SERETIDE DISKUS 500 microgrammes/50 microgrammes/dose, poudre pour inhalation en récipient unidose - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SERETIDE DISKUS 500 microgrammes/50 microgrammes/dose, poudre pourinhalation en récipient unidose

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque inhalation délivre une dose (au niveau de l'embout buccal) de460 microgrammes de propionate de fluticasone et de 47 microgrammes desalmétérol (sous forme de de xinafoate de salmétérol) ; ce qui correspond àune dose contenue dans chaque récipient unidose de 500 microgrammes depropionate de fluticasone et de 50 microgrammes de salmétérol (sous forme dexinafoate de salmétérol).

Excipients à effet notoire :

Chaque dose délivrée contient jusqu’à 12,5 mg de lactose(monohy­draté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour inhalation en récipient unidose.

Dispositif (distributeur) en plastique contenant un film thermosoudé de28 ou 60 récipients unidoses régulièrement espacés.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Seretide est indiqué en traitement continu de l’asthme, dans lessituations où l’administration par voie inhalée d’un médicament associantun corticoïde et un bronchodilatateur β2 agoniste de longue durée d’actionest justifiée :

· chez des patients insuffisamment contrôlés par une corticothérapi­einhalée et la prise d’un bronchodilatateur β2 agoniste de courte duréed’action par voie inhalée “à la demande”

ou

· chez des patients contrôlés par l’administration d’unecorticot­hérapie inhalée associée à un traitement continu par β2 agoniste delongue durée d’action par voie inhalée.

Remarque : le dosage Seretide Diskus 100 microgrammes/50 microgrammes/do­sen’est pas adapté au traitement de l’asthme sévère de l’adulte et del’enfant.

Seretide est indiqué en traitement symptomatique de la BPCO chez lespatients dont le VEMS (mesuré avant administration d’un bronchodilata­teur)est inférieur à 60 % de la valeur théorique, et présentant desantécédents d’exacerbations répétées et des symptômes significatifsmalgré un traitement bronchodilatateur continu.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie d’administration : Voie inhalée.

Il conviendra d’informer le patient que pour observer un effet optimal dutraitement, Seretide doit être administré quotidiennement même lorsque lessymptômes sont améliorés.

Le médecin devra vérifier régulièrement que le dosage prescrit deSeretide est bien adapté à l’état clinique du patient. Il ne sera modifiéque sur avis médical.

Le dosage de Seretide qui sera prescrit au patient devra correspondre à ladose de propionate de fluticasone adaptée à la sévérité de son asthme. Siles dosages disponibles de cette association fixe ne répondent pas auxnécessités pour ajuster les posologies en fonction de l’état du patient,β2 agonistes et/ou corticoïdes devront être prescrits individuellement.

Posologie préconisée :

Asthme

Adultes et adolescents de 12 ans et plus :

· une inhalation de 100 microgrammes de propionate de fluticasone et50 microgrammes de salmétérol 2 fois par jour

ou

· une inhalation de 250 microgrammes de propionate de fluticasone et50 microgrammes de salmétérol 2 fois par jour

ou

· une inhalation de 500 microgrammes de propionate de fluticasone et50 microgrammes de salmétérol 2 fois par jour

Il convient de toujours rechercher la posologie minimale efficace. Lorsqueles symptômes sont contrôlés par la plus faible posologie recommandée endeux prises par jour, l’administration d’un corticoïde inhalé seul seraalors envisagée.

Il pourra être également envisagé de réduire la posologie de Seretide àune prise par jour, si le médecin estime nécessaire de maintenir un traitementpar β2 mimétique de longue durée d’action pour le contrôle des symptômes.L’horaire de la prise de Seretide sera alors fonction de la fréquenced’ap­parition des symptômes. Si la prédominance des symptômes est nocturne,Seretide sera administré le soir ; si elle est diurne, Seretide seraadministré le matin.

