SELOZOK LP 95 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SELOZOK LP 95 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Succinate demétoprolol.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............95 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé à libération prolongée, blanc à blanc cassé, rondavec un diamètre de 10 mm, avec une barre de cassure et gravé A/mS d’uncôté. La barre de cassure est présente uniquement pour casser le compriméafin de faciliter la déglutition, et ne divise pas le comprimé en doseségales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’insuffisance cardiaque chronique stable, modérée àsévère, avec réduction de la fonction ventriculaire systolique (fractiond’éjection ≤ 40%) en complément des inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC) et des diurétiques, et le plus souvent, des digitaliques.

Dans l’étude MERIT-HF menée chez des patients en insuffisance cardiaquemodérée à sévère, le succinate de métoprolol a permis de réduire lamortalité à un an de 34%, IC 95% [19% –47%] (voir rubrique 5.1).

Enfants et adolescents âgés de 6 à 18 ans

Traitement de l’hypertension artérielle.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les patients doivent présenter une insuffisance cardiaque chronique stable,sans épisode aigu au cours des quatre dernières semaines. Ils doivent êtretraités par un IEC à dose optimale et un diurétique, et le plus souvent pardes digitaliques, avant l’administration du succinate de métoprolol.

Ce traitement ne doit pas avoir été significativement modifié au cours desdeux dernières semaines.

Il est recommandé que le traitement soit assuré par un médecin ayant uneexpérience de la prise en charge des patients atteints d’insuffisance­cardiaque.

Le traitement par succinate de métoprolol doit être débuté par unepériode de titration, selon le schéma décrit ci-dessous.

L’initiation du traitement doit être instaurée en consultation, afind’exercer une surveillance médicale particulière pendant au moins 3 heures(en particulier surveillance de la pression artérielle, de la fréquencecardiaque, des troubles de conduction, des signes d’aggravation del’insuffisance cardiaque), voir rubrique 4.4.

Au cours des deux premières semaines, la posologie initiale recommandée estd’un comprimé de Selozok 23,75 mg par jour (dose de départ pour lespatients en classe II de la NYHA).

Pour les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère, il estpréconisé d’initier le traitement par un demi-comprimé à 23,75 mg parjour au cours de la première semaine, puis d’augmenter à un comprimé à23,75 mg en cas de bonne tolérance.

Si le médicament est bien toléré, la posologie sera par la suite doubléetoutes les deux semaines (après évaluation de la tolérance du palierprécédent), jusqu’à une dose cible maximale de 190 mg en une prise parjour (ou la plus forte dose tolérée).

La posologie maximale recommandée est de 190 mg une fois par jour.

L’apparition d’effets indésirables chez certains patients peut empêcherl’admi­nistration de la dose maximale recommandée. Si nécessaire, la doseatteinte peut être diminuée progressivement. En cas de nécessité, letraitement peut être interrompu, et réinstauré éventuellement.

Pendant la phase de titration, en cas d’aggravation de l’insuffisance­cardiaque ou d’intolérance au médicament, il est recommandé de diminuer ladose de succinate de métoprolol voire d’arrêter immédiatement le traitementsi nécessaire (en cas d’hypotension sévère, de décompensation del’insuffisance cardiaque accompagnée d’œdème pulmonaire aigu, de choccardiogénique, de bradycardie symptomatique ou de bloc auriculo-ventriculaire)­.Adapter également si nécessaire les doses des autres thérapeutiques del’insuffisance cardiaque.

Le renouvellement pourra être effectué en consultation non spécialisée,lorsque la dose maximale tolérée aura été établie et si le patient ne sedéstabilise pas. Le traitement d’entretien après la phase de titrationnécessite une surveillance identique à celle de tout patient souffrantd’in­suffisance cardiaque. Le traitement doit être prolongé en situationstable. L’aggravation de l’état justifie le recours au médecin ayantl’expérience de la prise en charge de patients atteints d’insuffisance­cardiaque.

Insuffisance rénale ou hépatique

On ne dispose d’aucune donnée concernant la pharmacocinétique dusuccinate de métoprolol chez les patients insuffisants hépatiques ou rénauxprésentant une insuffisance cardiaque chronique. Il faut donc augmenter laposologie avec la plus grande prudence chez ces patients.

Sujets âgés

Aucune donnée n’est actuellement disponible concernant le traitement del’insuffisance cardiaque par le succinate de métoprolol chez les patientsâgés de plus de 80 ans.

