SERECOR 300 mg, gélule à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SERECOR 300 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrated'hy­droquinidine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............300,0 mg

Pour une gélule.

Excipient à effet notoire :

Ce médicament contient du saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération prolongée.

Serecor, gélule à libération prolongée se présente sous forme de gélulevert opaque et rose transparent contenant des microgranules de couleur blancheà crème.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement et prévention des récidives des troubles du rythmeventricu­laires documentés, symptomatiques et invalidants, en l'absenceconfirmée d'altération de la fonction ventriculaire gauche et/ou decoronaropathie avérée. Il convient d'initier le traitement avec des posologiesfaibles et de pratiquer des contrôles ECG.

Prévention des récidives des tachycardies supraventriculaires documentéeslorsque la nécessité d'un traitement est établie et en l'absenced'al­tération de la fonction ventriculaire gauche.

Prévention des chocs cardiaques électriques chez certains patients porteursde défibrillateurs implantables (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose active est en général de 1 gélule le matin, 1 gélule le soir à12 heures d'intervalle.

En cas de contrôle incomplet de l'arythmie, 2 gélules le matin,2 gélules le soir.

Cette dose permet d'obtenir une libération régulière d'une quantitéd'hydro­quinidine efficace, sans surdosage, ni discontinuité d'action et sansentraîner de manifestations notables d'intolérance.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l'hydroquinidine n’a pas étédémontrée chez les enfants. Aucune donnée n’est disponible.

Insuffisance rénale

En cas de fonction rénale diminuée, un contrôle des électrolytes devraitêtre intensifié sachant qu’une hyperkaliémie augmente les effets del'hydroquinidine.

Dans l’insuffisance rénale modérée ou sévère, la posologie doit êtreajustée en cas de besoin en fonction des concentrations plasmatiques (voirrubrique 4.4).

Surveillance plasmatique

La surveillance plasmatique est recommandée dans les situations desurexposition (comme en cas d’insuffisance rénale modérée ou sévère, detraitement concomitant avec des inhibiteurs du CYP3A4 ou de sous-exposition(in­ducteurs puissants du CYP3A4)), et des ajustements de dose peuvent êtrenécessaires. Le dosage du taux plasmatique d'hydroquinidine par des méthodesspécifiques (chromatographie liquide haute pression) doit être compris entre3 µmol/L et 6 µmol/L (voir rubrique 5.2).

Mode d’administration

Voie orale.

Les gélules doivent être avalées entières (sans les ouvrir, ni lescroquer) avec un grand verre d’eau.

4.3. Contre-indications

Le chlorhydrate d’hydroquinidine NE DOIT JAMAIS ÊTRE UTILISÉ dans lessituations suivantes :

· hypersensibilité à l’hydroquinidine ou à la quinidine (voir rubrique4.4) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· bloc auriculoventri­culaire non appareillé,

· bloc de branche complet, autres troubles marqués de la conductionintra­ventriculaire,

· troubles de l’automatisme sinusal (maladie de l’oreillette) nonappareillés,

· troubles du rythme de l’intoxication digitalique,

· torsades de pointe,

· QT long,

· insuffisance cardiaque,

· association avec les médicaments torsadogènes (sauf antiparasitai­res,neurolepti­ques et méthadone) :

o les antiarythmiques de classe Ia (quinidine, disopyramide),

o les antiarythmiques de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide,ibu­tilide),

o et autres médicaments tels que : arsénieux, cisapride, citalopram,es­citalopram, diphémanil, dolasétron IV, dronédarone, érythromycine IV,lévofloxacine, méquitazine, mizolastine, moxifloxacine, prucalopride,spi­ramycine IV, toréminofène, vandétanib, vincamine IV (voirrubrique 4.5).

· en association aux bêta-bloquants utilisés dans l’insuffisance­cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol) (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

D’autres anti-arythmiques de classe I ont été testés dans un essairandomisé multicentrique en double-aveugle (essai CAST, Cardiac ArrythmiaSuppres­sion Trial) dans des troubles du rythme ventriculaire asymptomatiques etne menaçant pas le pronostic vital chez des sujets ayant présenté uninfarctus du myocarde plus de 6 jours et de moins de 2 ans avant le début del’essai. L’incidence de la mortalité et des arrêts cardiaques non mortelssous ces médicaments a été supérieure à celle observée dans le groupecontrôle sous placebo.

