitutif par hormones thyroïdiennes aurontpeut-être besoin de doses plus fortes d'hormones thyroïdiennes car lesconcentrations sériques de la thyroxin binding globulin augmentent avecl'utilisation des CHC.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Seasonique n’est pas indiqué pendant la grossesse.

En cas de découverte d’une grossesse pendant la prise de Seasonique, letraitement doit être immédiatement arrêté. De grandes étudesépidémi­ologiques n'ont pas révélé d’augmentation du risque d'anomaliescon­génitales chez les enfants nés de femmes ayant utilisé un CHC avant lagrossesse ni d'effet tératogène lorsqu’un CHC a été pris par erreur aucours de la grossesse.

Des études chez l'animal ont montré la présence d’effets indésirablesau cours de la grossesse et de l'allaitement (voir rubrique 5.3). D’après cesdonnées, un effet indésirable dû à l'activité hormonale des principesactifs ne peut être exclu. Cependant, sur la base de l'expérience del'utilisation des CHC pendant la grossesse, un tel effet indésirable n’a pasété observé dans l’espèce humaine.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise encompte lors de la reprise de Seasonique (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les CHC pouvant influer sur la quantité de lait maternel et sa composition,ceux-ci sont généralement déconseillés jusqu’à la fin du sevrage.L’uti­lisation de CHC peut s’accompagner d’une excrétion de faiblesquantités de ces contraceptifs stéroïdiens et/ou de leurs métabolites dansle lait pouvant avoir un effet chez l'enfant.

Seasonique est indiqué dans la prévention de la grossesse.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines n'a été réalisée. Il n’a pas été observéd’effet sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines chez lesutilisatrices de CHC.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

L'essai clinique pivot qui a évalué la tolérance et l'efficacité deSeasonique était une étude sur 12 mois, multicentrique, randomisée, enouvert, qui a inclus des femmes âgées de 18 à 40 ans, parmi lesquelles1 006 ont pris au moins un comprimé de Seasonique.

Les effets indésirables apparus sous traitement les plus fréquemmentrap­portés ont été des saignements utérins irréguliers et/ou abondants, uneprise de poids et de l’acné.

Les effets indésirables supplémentaires identifiés après la mise sur lemarché de Seasonique sont rapportés comme étant de fréquenceindé­terminée.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ;fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ;fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

1 y compris aggravation des céphalées et céphalées de tension

2 y compris aggravation d'une migraine et migraine avec aura

3 y compris aggravation de nausées

4y compris distension abdominale, douleurs abdominales hautes et douleursabdomi­nales basses

5 y compris aggravation de l’acné

6 y compris œdème périphérique

Description de certains effets indésirables particuliers

Une augmentation du risque d'événement thrombotique et thrombo-emboliqueartériel et veineux, incluant l’infarctus du myocarde, l’AVC, les accidentsisché­miques transitoires, la thrombose veineuse et l’embolie pulmonaire, aété observée chez les femmes utilisant des CHC ; ceci est abordé plus endétails en rubrique 4.4.

Les événements indésirables graves suivants ont été rapportés chez desutilisatrices de CHC et sont discutés à la rubrique 4.4 Mises en gardespéciales et précautions d'emploi :

· Maladies thromboemboliques veineuses ;

· Maladies thromboemboliques artérielles ;

· Hypertension artérielle ;

· Tumeurs hépatiques ;

· Dépression ;

· Survenue ou aggravation d'affections pour lesquelles l’association avecl'utilisation de COC n’a pas été établie : maladie de Crohn, rectocolitehé­morragique, épilepsie, migraine, myome utérin, porphyrie, lupusérythémateux disséminé, herpès gestationnel, chorée de Sydenham, syndromehémolytique et urémique, ictère cholestatique ;

· Chloasma ;

· Troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique pouvant nécessiterl'arrêt de l'utilisation des CHC jusqu'à ce que les marqueurs de la fonctionhépatique se soient normalisés ;

· Les œstrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver des symptômes d’angiœdème héréditaire et acquis

La fréquence de diagnostic de cancer du sein est très légèrementaugmentée parmi les utilisatrices de CHC. Etant donné que le cancer du seinest rare chez les femmes de moins de 40 ans, l'augmentation du nombre de casest faible par comparaison au risque global de cancer du sein. La relation decausalité avec l'utilisation des CHC n'est pas établie. Pour plusd'informations, voir rubriques 4.3 et 4.4.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté avec les contraceptifs oraux àce jour. L'expérience générale acquise avec les contraceptifs oraux combinésmontre que les symptômes susceptibles d’apparaitre dans le cas d’unsurdosage de comprimés contenant des hormones sont les suivants : nausées,vomis­sements et chez les jeunes filles, saignements vaginaux légers. Iln’existe pas d'antidote et le traitement doit être symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Hormones sexuelles et modulateurs de lafonction génitale, Contraceptifs hormonaux à usage systémique, Progestatifset œstrogènes en association fixe, code ATC : G03AA07.

Indice de Pearl global (18–35 ans) : 0,76 (limite supérieure del'intervalle de confiance à 95 % en bilatéral : 1,76).

Indice de Pearl pour l'échec de la méthode (18–35 ans) : 0,26 (limitesupérieure de l'intervalle de confiance à 95 % en bilatéral : 0,80).

Indice de Pearl global (18–40 ans) : 0,67 (limite supérieure del'intervalle de confiance à 95 % en bilatéral : 1,56).

L'action contraceptive des CHC dépend de l'interaction de différentsfacteurs dont les plus importants sont l'inhibition de l’ovulation et lamodification de l'endomètre.