Population pédiatrique

Enfants et adolescents

Traitement de l’insuffisance cardiaque

Aucune donnée n’étant disponible avec le succinate de métoprolol enpédiatrie, son utilisation ne peut donc être recommandée chez l’enfant,dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique stable.

Traitement de l’hypertension artérielle

La posologie initiale recommandée de Selozok chez les patients hypertendusâgés de ≥ 6 ans est de 0,48 mg/kg. La dose finale administrée enmilligrammes doit correspondre à la plus proche approximation de la dosecalculée en mg/kg.

Chez les patients ne répondant pas à la dose de 0,48 mg/kg, la posologiepeut être augmentée à 0,95 mg/kg, tout en n’excédant pas 47,5 mg,corres­pondant à 2 comprimés de Selozok 23,75 mg.

Chez les patients ne répondant pas à 0,95 mg/kg, la posologie peut êtreaugmentée jusqu'à une dose quotidienne maximale de 1,9 mg/kg. Des dosessupérieures à 190 mg une fois par jour n'ont pas été étudiées chez lesenfants et les adolescents.

L'efficacité et la sécurité d'utilisation chez les enfants de moins de6 ans n'ont pas été étudiées. Par conséquent, l’utilisation de Selozokn'est pas recommandée dans cette tranche d'âge.

Les comprimés de succinate de métoprolol doivent être administrés en uneprise par jour. Ils doivent être avalés avec un peu de liquide, et ne doiventêtre ni croqués, ni écrasés.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· Insuffisance cardiaque aiguë ou pendant les épisodes de décompensationde l’insuffisance cardiaque, nécessitant un traitement inotropeintra­veineux,

· Choc cardiogénique,

· Blocs auriculo-ventriculaires des 2ème et 3ème degré (nonappareillés),

· Maladie du sinus,

· Bloc sino-auriculaire,

· Bradycardie définie par une fréquence cardiaque inférieure à 50–55battements par minute avant le début du traitement,

· Hypotension (pression artérielle systolique inférieure à 100 mmHg,

· Asthme sévère, ou broncho-pneumopathies chroniques obstructives dansleurs formes sévères,

· Troubles artériels périphériques et phénomène de Raynaud dans leursformes sévères,

· Phéochromocytome non traité (voir rubrique 4.4),

· Antécédent de réaction anaphylactique,

· En cas d’association aux antiarythmiques de classe I (sauf lidocaïne),au vérapamil (voir rubrique 4.5),

Ce médicament est généralement déconseillé au cours de l’allaitement(voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le traitement conventionnel de l’insuffisance cardiaque chroniquesympto­matique à posologie optimale (inhibiteur de l’enzyme de conversion,di­urétique et le plus souvent digitalique) est indispensable avant de commencerle traitement par succinate de métoprolol.

L’état du patient doit être stable depuis au moins 4 semaines avant lapremière prise de succinate de métoprolol.

La surveillance du patient doit prendre en compte le fait que le traitementpar succinate de métoprolol, comme tout traitement bêta-bloquant, peutentraîner une aggravation de l’insuffisance cardiaque par un effet inotropenégatif, notamment pendant la phase de titration des doses.

Ne pas interrompre brutalement le traitement particulièrement chez lescoronariens (risque de troubles du rythme graves, d’infarctus du myocarde oude mort subite), sauf en cas de nécessité (bradycardie symptomatique,hy­potension sévère, choc cardiogénique ou BAV).

Modalités de surveillance du traitement :

· après la première administration : surveillance clinique toutes lesheures pendant un minimum de 3 heures : pouls, pression artérielle couchée etdebout, état clinique (signes d’intolérance : vertiges, malaise…),élec­trocardiogram­me au cours de la 3ème heure de surveillance.

· à chaque augmentation de dose : pouls, pression artérielle couchée etdebout, état clinique, électrocardiogramme si nécessaire.

Une fois la dose efficace atteinte, une surveillance régulière del’insuffisance cardiaque et de l’état hémodynamique doit être effectuée,ainsi qu’un contrôle régulier de la fonction rénale, si nécessaire.

Peu de données sont actuellement disponibles chez les patients eninsuffisance cardiaque de classe IV de la NYHA.

Aucune donnée n’est actuellement disponible concernant le traitement del’insuffisance cardiaque par le succinate de métoprolol chez les patientsprésentant les pathologies et états suivants :

· diabète insulino-dépendant (type I),

· cardiomyopathie restrictive,

· cardiopathie congénitale,

· pathologie valvulaire organique ayant un retentissement significatif auplan hémodynamique.