Comme pour les autres antiarythmiques de classe I, il n’existe pasd’essai contrôlé mettant en évidence un effet bénéfique del’hydroquinidine en termes de survie ou de mort subite.

Hypersensibili­té/idiosyncra­sie

L’éventualité d’accidents gravissimes en cas d’hypersensibilité (enparticulier arrêt cardiocirculatoire inopiné) conduit à tester lasensibilité des patients avant la mise en route d’un traitement parl’hydroqui­nidine :

· une gélule test est administrée,

· si dans les premières heures après la première prise apparaissent unehypotension, une éruption cutanée, un épisode fébrile, une crise d’asthme,ou si l’intervalle QT s’allonge de 0,04 seconde ou plus ou si le QRSs’élargit de plus de 25 % ou qu’apparaissent des extrasystoles nombreuseset/ ou polymorphes : l’hypersensibilité est vraisemblable et le traitementdoit être suspendu,

· par contre, si les modifications électrocardio­graphiques ne seproduisent qu’après 48 heures (et en l’absence des autres signes décritsci-dessus), il suffira de diminuer les doses,

· l’hydroquinidine pouvant entraîner des torsades de pointe, il estnécessaire de surveiller la kaliémie (l’hypokaliémie favorise ce trouble durythme ventriculaire grave responsable de syncopes et de mort subite) et desuivre par des ECG réguliers, surtout en début de traitement, lesmodifications de la durée de l’intervalle QT,

· la survenue d’une fièvre inexpliquée doit conduire à la réalisationd’un bilan hépatique.

Le chlorhydrate d’hydroquinidine EST GÉNÉRALEMENT DÉCONSEILLÉ dans lessituations suivantes :

· grossesse, allaitement,

· myasthénie,

· en association avec certains antiparasitaires susceptibles de donner destorsades de pointes (halofantrine, luméfantrine et pentamidine), certainsneuro­leptiques susceptibles de donner des torsades de pointes (amisulpride,chlor­promazine, cyamémazine, domperidone, dropéridol, flupentixol,flup­hénazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone,pi­potiazine, sulpiride, sultopride, tiapride, zuclopenthixol), autresneurolep­tiques (thioridazine, trifluoperazine), la méthadone, et le fingolimod(voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseilléechez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose ou un déficit ensucrase/iso­maltase.

Effets pro-arythmiques

L’hydroquinidine, comme les autres agents anti-arythmiques, peut provoquerla survenue d’une forme plus sévère d’arythmie, augmenter la fréquenced’une arythmie préexistante ou aggraver la sévérité des symptômes. Unevariation spontanée du trouble du rythme propre au patient peut se révélerdifficile à distinguer d’une aggravation secondaire à l’administration dumédicament. L’apparition d’extrasystoles ventriculaires plus nombreuses oupolymorphes doit faire interrompre le traitement.

Modifications électrocardio­graphiques

· l’hydroquinidine doit être administrée avec précaution chez lespatients ayant des anomalies préexistantes de la conduction,

· la survenue sous traitement d’un bloc auriculo-ventriculaire, d’unbloc de branche complet permanent ou d’un bloc sino-auriculaire doit faireinterrompre l’hydroquinidine,

· un élargissement de QRS supérieur à 25 % des valeurs de base amèneraà réduire la dose,

· un allongement de QT supérieur à 25 % des valeurs de base entraîneral’arrêt du médicament.

En cas de modification de la dose de l’hydroquinidine ou des traitementsassociés pouvant affecter la conduction cardiaque, les patients, notamment ceuxprésentant des anomalies de la conduction, seront étroitement surveillés parélectrocar­diogramme.

Perturbations électrolytiques

L’hypokaliémie ou encore l’hypomagnésie peuvent entraîner les effetsproaryt­hmiques des anti-arythmiques de classe I et doivent donc êtrecorrigées avant l’administration de chlorhydrate d’hydroquinidine.

Insuffisance rénale

La surveillance électrolytique doit être renforcée (l’hyperkalié­miemajore les effets de l’hydroquinidine). Dans l’insuffisance rénalemodérée à sévère, la dose sera adaptée si nécessaire en fonction desconcentrations plasmatiques (voir rubrique 4.2).