Seretide peut être envisagé en traitement d’initiation pendant une courtepériode d’essai chez des adultes et adolescents ayant un asthme persistantmodéré (défini par l’existence d’une symptomatologie diurne,l’utili­sation quotidienne d’un bronchodilatateur de courte durée d’actionen traitement symptomatique de secours et une obstruction bronchique modéréeà sévère) et chez qui il apparaît essentiel d’obtenir un contrôle rapidede l’asthme. Dans ces cas, la dose initiale recommandée est d'une inhalationde 50 microgrammes de salmétérol et 100 microgrammes de propionate defluticasone, deux fois par jour. Lorsque le contrôle de l’asthme est obtenu,le traitement doit être réévalué afin d’envisager la réduction dutraitement à un corticoïde inhalé seul. Il est important que les patientssoient suivis régulièrement lors de la période de réduction dutraitement.

Il n’a pas été établi de bénéfice évident de Seretide utilisé entraitement d’initiation par rapport à un traitement inhalé par propionate defluticasone seul, lorsque 1 à 2 des critères de sévérité évoquésci-dessus ne sont pas présents. Dans la majorité des cas, le traitement depremière intention demeure l’administration de corticoïdes inhalés seuls.Seretide n’est pas destiné au traitement de première intention de l’asthmeléger. Le dosage 100 microgrammes/50 microgrammes de Seretide ne convient pasaux adultes et aux enfants atteints d’asthme sévère ; la dose appropriée decorticoïdes inhalés devra être ajustée individuellement avant d’instaurerun traitement par une association fixe chez des patients atteints d’asthmesévère.

Population pédiatrique

Enfants de 4 ans et plus :

Une inhalation de 100 microgrammes de propionate de fluticasone et50 microgrammes de salmétérol 2 fois par jour.

Chez l’enfant, la dose maximale de propionate de fluticasone par voieinhalée qui est préconisée est de 100 microgrammes, 2 fois par jour.

Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation de SeretideDiskus chez les enfants de moins de 4 ans.

Adultes :

· une inhalation de 500 microgrammes de propionate de fluticasone et50 microgrammes de salmétérol 2 fois par jour.

Populations à risque :

Il n’y a pas lieu d’ajuster les doses chez les sujets âgés ou atteintsd’insuf­fisance rénale. Aucune donnée n’est disponible concernantl’u­tilisation de Seretide chez les patients atteints d’insuffisance­hépatique.

Utilisation du Diskus

Après ouverture du dispositif, pousser le levier pour préparer une dose.L'embout buccal sera ensuite placé entre les lèvres, la dose peut alors êtreinhalée, après quoi le dispositif sera refermé.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Détérioration de la maladie

Seretide Diskus n'est pas adapté au traitement des crises d'asthme et desépisodes de dyspnée paroxystique. Dans ces situations, le patient devra avoirrecours à un bronchodilatateur à action rapide et de courte durée pourtraiter les symptômes aigus. Le patient sera informé qu'il doit ainsi avoir enpermanence à sa disposition un médicament bronchodilatateur à action rapideet de courte durée destiné à être utilisé en cas de crise d'asthme.

Le traitement par Seretide ne doit pas être initié pendant une phased’exacer­bation, ni en cas d’aggravation significative ou de détériorationaiguë de l’asthme.

Des évènements indésirables graves liés à l’asthme et desexacerbations peuvent survenir lors du traitement par Seretide. Il convientd’informer les patients que si les symptômes de l’asthme persistent ous’aggravent au cours du traitement par Seretide, ils doivent continuer leurtraitement mais prendre avis auprès de leur médecin.

Une augmentation de la consommation de médicaments bronchodilatateurs àaction rapide et de courte durée (dit « médicaments de secours ») ou unediminution de la réponse à ceux-ci est le signe d'une déstabilisation de lamaladie. Dans ce cas, le patient devra consulter son médecin.

Une détérioration plus ou moins rapide du contrôle des symptômes doitfaire craindre une évolution vers un asthme aigu grave pouvant mettre en jeu lepronostic vital et, par conséquent, nécessite une consultation médicaleurgente. Il conviendra alors d'envisager une augmentation de lacorticothérapie.

Dès que les symptômes de l’asthme sont contrôlés, une diminutionpro­gressive de la dose de Seretide doit être envisagée. Il est important queles patients soient suivis régulièrement lors de la période de réduction dutraitement. La dose minimale efficace de Seretide doit être utilisée (voirrubrique 4.2).