Asthme et broncho-pneumopathies chroniques obstructives

Les bêta-bloquants ne peuvent être administrés qu’en cas de formeslégères en choisissant un bêta-1 sélectif à posologie initiale faible. Ilest recommandé de faire pratiquer des épreuves fonctionnelles respiratoiresavant la mise en route du traitement.

En cas de crise survenant sous traitement, on pourra utiliser desbronchodila­tateurs bêta-mimétiques.

Bradycardie

Si la fréquence s’abaisse au-dessous de 50–55 pulsations par minute aurepos et que le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, laposologie doit être diminuée.

Bloc auriculo-ventriculaire du premier degré

Etant donné leur effet dromotrope négatif, les bêta-bloquants doiventêtre administrés avec prudence aux patients présentant un blocauriculo-ventriculaire du premier degré.

Angor de Prinzmetal

Les bêta-bloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises chezles patients souffrant d’un angor de Prinzmetal. L’utilisation d’unbêta-bloquant bêta-1 cardiosélectif est possible, dans les formes mineureset associées, à condition d’administrer conjointement un vasodilatateur.

Troubles artériels périphériques

Chez les patients souffrant de troubles artériels périphériques (maladieou syndrome de Raynaud, artérites ou artériopathies chroniques oblitérantesdes membres inférieurs), les bêta-bloquants peuvent entraîner une aggravationde ces troubles.

Dans ces situations, il convient de privilégier un bêta-bloquantcardi­osélectif et doté d'un pouvoir agoniste partiel, que l'on administreraavec prudence.

Phéochromocytome

Chez les patients présentant un phéochromocytome, le succinate demétoprolol ne doit pas être administré avant le traitementalpha-bloquant.

Sujets diabétiques

Chez les patients présentant un diabète avec fluctuations importantes de laglycémie, les symptômes d’hypoglycémie peuvent être masqués, enparticulier tachycardie, palpitations et sueurs.

Prévenir le malade et renforcer en début de traitement l’autosurveillan­ceglycémique.

Psoriasis

Les patients ayant un psoriasis ou des antécédents de psoriasis ne doiventêtre traités par bêta-bloquants (dont le métoprolol) qu’après uneévaluation minutieuse des bénéfices et des risques.

Réactions allergiques

Chez les patients susceptibles de faire une réaction anaphylactiqu­esévère, quelle qu’en soit l’origine, en particulier avec des produits decontraste iodés ou la floctafénine (voir rubrique 4.5) ou au cours detraitements désensibilisants, le traitement bêta-bloquant peut entraîner uneaggravation de la réaction et une résistance à son traitement parl’adrénaline aux posologies habituelles.

Anesthésie générale

La prudence est recommandée en raison des effets inotropes négatifssynergiques du succinate de métoprolol et des produits anesthésiques (voirrubrique 4.5).

Chez les patients présentant une insuffisance coronaire grave, tout commechez les patients insuffisants cardiaques traités au long cours par succinatede métoprolol, il est souhaitable de poursuivre le traitement jusqu'àl'inter­vention, étant donné le risque lié à l'arrêt brutal desbêtabloquants.

L’initiation en période péri-opératoire de métoprolol chez les patientssubissant une intervention chirurgicale non cardiaque doit être évitée. Eneffet une augmentation du risque de bradycardies, d’hypotension etd’accident vasculaire incluant la mise en jeu du pronostic vital chez lespatients ayant des facteurs de risque cardiovasculaire a été observée dansdes essais thérapeutiques.

Avant une intervention chirurgicale, informer l'anesthésiste que le patientreçoit un bêtabloquant.

Thyrotoxicose

Les bêta-bloquants sont susceptibles d’en masquer les signescardio-vasculaires.

Sportifs

L’attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialitécontient un principe actif pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.

Interactions avec d’autres médicaments

Ce médicament est déconseillé avec les antagonistes du calcium(diltiazem), les antihypertenseurs centraux (clonidine, méthyldopa, guanfacine,mo­xonidine, rilménidine) et le fingolimod (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement ≪ sans sodium ≫.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C'est le casnotamment des antiarythmiques de classe Ia, des bêta-bloquants, de certainsantia­rythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, de ladigoxine, de la pilocarpine, des anticholinesté­rasiques, etc.