Porteurs de stimulateurs cardiaques

Prendre en compte la possibilité d’une élévation de seuil.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

De nombreux antiarythmiques sont dépresseurs de l’automatisme, de laconduction et de la contractilité cardiaques. L’association­d’antiarythmi­ques de classes différentes peut apporter un effetthérapeutique bénéfique, mais s’avère le plus souvent très délicate,néces­sitant une surveillance clinique étroite et un contrôle de l’ECG.L’association d’antiarythmiques donnant des torsades de pointes (amiodarone,di­sopyramide, quinidiniques, sotalol…) est contre-indiquée. L’association­d’antiarythmi­ques de même classe est déconseillée, sauf cas exceptionnel,en raison du risque accru d’effets indésirables cardiaques. L’associationà des médicaments ayant des propriétés inotropes négatives,bra­dycardisantes et/ou ralentissant la conduction auriculo-ventriculaire estdélicate et nécessite une surveillance clinique et un contrôlede l’ECG.

Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certainnombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L'hypokaliémie (cf.médicaments hypokaliémiants) est un facteur favorisant, de même que labradycardie (cf. médicaments bradycardisants) ou un allongement préexistant del'intervalle QT, congénital ou acquis.

Les médicaments à l’origine de cet effet indésirable sont notamment lesantiarythmiques de classe Ia et III, et certains neuroleptiques. D'autresmolécules n’appartenant pas à ces classes sont également en cause.

Pour le dolasétron, l’érythromycine, la spiramycine et la vincamine,seules les formes administrées par voie intraveineuse sont concernées parcette interaction. L'utilisation d'un médicament torsadogène avec un autremédicament torsadogène est contre-indiquée en règle générale. Toutefoiscertains d’entre eux, en raison de leur caractère incontournable, fontexception à la règle, en étant seulement déconseillés avec les autrestorsadogènes. Il s’agit de la méthadone, des médicaments antiparasitai­res(halofantri­ne, luméfantrine, pentamidine) et des neuroleptiques.

Cependant, le citalopram et l’escitalopram ne suivent pas cetassouplissement, et sont contre-indiqués avec tous les torsadogènes.

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C’est le casnotamment des antiarythmiques de classe Ia, des bêta-bloquants, de certainsantia­rythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, desdigitaliques, de la pilocarpine, des anticholinesté­rasiquesetc.

+ Médicaments torsadogènes (sauf antiparasitaires, neuroleptiques etméthadone) :

· les antiarythmiques de classe Ia (quinidine, disopyramide),

· les antiarythmiques de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide,ibu­tilide),

· et autres médicaments tels que : arsénieux, cisapride, citalopram,es­citalopram, diphémanil, dolasétron IV, dronédarone, érythromycine IV,lévofloxacine, méquitazine, mizolastine, moxifloxacine, prucalopride,spi­ramycine IV, toréminofène, vandétanib, vincamine IV.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Bêta-bloquants utilisés dans l’insuffisance cardiaque (bisoprolol,car­védilol, métoprolol, nébivolol)

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction(sup­pression des mécanismes sympathiques compensateurs) avec risque dedécompensation cardiaque.

Surveillance clinique et ECG.

+ Antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointes(halofan­trine, luméfantrine, pentamidine)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements. Sil'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillanceECG monitorée.

+ Neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes (amisulpride,chlor­promazine, cyamémazine, domperidone, dropéridol, flupentixol,flup­hénazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone,pi­potiazine, sulpiride, sultopride, tiapride, zuclopenthixol)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Autres neuroleptiques

Thioridazine, trifluoperazine.

+ Fingolimod

Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquencesfa­tales. Les bêta-bloquants sont d’autant plus à risque qu’ils empêchentles mécanismes de compensation adrénergique.

Surveillance clinique et ECG continu pendant les 24 heures suivant lapremière dose.

+ Méthadone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Alcalinisants urinaires (acétazolamide, sodium (bicarbonate de),trométamol)

Augmentation des concentrations plasmatiques de l'hydroquinidine et risque desurdosage (diminution de l'excrétion rénale de l'hydroquinidine paralcalinisation des urines).

Surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle des concentrations del'hydroquinidine ; si besoin, adaptation de la posologie pendant le traitementalca­linisant et après son arrêt.

+ Bêtabloquants (sauf esmolol et sotalol)

Troubles de la contractilité, de l’automatisme et de la conduction(sup­pression des mécanismes sympathiques compensateurs).