Seasonique est un contraceptif oral à cycle prolongé de 91 jours quiréduit les saignements menstruels de privation à 4 épisodes programmés paran. De plus, pendant les 7 derniers jours du cycle prolongé (85e à 91e jour),Seasonique inclut 10 microgrammes d'éthinylestradiol au lieu d'un placebo afinde renforcer la suppression folliculaire ovarienne et de diminuer le risqued'ovulation d'échappement. Cependant, on ne sait pas dans quelle mesurel'efficacité contraceptive est modifiée.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avecSeasonique dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans lacontraception (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usagepédiatri­que).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les concentrations plasmatiques maximales d’éthinylestradiol et delévonorgestrel sont atteintes dans les 2 heures suivant l'administrati­onorale. Le lévonorgestrel est absorbé complètement après administration orale(biodispo­nibilité d'environ 100 %) et ne subit pas d’effet de premierpassage. L'éthinylestradiol est absorbé dans le tube digestif mais, du fait del’effet de premier passage dans la muqueuse intestinale et le foie, sabiodisponibilité est d'environ 43 %.

Etat d'équilibre

Lors de l'utilisation continue de Seasonique, les taux sériques delévonorgestrel augmentent d'environ 3 fois et les taux d'éthinylestra­diold'environ 1,6 fois au 21e jour par rapport au 1er jour du traitement.

L'exposition quotidienne au lévonorgestrel et à l'éthinylestradiol au 21ejour, correspondant à la fin d'un cycle contraceptif classique de 3 semaines,et au 84e jour, à la fin d'un cycle prolongé, a été similaire, sansaccumulation supplémentaire du médicament.

Le lévonorgestrel se lie fortement aux protéines, principalement à la SexHormone Binding Globulin (SHBG) et à l'albumine sérique. L'éthinylestra­diolse lie à l'albumine sérique de manière importante (environ 95 %) mais passpécifique. L'éthinylestradiol ne se lie pas à la SHBG, mais induit uneaugmentation des concentrations sériques de SHBG, influençant la distributionre­lative du lévonorgestrel dans les différentes fractions protéiques(au­gmentation de la fraction liée à la SHBG et diminution de la fraction liéeà l'albumine).

Après absorption, le lévonorgestrel est conjugué en position 17β-OH pourformer des sulfates et, dans une moindre mesure, des glucuroconjugués dans leplasma.

L’effet de premier passage de l'éthinylestradiol implique la formationd'ét­hinylestradiol-3-sulfate dans la paroi intestinale, suivie de la2-hydroxylation d'une portion de l'éthinylestradiol inchangé restant par lecytochrome hépatique P-450 3A4. Les divers métabolites hydroxylés subissentensuite une méthylation et/ou une conjugaison.

Environ 45 % du lévonorgestrel et de ses métabolites sont excrétés dansles urines et environ 32 % sont excrétés dans les selles, principalement sousforme de glucuroconjugués. La demi-vie d'élimination terminale dulévonorgestrel après l'administration d'une dose unique de Seasonique a étéd'environ 34 heures.

L'éthinylestradiol est excrété dans les urines et les selles sous forme deglucuroconjugués et de sulfoconjugués et il subit une recirculationen­térohépatique. La demi-vie d'élimination terminale de l'éthinylestra­diolaprès l'administration d'une dose unique de Seasonique a été d'environ18 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez l'animal, les effets du lévonorgestrel et de l'éthinylestradiol sesont limités à ceux associés à leur action pharmacologique reconnue. Enparticulier, les études de toxicité sur la reproduction ont révélé deseffets embryotoxiques et fœtotoxiques chez l'animal.

Les données non cliniques pour l'éthinylestradiol et le lévonorgestre­lissues des études de toxicologie en administration répétée, génotoxicitéet carcinogénicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme. Ilconvient toutefois de se rappeler que les hormones stéroïdes sexuelles peuventfavoriser la croissance de certains tissus hormonodépendants et de certainestumeurs.

Evaluation du risque environnemental (ERE)

Les études d’évaluation environnementale ont démontré que les composéscontenant de l'éthinylestradiol présentent un risque pour le milieu aquatique,en particulier pour les poissons (voir rubrique 6.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimés pelliculés roses :

Noyau du comprimé :

Lactose, hypromellose, cellulose microcristalline, stéarate demagnésium.

Pelliculage :

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, rouge Allura (E129),polysorbate 80, bleu brillant (E133).

Comprimés pelliculés blancs :

Noyau du comprimé :

Lactose, polacriline potassique, cellulose microcristalline, stéarate demagnésium.

Pelliculage :

Dioxyde de titane (E171), polydextrose FCC, hypromellose, triacétine,ma­crogol 8000.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumièreet de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Chaque boîte contient 91 comprimés pelliculés (84 comprimés roses et7 comprimés blancs) sous 3 plaquettes :

2 × 28 comprimés pelliculés roses + 1 x (28 comprimés pelliculésroses + 7 comprimés pelliculés blancs).

Trois plaquettes PVC/TE/PVDC//­Aluminium sont placées à l'intérieur d'unétui en carton, placé dans un sachet et dans une boîte.

Les comprimés blancs occupent la cinquième (dernière) rangée de latroisième plaquette thermoformée.

Seule la troisième plaquette thermoformée contient 5 rangées decomprimés et elle est de forme rectangulaire.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout comme les autres produits contenant de l'éthinylestradiol, cemédicament est susceptible de présenter un risque pour le milieu aquatique(voir rubrique 5.3). Tout médicament non utilisé ou déchet doit êtreéliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

THERAMEX IRELAND LIMITED

3RD FLOOR, KILMORE HOUSE,

PARK LANE, SPENCER DOCK,

DUBLIN 1

D01 YE64

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 105 1 8 : 2 × 28 comprimés pelliculés roses + 1 x(28 comprimés pelliculés roses + 7 comprimés pelliculés blancs) .Boîte de3 plaquettes.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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