Le traitement par corticoïdes systémiques est habituellement indiqué chezles patients souffrant d’exacerbations de leur BPCO ; par conséquent, cespatients devront être incités à consulter un médecin si leurs symptômess’ag­gravent pendant leur traitement par Seretide.

Chez les patients asthmatiques, le traitement par Seretide ne devra pas êtreinterrompu brusquement en raison d'un risque d'exacerbation. Par ailleurs, ilconviendra de toujours rechercher la posologie minimale efficace sous contrôlemédical. Chez les patients atteints de BPCO, l'arrêt du traitement peut aussis'accompagner d'une décompensation symptomatique et doit donc s'opérer souscontrôle médical.

Comme les autres corticoïdes destinés à être administrés par voieinhalée, Seretide doit être utilisé avec précaution chez les patientsatteints de tuberculose pulmonaire active ou quiescente, d’infectionsfon­giques et virales ou d'autres infections des voies respiratoires. Untraitement approprié doit être instauré rapidement si nécessaire.

Effets cardiovasculaires

Rarement, Seretide peut entraîner des troubles du rythme cardiaque tels quetachycardie supraventriculaire, extrasystoles et fibrillation auriculaire, ainsiqu’une baisse modérée et transitoire de la kaliémie à des dosesthérapeutiques élevées. Seretide doit être utilisé avec prudence en cas depathologies cardiovasculaires sévères ou de troubles du rythme cardiaque etchez les patients présentant un diabète, une hyperthyroïdie, unehypokaliémie non corrigée ou à risque d’hypokaliémie.

Hyperglycémie

Des augmentations de la glycémie ont été très rarement rapportées (voirrubrique 4.8). Ceci doit être pris en compte lors de la prescription à despatients diabétiques.

Bronchospasme paradoxal

Comme avec d’autres traitements inhalés, un bronchospasme paradoxal peutsurvenir, caractérisé par une augmentation des sifflements et un essoufflementsur­venant immédiatement après l’administration. Le bronchospasme paradoxaldoit être traité immédiatement avec un bronchodilatateur d’action rapide etde courte durée. Il convient alors de cesser toute administration de SeretideDiskus, d'évaluer l'état du patient et au besoin, d’instaurer un traitementalter­natif.

Les effets indésirables pharmacologiques des traitements β2 agoniste, telsque tremblements, palpitations et maux de tête ont été rapportés, mais cesmanifestations sont généralement transitoires passagères et s'atténuent aucours d'un traitement régulier.

Excipients

Seretide Diskus contient jusqu'à 12,5 mg de lactose monohydraté par dose.Cette quantité n'entraîne normalement pas de réaction chez les patientsintolérants au lactose. L’excipient lactose contient des petites quantitésde protéines de lait qui peuvent causer des réactions allergiques.

Effets systémiques de la corticothérapie

La corticothérapie inhalée peut entraîner des effets systémiques, enparticulier lors de traitements à fortes doses au long cours. La survenue deces effets reste cependant moins probable qu'au cours d'une corticothérapi­eorale. Il peut être observé un syndrome de Cushing, un tableau cushingoïde,une inhibition de la fonction surrénalienne, une diminution de la densitéminérale osseuse, une cataracte et un glaucome et, plus rarement, divers effetspsycholo­giques ou comportementaux incluant hyperactivité psychomotrice,trou­bles du sommeil, anxiété, dépression ou agressivité (en particulier chezl’enfant) (voir la sous-rubrique Population pédiatrique ci-dessous pour plusd’informations sur les effets systémiques des corticoïdes inhalés chez lesenfants et les adolescents). En conséquence, le patient sera suivirégulièrement et la posologie minimale efficace devra toujours êtrerecherchée.