Surveillance clinique et ECG.

+ Médicaments bradycardisants

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique.

+ Digoxine

Augmentation de la digoxinémie par diminution de la clairance rénale de ladigoxine. De plus, troubles de l'automatisme (bradycardie excessive et troublesde la conduction auriculoventri­culaire).

Surveillance clinique et ECG. En cas de réponse inattendue, contrôler ladigoxinémie et adapter la dose.

+ Itraconazole

Risque d'acouphènes et/ou de diminution de l'acuité auditive : cinchonismelié à une diminution du métabolisme hépatique de l'antiarythmique parl'itraconazole.

Surveillance des concentrations plasmatiques de l'antiarythmique etdiminution éventuelle de sa posologie si nécessaire.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatique (carbamazepine, fosphenytoine,phe­nobarbital, phenytoine, primidone)

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité del'antiarythmique, par augmentation de son métabolisme hépatique parl'inducteur.

Surveillance clinique, ECG et contrôle des concentrations plasmatiques ; sibesoin, adaptation de la posologie de l'antiarythmique pendant le traitement parl'inducteur et après son arrêt.

+ Médicaments hypokaliémiants

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Corriger toute hypokaliémie avant d’administrer le médicament etréaliser une surveillance clinique, électrolytique etélectrocardi­ographique.

+ Esmolol

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction(sup­pression des mécanismes sympathiques compensateurs).

Surveillance clinique et ECG.

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité del'antiarythmique (augmentation de son métabolisme hépatique).

Surveillance clinique, ECG et éventuellement de la concentration plasmatiquede l'antiarythmique. Si besoin, adaptation de la dose de l'antiarythmi­quependant le traitement par la rifampicine et après son arrêt (risque desurdosage en antiarythmique).

+ Azithromycine, clarithromycine, roxithromycine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl’asso­ciation.

+ Hydroxyzine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl’asso­ciation.

+ Autres médicaments bradycardisants

Risque de bradycardie excessive (addition des effets).

+ Pilocarpine

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a pas de données fiables de tératogenèse chez l’animal.

En clinique, il n’existe pas actuellement de données suffisammentper­tinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique del’hydroquinidine lorsqu’elle est administrée pendant la grossesse.

En conséquence, l’utilisation de l’hydroquinidine est déconseilléependant la grossesse.

En raison du passage dans le lait maternel et du profil d’effetssecon­daires, l’allaitement est à éviter en cas de traitement parl’hydroqui­nidine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Classification des effets indésirables selon la convention suivante : trèsfréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

* Signes de cinchonisme : ces signes peuvent survenir isolément et sur unmode mineur aux posologies usuelles.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes de surdosage s'observent pour des doses massives (égales ousupérieures à 4 g d'hydroquinidine base); ces symptômes sont les suivants:troubles digestifs, neurosensoriels (visuels, auditifs), respiratoires (apnée),agitation, hypotension.

Les signes électrocardio­graphiques vont d'un aspect de bloc de branche oude bi-bloc, de QRS élargi à des troubles rythmiques ventriculaires majeurs:tachycardie ventriculaire, torsades de pointes, fibrillation ventriculaire.

Conduite d'urgence: hospitalisation en milieu spécialisé, lavage gastrique,entraîne­ment électrosystolique, correction d'éventuels troubleshydro-électrolytiques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTI-ARYTHMIQUE CLASSE IA, code ATC :C01BA13.

Mécanisme d’action

L'hydroquinidine possède à un degré renforcé toutes les propriétés dela quinidine et le chlorhydrate améliore sa tolérance digestive.

L'hydroquinidine est le chef de file des antiarythmiques de classe I (sousclasse Ia) dits «stabilisants de membrane».

Ces produits modifient la perméabilité membranaire aux ions Na+ et K+ etagissent ainsi sur la dépolarisation et la repolarisation des cellulesmyocar­diques :

· diminution de l'automaticité (normale et anormale),

· diminution de la vitesse de conduction dans les oreillettes, le systèmede His-Purkinje et les ventricules (effet dromotrope négatif),

· diminution de l'excitabilité,

· l'hydroquinidine ralentit la repolarisation ce qui entraîne unallongement des périodes réfractaires effectives auriculaires, du système deHis-Purkinje et ventriculaires,

· dépression de la contractilité (effet inotrope négatif),

· l'hydroquinidine possède des propriétés anticholinergiques pouvantentraîner une accélération de la conduction dans la jonctionauriculo-ventriculaire,

· l'hydroquinidine est vasodilatatrice artérielle, ce qui, en l'absence demécanismes compensateurs, peut entraîner une hypotension artérielle.