A l’heure actuelle, 4 bêta-bloquants ont l’indication « insuffisancecar­diaque » : le carvédilol, le bisoprolol, le métoprolol et lenévibolol.

Les interactions médicamenteuses des bêta-bloquants, lorsqu’ils sontprescrits dans l’insuffisance cardiaque peuvent avoir des conséquencescli­niques plus sévères que celles rencontrées lors de leur prescription dansd’autres indications. Ainsi, certaines associations médicamenteuses,cou­ramment réalisées dans les indications classiques des bêta-bloquants,doivent être reconsidérées à la lumière de cette indication trèsparticulière, avec un niveau de recommandation souvent plus contraignant.

+ Antiarythmiques classe I (sauf lidocaïne)

Effet inotrope négatif avec risque de décompensation cardiaque.

+ VERAPAMIL

Effet inotrope négatif avec risque de décompensation de l’insuffisance­cardiaque, troubles de l’automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal)et troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire.

+ Antihypertenseurs centraux

Diminution centrale du tonus sympathique et effet vasodilatateur desantihyperten­seurs centraux, préjudiciables en cas d’insuffisance cardiaquetraitée par bêta-bloquant et vasodilatateur.

+ Diltiazem

Effet inotrope négatif avec risque de décompensation de l’insuffisance­cardiaque, troubles de l’automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal)et troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire.

+ Fingolimod

Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquencesfa­tales. Les bêta-bloquants sont d’autant plus à risque qu’ils empêchentles mécanismes de compensation adrénergique.

Surveillance clinique et ECG continu pendant les 24 heures suivant lapremière dose.

+ Abiratérone

Chez l'insuffisant cardiaque, risque d'augmentation des effets indésirablesdu métoprolol, par diminution de son métabolisme hépatique parl’abiratérone.

Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie du métoprololpendant le traitement par l’abiratérone.

+ Amiodarone

Troubles de l’automatisme et de la conduction cardiaque avec risque debradycardie excessive. Surveillance clinique et ECG régulière.

+ Anesthésiques volatils halogénés

Réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par lesbêta-bloquants. L’inhibition bêta-adrénergique peut être levée durantl’inter­vention par les bêta-stimulants.

En règle générale, ne pas arrêter le traitement bêta-bloquant et, detoute façon, éviter l’arrêt brutal. Informer l’anesthésiste de cetraitement.

+ Anticholinesté­rasiques

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisan­ts).Surveillan­ce clinique régulière, notamment en début d’association.

+ Bupropion

Avec le métoprolol utilisé dans l’insuffisance cardiaque : risqued'augmen­tation des effets indésirables du métoprolol par diminution de sonmétabolisme hépatique par le bupropion.

Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie du métoprololpendant le traitement par le bupropion.

+ Cimétidine

Avec le métoprolol utilisé dans l’insuffisance cardiaque, et lacimétidine utilisée à des doses supérieures ou égales à 800 mg/j :augmentation des concentrations du métoprolol, pouvant être préjudiciablesdans le cas du traitement de l’insuffisance cardiaque, par diminution de sonmétabolisme hépatique par la cimétidine.

Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie du métoprololpendant le traitement par la cimétidine.

+ Cinacalcet

Augmentation des concentrations plasmatiques de métoprolol avec risque desurdosage, par diminution de son métabolisme hépatique par le cinacalcet.

Surveillance clinique et réduction de la posologie du métoprolol pendant letraitement par cinacalcet.

+ darifénacine

Augmentation des concentrations plasmatiques du métoprolol, avec risque desurdosage, par diminution de son métabolisme hépatique par ladarifénacine.

Surveillance clinique et réduction de la posologie du métoprolol pendant letraitement par darifénacine.

+duloxétine

Augmentation des concentrations plasmatiques de métoprolol avec risque desurdosage, par diminution de son métabolisme hépatique par la duloxétine.

Surveillance clinique et réduction de la posologie du métoprolol pendant letraitement par duloxétine et après son arrêt.

+ FLUOXETINE, paroxetine

Risque de majoration des effets indésirables du métoprolol, avec notammentbrady­cardie excessive, par inhibition de son métabolisme par la fluoxétine oula paroxétine. Surveillance clinique accrue : si besoin, adaptation de laposologie du métoprolol pendant la durée du traitement par la fluoxétine oula paroxétine et après son arrêt.