L’administration prolongée de doses élevées de corticoïdes par voieinhalée peut provoquer une inhibition de la fonction surrénalienne et uneinsuffisance surrénalienne aiguë. Des cas d’inhibition de la fonctionsurré­nalienne et d’insuffisance surrénale aiguë ont également été trèsrarement décrits avec des doses de propionate de fluticasone comprises entre500 et 1000 microgrammes. Les crises d’insuffisance surrénalienne peuventêtre déclenchées par un traumatisme, une intervention chirurgicale, uneinfection ou toute diminution rapide de la posologie. Le tableau clinique estgénéralement atypique pouvant comprendre anorexie, douleur abdominale, pertede poids, fatigue, maux de tête, nausées, vomissements, hypotension, troublesde la conscience, hypoglycémie et convulsions. En cas de stress ou lorsqu'uneinter­vention chirurgicale est prévue, une corticothérapie de supplémentationpar voie générale peut être nécessaire.

L'administration de propionate de fluticasone par voie inhalée favorise ladiminution du recours aux corticoïdes oraux pour traiter l'asthme, mais elle neprévient pas le risque d'apparition d'une insuffisance surrénalienne lors dusevrage des patients traités au long cours par une corticothérapie orale. Parconséquent, ces patients doivent être traités avec précaution et leurfonction cortico-surrénalienne régulièrement surveillée. Ce risque existeégalement chez les patients ayant reçu de fortes doses de corticoïdes enurgence. Le risque de persistance d'une inhibition des fonctions surrénaliennesdoit rester présent à l'esprit dans les situations d'urgence et/oususceptibles de déclencher un état de stress. Une corticothérapi­esubstitutive adaptée devra être envisagée. Un avis spécialisé peut êtrerequis.

Le ritonavir peut augmenter considérablement les concentrations plasmatiquesde propionate de fluticasone. Par conséquent, à moins que le bénéficeattendu pour le patient ne l’emporte sur le risque d’effets indésirablessys­témiques de la corticothérapie, il convient d’éviter de les administrerde façon concomitante. Le risque d’effets systémiques de la corticothérapieest également augmenté en cas d’administration concomitante de propionate defluticasone avec d’autres inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (voirrubrique 4.5).

Pneumonie chez les patients atteints de BPCO

Une augmentation de l’incidence des cas de pneumonie, ayant ou nonnécessité une hospitalisation, a été observée chez les patients présentantune BPCO et recevant une corticothérapie inhalée. Bien que cela ne soit pasformellement démontré dans toutes les études cliniques disponibles, ce risquesemble augmenter avec la dose de corticoïde administré.

Les données disponibles ne permettent pas de considérer que le niveau durisque de survenue de pneumonie varie en fonction du corticostéroïde inhaléutilisé.

Il convient de rester vigilant chez les patients présentant une BPCO, lessymptômes de pneumonie pouvant s'apparenter aux manifestations cliniques d'uneexacerbation de BPCO.

Le tabagisme, un âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC)ainsi que la sévérité de la BPCO sont des facteurs de risques de survenue depneumonie.

Interactions avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4

L’administration concomitante de kétoconazole par voie systémiqueaugmente de manière significative l’exposition systémique au salmétérolpouvant entraîner une augmentation du risque de survenue d’effetssystémiques (par exemple : prolongation de l’intervalle QTc et palpitations).Par conséquent, il convient d’éviter l’administration concomitante dekétoconazole ou d’autres inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 sauf siles bénéfices attendus l’emportent sur le risque potentiel de survenued’effets systémiques du salmétérol (voir rubrique 4.5).

L’attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialitécontient deux principes actifs pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.

Troubles visuels

Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voiesystémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autresymptôme visuel apparaissant au cours d'une corticothérapie, un examenophtalmo­logique est requis à la recherche notamment d'une cataracte, d'unglaucome, ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreusecentrale, décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voiesystémique ou locale.

Les enfants et les adolescents de moins de 16 ans recevant de fortes dosesde propionate de fluticasone (généralement ≥1000 microgrammes par jour) sontparticulière­ment à risque. Des effets systémiques peuvent survenir, enparticulier lors de traitements à fortes doses au long cours. Il peut êtreobservé un syndrome de Cushing, un tableau cushingoïde, une inhibition de lafonction surrénalienne, une insuffisance surrénalienne aiguë et un retard decroissance chez l'enfant et l'adolescent et, plus rarement, divers effetspsycholo­giques ou comportementaux incluant hyperactivité psychomotrice,trou­bles du sommeil, anxiété, dépression ou agressivité. Il convient alorsd’adresser l'enfant ou l'adolescent à un pédiatre spécialisé enpneumologie.