Les propriétés antiarythmiques de l'hydroquinidine s'exercent donc aux deuxniveaux supraventriculaire et ventriculaire.

Efficacité et sécurité clinique

Les études randomisées et/ou en aveugle n’existent pas dans le cadre desmaladies arythmiques héréditaires. La plupart des données disponiblespro­viennent d’études observationnelles, de registres et de séries de cas desuivi de patients et des informations de résultats enregistrés. Elles montrentl’effi­cacité de l’hydroquinidine dans la prévention de l’induction de latachyarythmie ventriculaire, des événements arythmiques chez les patientssouffrant du syndrome de Brugada, du syndrome du QT court et de larepolarisation précoce.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

SERECOR est une forme à libération prolongée d'hydroquinidine dans le tubedigestif. Après une dose orale unique de 300 à 600 mg de SERECOR, la moyennede Cmax est de 0,47 et 1,11 mg/L (à savoir 1,4 à 3,4 µM) avec un Tmaxrespectif de 6 à 7 heures.

Distribution

Après absorption intestinale, l'alcaloïde est lié à 80% aux protéinesplas­matiques, puis se fixe rapidement et en grande concentration aux protéinestissu­laires myocardiques du réticulum sarcoplasmique et des mitochondries.

Elimination

L'excrétion de l'hydroquinidine se fait dans les urines sous forme demétabolites et d'hydroquinidine. Cette excrétion est ralentie en casd'alcalinisation des urines et de réduction de la filtration glomérulaire.

La forme galénique de SERECOR permet d'obtenir des taux plasmatiquesd'hy­droquinidine constants et stables pendant une longue durée.

En effet, par comparaison à l'hydroquinidine simple, il n'existe pas de picd'hydroqui­nidinémie élevée suivant la prise orale et la concentration­plasmatique maximale se maintient plusieurs heures (la durée de concentration­plasmatique supérieure à la moitié de la concentration maximale est del'ordre de 13 à 14 heures, environ le double de celle obtenue avecl'hydroqu­inidine simple).

L'étude des concentrations plasmatiques en état d'équilibre (dès le 3ejour) démontre que la moyenne des concentrations a une valeur identique àcelle trouvée à la 8e heure après une prise unique et que les variations destaux plasmatiques sont très faibles.

Le taux plasmatique d'hydroquinidine dosé par des méthodes spécifiques(type chromatographie liquide haute pression) ne doit pas dépasser6µmol/L.

La demi-vie d'élimination plasmatique est de 7 à 9 heures.

La concentration plasmatique d'hydroquinidine peut être augmentée chez lespatients souffrant d’insuffisance rénale modérée ou sévère (voir rubrique4.4), ou en cas de traitement concomitant avec des inhibiteurs du CYP3A4 (commel’itraco­nazole, l’azithromycine, la clarithromycine ou la roxithromycine(voir rubrique 4.5). Elle peut être diminuée en cas de traitement associéavec des inducteurs puissants du CYP3A4 (comme la rifampicine, lacarbamazépine, le phénobarbital ou la phénytoïne). La surveillanceplas­matique est recommandée s’il y a suspicion de surexposition ou desous-exposition, et des ajustements de dose peuvent être nécessaires (voirrubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données de tolérance précliniques sont très limitées. Aucunrésultat issu des tests précliniques ne serait exploitable pour leprescripteur.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Saccharose, povidone, talc, sphères de sucre*, copolymère d'acideméthacry­lique et de méthacrylate de méthyle (1: 1) (Eudragit L100).

*Composition des sphères de sucre : mélange contenant 80% de saccharose et20% d'amidon de maïs soit 92,7 mg de saccharose et 23,2 mg d'amidon de maïspar gélule.

Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), érythrosine(E127), indigotine (E132), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 20 ou 60 gélules à libération prolongée sous plaquettes(PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 324 007 0 6 : 20 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 324 008 7 4 : 60 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription initiale réservée aux spécialistes en cardiologie.Re­nouvellement non restreint.

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