+ HYDROXYCHLOROQUINE

Avec le métoprolol utilisé dans l'insuffisance cardiaque : risqued'augmen­tation des effets indésirables du métoprolol par diminution de sonmétabolisme hépatique par l’hydroxychlo­roquine.

Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie du métoprololpendant le traitement par l’hydroxychlo­roquine.

+ Insuline, glinides, gliptines ET sulfamides hypoglycémiants

Tous les bêta-bloquants peuvent masquer certains symptômes del’hypoglycémie : palpitations et tachycardie.

Prévenir le patient et renforcer, surtout en début de traitement,l’au­tosurveillance glycémique.

+ Lidocaïne

Avec la lidocaïne utilisée par voie IV : augmentation des concentration­splasmatiques de lidocaïne avec possibilité d’effets indésirablesne­urologiques et cardiaques (diminution de la clairance hépatique de lalidocaïne). Surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle desconcentrations plasmatiques de la lidocaïne pendant l’association et aprèsl’arrêt du bêta-bloquant. Adaptation si besoin de la posologie de lalidocaïne.

+ MIRABEGRON

Avec le métoprolol utilisé dans l’insuffisance cardiaque, augmentationdes concentrations plasmatiques du métoprolol par diminution de sonmétabolisme par le mirabégron.

Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie dumétoprolol.

+ Substances susceptibles de donner des torsades de pointes

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique.

+ Terbinafine

Chez l'insuffisant cardiaque, risque d'augmentation des effets indésirablesdu métoprolol, par diminution de son métabolisme hépatique par laterbinafine.

Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie du métoprololpendant le traitement par la terbinafine.

+ Topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants

Diminution de l’absorption de ces substances. Prendre les topiques ouantiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, sipossible).

+ Alphabloquants à visée urologique

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique­majoré.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Réduction de l’effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines­vasodilatatri­ces par les anti-inflammatoires non stéroïdiens et rétentionhydrosodée avec la phénylbutazone).

+ Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l’effet hypotenseur. Risque majoré d’hypotensionor­thostatique.

+ Autres bradycardisants

Risque de bradycardie excessive (addition des effets).

+ Médicaments à l’origine d’une hypotension orthostatique

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

+ Digoxine

Troubles de l’automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troubles de laconduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire.

+ Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

+ Dihydropyridines

Hypotension, défaillance cardiaque chez les patients en insuffisancecar­diaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro desdihydropyri­dines, plus ou moins marqué et susceptible de s’additionner auxeffets inotropes négatifs des bêta-bloquants). La présence d’un traitementbêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexemise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

+ Dipyridamole

Avec le dipyridamole par voie injectable : majoration de l’effetantihy­pertenseur.

+ Lidocaïne

Effet inotrope négatif avec risque de décompensation cardiaque.

+ Phénobarbital (et, par extrapolation primidone)

Diminution des concentrations plasmatiques du métoprolol avec réduction deses effets cliniques (augmentation de son métabolisme hépatique).

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité dubêta-bloquant (augmentation de son métabolisme hépatique).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effettératogène. En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, un effetmalformatif dans l’espèce humaine n’est pas attendu.

En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dansl’espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l’animal au coursd’études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, aucun effet tératogène n’a été rapporté à ce jour et lesrésultats d’études prospectives contrôlées avec quelques bêta-bloquantsn’ont pas fait état de malformations à la naissance.

En général, les bêta-bloquants diminuent la perfusion du placenta. Ceci aété associé à un retard de croissance, des morts intra-utérines, desavortements et des accouchements prématurés. De ce fait, il est conseilléd’in­staurer une surveillance de la mère et de l’enfant chez les femmesenceintes traitées par métoprolol.

Chez le nouveau-né de mère traitée, l’action bêta-bloquante persisteplusieurs jours après la naissance et peut se traduire par une bradycardie, unedétresse respiratoire, une hypoglycémie, mais le plus souvent, cetterémanence est sans conséquence clinique.

Il peut néanmoins survenir, par réduction des réactions cardiovasculairesde compensation, une défaillance cardiaque nécessitant une hospitalisation ensoins intensifs (voir rubrique 4.9), tout en évitant les solutés deremplissage (risque d’OAP).

En conséquence, ce médicament, dans les conditions normalesd’uti­lisation, peut être prescrit pendant la grossesse si besoin. En cas detraitement jusqu’à l’accouchement, une surveillance attentive dunouveau-né (fréquence cardiaque et glycémie pendant les 3 à 5 premiersjours de vie) est recommandée.

Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait (voir rubrique 5.2).

La survenue d’hypoglycémie et de bradycardie a été décrite pourcertains bêta-bloquants peu liés aux protéines plasmatiques. En conséquence,l’a­llaitement est déconseillé en cas de nécessité de traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs devéhicules automobiles et les utilisateurs de machines, en raison du risque devertiges ou de sensation de fatigue pouvant se produire occasionnellement.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont généralement légers et réversibles.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés aprèsl’adminis­tration de Selozok LP 95 mg, comprimé pelliculé à libérationprolongée sont : asthénie, vertige, céphalée, nausée, douleur abdominale,di­arrhée, constipation, bradycardie, hypotension orthostatique, palpitation,fro­ideur des extrémités et dyspnée d’effort.

Les effets indésirables observés après l’administration de Selozok LP95 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée dans les étudescliniques et/ou depuis sa mise sur le marché sont résumés dans le tableauci-dessous.

Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes d’organes etpar fréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100);rare : (≥ 1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Ausein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéssuivant un ordre décroissant de gravité.

* La fréquence plus élevée de 0,4% par rapport au placebo a étéobservée dans une étude de 46 000 patients présentant un infarctus dumyocarde. Dans cette étude, la fréquence du choc cardiogénique était de 2,3%dans le groupe Métoprolol et de 1,9% dans le groupe placebo dans le sous-groupedes patients présentant un indice de risque de choc faible.

L’indice de risque de choc était basé sur le risque absolu de choc dechaque patient en fonction de : âge, sexe, délai, classe Killip, pressionartérielle, fréquence cardiaque, anomalie électrocardio­graphique et desantécédents d’hypertension artérielle. Le groupe de patients présentant unindice de risque de choc faible correspond à des patients chez lesquels lémétoprolol est recommandé dans le traitement de l’infarctus dumyocarde aigu.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes de surdosage peuvent inclure une hypotension, une insuffisancecar­diaque, une bradycardie et une bradyarythmie, des troubles de la conductioncardiaque et un bronchospasme.

Les soins doivent être dispensés dans un établissement permettant uneprise en charge, une surveillance et un encadrement approprié.

Si nécessaire, un lavage gastrique et / ou du charbon actif peuvent êtreadministrés.

De l'atropine, des stimulants adrénergiques ou un pacemaker peuvent êtreutilisés pour traiter la bradycardie et les troubles de la conduction.

L'hypotension, l'insuffisance cardiaque aiguë et l’arrêt cardiaquedoivent être traités avec une expansion volémique convenable, un bolus deglucagon (si nécessaire, suivi d'une perfusion de glucagon), une administratio­nintraveineuse de stimulants adrénergiques tels que la dobutamine, des agonistesdes récepteurs α1 si présence d’une vasodilatation. Une administratio­nintraveineuse de Ca2+ peut également être considérée.

Le bronchospasme peut généralement être traité par desbronchodila­tateurs.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : BETA-BLOQUANT SELECTIF, code ATC :C07AB02.

Le métoprolol se caractérise par trois propriétés pharmacologiques :

· une activité bêta-bloquante bêta-1 cardiosélective,

· un effet anti-arythmique,

· l’absence de pouvoir agoniste partiel (ou d’activitésym­pathomimétique intrinsèque).

Une étude (MERIT-HF) multicentrique, randomisée en double insu versusplacebo, a étudié une population présentant une insuffisance cardiaquemodérée à sévère (3,6% des patients présentaient une insuffisancecar­diaque sévère), stable (fraction d’éjection ≤ 40%), d’origineischémique ou non ischémique. 3991 patients (âge moyen de 64 ans) ont étérandomisés (1990 patients sous succinate de métoprolol, 2001 sousplacebo).

Le traitement conventionnel associé comportait dans la majorité des cas uninhibiteur de l’enzyme de conversion, un diurétique et un digitalique.

Le critère principal était la mortalité totale. L’étude a étéprématurément arrêtée au vu des résultats d’une analyse intermédiairequi a mis en évidence un effet bénéfique du traitement par succinate demétoprolol après un an de suivi. 217 décès (11%) ont été observés dansle groupe placebo et 145 décès (7,2%) dans le groupe succinate de métoprolol(di­minution du risque de 34%, IC 95% [19% – 47%], p = 0,0062). Le critèrecombiné mortalité et hospitalisations toutes causes a également étédiminué de 19% dans le groupe succinate de métoprolol (641 évènements) parrapport au groupe placebo (767 évènements), IC 95% [10% – 27%], p =0,00012. La dose moyenne utilisée dans l’étude a été de 159 mg/jour ;cette dose a été atteinte par paliers d’au moins 15 jours en débutant parune posologie de 12,5 mg ou 25 mg/jour.