La croissance des enfants recevant une corticothérapie inhalée à longterme devra être régulièrement surveillée. La corticothérapie inhaléedevra être réduite à la plus faible dose assurant un contrôle efficace del’asthme.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les β-bloquants adrénergiques peuvent diminuer ou antagoniser l'effet dusalmétérol. Les β-bloquants, sélectifs ou non, doivent être évités chezles patients atteints d’asthme sauf nécessité absolue. Une hypokaliémiepo­tentiellement grave peut survenir suite à un traitement par agoniste β2. Uneattention particulière est recommandée en cas d’asthme aigu sévère enraison du risque d’aggravation de cette hypokaliémie par l’administrati­ond’un traitement concomitant à base de dérivés de la xanthine, destéroïdes et de diurétiques.

L’administration concomitante d’autres β-adrénergiques peutpotentialiser les effets β2-mimétiques.

Dans les conditions normales d’emploi, les concentrations plasmatiques depropionate de fluticasone atteintes après administration par voie inhalée sontfaibles du fait d’un effet de premier passage présystémique important(hépatique et intestinal) et d’une forte clairance plasmatique par uneimportante métabolisation médiée par le cytochrome P450 3A4. Par conséquent,le risque d’interactions cliniquement significatives avec le propionate defluticasone semble faible.

Néanmoins, une étude d’interaction chez des volontaires sains recevant dupropionate de fluticasone par voie nasale a montré que le ritonavir (uninhibiteur très puissant du cytochrome P450 3A4) à la dose de 100 mg deuxfois par jour augmentait de plusieurs centaines de fois les concentration­splasmatiques de propionate de fluticasone, entraînant une diminution marquéedes concentrations en cortisol plasmatique. Il n’y a pas de donnéedocumentant l’interaction avec le propionate de fluticasone administré parvoie inhalée, mais une augmentation importante des concentrations plasmatiquesest attendue ; des cas de syndrome de Cushing et d’inhibition de la fonctionsurré­nalienne ont été rapportés. Il convient donc d’éviterl’admi­nistration concomitante de propionate de fluticasone et de ritonavir, àmoins que le bénéfice ne l’emporte sur le risque accru d’effetssystémiques de la corticothérapie.

Une étude de faible effectif menée chez des volontaires sains a montré quele kétoconazole, inhibiteur un peu moins puissant du cytochrome P450 3A4augmentait de 150 % l’exposition systémique d’une dose de propionate defluticasone par voie inhalée. La réduction du cortisol plasmatique était plusimportante que celle observée après l’administration de propionate defluticasone seul. Une augmentation de l’exposition systémique et du risqued’effets indésirables systémiques est attendue en cas d’administrati­onconcomitante d’autres inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (ex :itraconazole et médicaments contenant du cobicistat) et d’inhibiteursmo­dérés du CYP3A (ex : érythromycine). L'administration concomitante doitêtre évitée sauf si les bénéfices attendus sont supérieurs au risque accrud'effets secondaires systémiques des corticostéroïdes. Dans ce cas, lespatients doivent être surveillés en vue de détecter les éventuels effetssecondaires systémiques des corticostéroïdes.

· Inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4

L’administration concomitante de kétoconazole (400 mg par voie orale unefois par jour) et de salmétérol (50 µg par voie inhalée deux fois par jour)chez 15 volontaires sains pendant 7 jours a entraîné une augmentationsig­nificative des concentrations plasmatiques de salmétérol (Concentration­maximale (Cmax) augmentée d’un facteur 1,4 et aire sous la courbe (ASC)augmentée d’un facteur 15). Cette observation suggère donc une augmentationdu risque de survenue des effets systémiques du salmétérol, tels queprolongation de l’intervalle QT et palpitations, par rapport àl’administration de salmétérol ou de kétoconazole seuls (voirrubrique 4.4).

Il n’a pas été observé d’effet cliniquement significatif sur lapression artérielle, la fréquence cardiaque, la glycémie et la kaliémie.L’ad­ministration concomitante de kétoconazole n’a pas entraîné deprolongation de la demi-vie d’élimination du salmétérol ni son accumulationaprès administrations répétées.

Il convient d’éviter l’association de kétoconazole avec un traitementpar salmétérol sauf si les bénéfices attendus l’emportent sur le risquepotentiel de survenue d’effets systémiques du salmétérol. Un risqued’interaction du même ordre est attendu avec d’autres inhibiteurs puissantsdu cytochrome P450 3A4 (par exemple avec l’itraconazole, la télithromycine,le ritonavir).

· Inhibiteurs modérés du cytochrome P450 3A4

L’administration concomitante d’érythromycine (500 mg par voie oraletrois fois par jour) et de salmétérol (50 microgrammes par voie inhalée deuxfois par jour) chez 15 volontaires sains pendant 6 jours a entraîné unelégère augmentation, mais non statistiquement significative, desconcentrations plasmatiques du salmétérol (Cmax augmentée d’un facteur1,4 et ASC augmentée d’un facteur 1,2). Aucun effet indésirable grave n’aété associé à l’administration concomitante avec l’érythromycine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de donnée chez l’Homme. Cependant, les études menéeschez l’animal n’ont montré aucun effet du salmétérol ou du propionate defluticasone sur la fécondité.

Une quantité importante de données obtenues chez la femme enceinte (plus de1000 cas de grossesses documentées) ne rapportent pas de toxicitémalfor­mative ou fœto-néonale en relation avec Seretide. Les études menéeschez l’animal sur les fonctions de reproduction ont mis en évidence unetoxicité des β2 mimétiques et des glucocorticoïdes (voir rubrique 5.3).

L’utilisation de Seretide au cours de la grossesse ne devra êtreenvisagée que si le bénéfice attendu pour la mère l’emporte sur toutrisque éventuel pour le fœtus.

Chez la femme enceinte, il conviendra de toujours rechercher la dose minimaleefficace de propionate de fluticasone assurant un contrôle satisfaisant dessymptômes de l’asthme.

Le passage dans le lait maternel du salmétérol et du propionate defluticasone et de leurs métabolites n’est pas connu.

Des études ont mis en évidence que le salmétérol et le propionate defluticasone, et leurs métabolites sont excrétés dans le lait des ratesallaitantes.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons nourris au sein ne peut êtreexclu. La décision d’interruption de l'allaitement ou du traitement parSeretide sera établie en fonction du bénéfice attendu de l'allaitementma­ternel pour l'enfant face à celui du traitement pour la femme quiallaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Seretide Diskus n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Seretide contient du salmétérol et du propionate de fluticasone, dont leseffets indésirables sont connus. Aucun effet indésirable nouveau n’estapparu lors de l’administration conjointe des deux principes actifs dans lamême formulation.

Les effets secondaires associés au salmétérol et au propionate defluticasone sont cités ci-dessous, listés par classe de système d’organe etpar fréquence. Les fréquences sont définies en : très fréquent (³1/10),fréquent (³1/100 à<1/10), peu fréquent (³1/1 000 à<1/100), rare(³1/10 000 à­<1/1 000) et fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles). Les fréquences ont étédéfinies sur la base des essais cliniques. L’incidence correspondante dans lebras placebo n’a pas été prise en considération.

1. Rapportés fréquemment dans les groupes placebo.

2. Rapportés très fréquemment dans les groupes placebo.

3. Rapportés sur une période de 3 ans dans une étude dans la BPCO.

4. Voir rubrique 4.4.

5. Voir rubrique 5.1.

Description de certains effets indésirables

Des effets secondaires liés aux propriétés pharmacologiques β2mimétiques du salmétérol, tels que tremblements, palpitations et maux detête, ont été rapportés. Ils sont le plus souvent transitoires et diminuentavec la poursuite du traitement.