Parmi les évènements indésirables rapportés, les vertiges (1,8%),bradycardies (1,5%) et hypotensions (1,1%) ont été plus fréquents dans legroupe succinate de métoprolol par rapport au groupe placebo (1,0%, 0,4% et0,6% respectivement).

Chez 144 patients pédiatriques (de 6 à 16 ans) atteints principalemen­td’hypertensi­on artérielle essentielle, l’administration de Selozok aengendré, dans une étude de 4 semaines, une réduction de la pressionartérielle systolique de 5,2 mmHg à la dose de 0,2 mg/kg (p=0,145), de7,7 mmHg à la dose de 1,0 mg/kg (p=0,027) et de 6.3 mmHg à la dose de2,0 mg/kg (p=0,049), avec un maximum de 200 mg/jour, par rapport à uneréduction de 1,9 mmHg dans le groupe placebo. Pour la pression artérielledias­tolique, cette réduction a été de 3,1 (p=0,655), 4,9 (p=0,280), 7,5(p=0,017) et 2,1 mmHg respectivement. Aucune différence apparente dans laréduction de la pression artérielle n’a été observée en fonction del'âge, du stade de Tanner ou de l’origine ethnique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le métoprolol est totalement résorbé après administration par voie orale.La biodisponibilité systémique du succinate de métoprolol, en dose unique,est de l’ordre de 50% en raison d'un effet de premier passage important.

La fixation du succinate de métoprolol aux protéines plasmatiques estfaible (5 à 10%).

Le succinate de métoprolol subit un métabolisme oxydatif au niveauhépatique. Il est excrété en quasi-totalité par le rein, essentiellementsous forme de métabolites. Environ 5% de la dose reçue sont excrétés parvoie urinaire sous forme inchangée.

Sa demi-vie d'élimination plasmatique est de 3,5 heures en moyenne. Laclairance totale est de l'ordre de 1 litre/minute.

La pharmacocinétique du succinate de métoprolol n’est passignificati­vement modifiée chez le sujet âgé.

En cas d’insuffisance rénale, l'excrétion des métabolites est réduite.Une accumulation significative de métabolites a été constatée chez despatients ayant un débit de filtration glomérulaire inférieur à 5 ml/minute.Tou­tefois, ceci ne renforce pas l'effet bêtabloquant.

La pharmacocinétique du succinate de métoprolol est peu modifiée en casd’altération de la fonction hépatique. Chez les patients souffrant d'unecirrhose du foie sévère ou d’une anastomose porto-cave, la biodisponibilitédu succinate de métoprolol peut cependant augmenter et la clairance totaleêtre réduite.

Le profil pharmacocinétique du métoprolol chez les patients pédiatriqueshy­pertendus âgés de 6 à 17 ans est similaire à celui décrit chez lesadultes. La clairance orale apparente du métoprolol (CL/F) augmente de façonlinéaire avec le poids corporel.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Ethylcellulose, hydroxypropyl­cellulose, cellulose microcristalline, silice,stéaryl­fumarate de sodium.

Pelliculage : hypromellose, macrogol 6000, paraffine solide, dioxyde detitane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas + 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 ou 60 comprimés en flacon (verre brun).

14, 28, 50, 60 ou 98 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

RECORDATI INDUSTRIA CHIMICA E FARMACEUTICA SPA

VIA MATTEO CIVITALI 1

20148 MILAN

ITALIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 331 083 0 4 : 30 comprimés en flacon (verre brun)

· 34009 331 085 3 3 : 60 comprimés en flacon (verre brun)

· 34009 359 365 0 9 : 14 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium)

· 34009 331 084 7 2 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium)

· 34009 359 362 1 9 : 50 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium)

· 34009 331 087 6 2 : 60 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium)

· 34009 358 914 0 2 : 98 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

A compléter ultérieurement par le titulaire

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

A compléter ultérieurement par le titulaire

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à une surveillance particulière pendant letraitement.

Médicament soumis à prescription initiale réservée aux spécialistes encardiologie et en médecine interne.

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