Comme avec d’autres traitements inhalés, un bronchospasme paradoxal peutsurvenir, caractérisé par une augmentation des sifflements et un essoufflementsur­venant immédiatement après l’administration. Le bronchospasme paradoxaldoit être traité immédiatement avec un bronchodilatateur d’action rapide etde courte durée. Il convient alors de cesser toute administration de SeretideDiskus, d'évaluer l'état du patient et au besoin, d’instaurer un traitementalter­natif.

Des effets indésirables associés au propionate de fluticasone comme uneraucité de la voix et une candidose (muguet) buccale et pharyngée, et rarementoesop­hagienne, peuvent survenir chez certains patients. Les candidoses buccaleset pharyngées peuvent être réduites par le rinçage de la bouche à l’eauet/ou le brossage des dents après utilisation de Seretide. Les candidosesbuccales et pharyngées symptomatiques peuvent être traitées par desantifongiques locaux tout en continuant le traitement par Seretide Diskus.

Les effets systémiques tels que Syndrome de Cushing, tableau cushingoïde,in­hibition de la fonction surrénalienne et ralentissement de la croissance chezl’enfant et chez l’adolescent, sont possibles (voir rubrique 4.4).Anxiété, troubles du sommeil et modifications du comportement, incluanthyperac­tivité et irritabilité, peuvent également survenir chez lesenfants.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Aucun surdosage n’a été décrit dans les essais cliniques menés avecSeretide.

Néanmoins, les signes de surdosage sont connus pour chacun des principesactifs.

Les symptômes d’un surdosage en salmétérol sont des vertiges, uneaugmentation de la pression artérielle systolique, des tremblements, descéphalées et une tachycardie. Si le traitement par Seretide doit êtreinterrompu en raison d’une exposition excessive aux β2 mimétiques, il seraremplacé par un corticoïde seul. Si une hypokaliémie apparaît, elle devraêtre corrigée par un apport adapté de potassium et la kaliémie devra êtresurveillée.

Surdosage aigu : l'administration de propionate de fluticasone à des dosessupérieures à celles recommandées par voie inhalée peut entraîner uneinhibition temporaire de la fonction surrénalienne. Il n’y a pas lieud’adopter une mesure d’urgence car la fonction surrénalienne se rétabliten quelques jours comme en témoignent les mesures du cortisol plasmatique.

Surdosage chronique en propionate de fluticasone inhalé : La fonctionsurré­nalienne doit être surveillée et un traitement à base de corticoïdesys­témique peut alors être nécessaire. Une fois stabilisé, le traitementdoit être poursuivi avec un corticoïde inhalé à la dose recommandée. Sereporter à la rubrique 4.4, Risque d’inhibition surrénalienne.

En cas de surdosage aigu ou chronique en propionate de fluticasone, letraitement par Seretide doit être poursuivi en ajustant la posologie aux dosessuffisantes pour un contrôle optimal des symptômes de l’asthme.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Adrénergiques en association avec descorticoïdes ou d’autres médicaments, à l’exclusion desanticholiner­giques, code ATC : R03AK06.

Seretide contient du salmétérol et du propionate de fluticasone qui ont desmodes d'action différents.

Les mécanismes d'action respectifs de ces 2 principes actifs sontprésentés ci-après.

Salmétérol :

Le salmétérol est un agoniste sélectif de longue durée d'action(12 heures) des récepteurs β2 adrénergiques. Il possède une longue chaînelatérale qui le lie à l'exo-site du récepteur.

Le salmétérol produit une bronchodilatation qui persiste pendant environ12 heures. Cette durée est supérieure à celle observée généralement avecles β2 mimétiques de courte durée d'action administrés aux posologiesusuelles.

Propionate de fluticasone :

Le propionate de fluticasone administré par voie inhalée aux dosespréconisées exerce une activité glucocorticoïde entraînant un effetanti-inflammatoire local au niveau de la muqueuse bronchique. En conséquence,les symptômes et les exacerbations d'asthme sont diminués alors que les effetssystémiques sont limités comparativement à l'administration de corticoïdespar voie générale.

Une étude de 12 mois (Gaining Optimal Asthma controL, GOAL) réalisée chez3416 patients adultes et adolescents atteints d’asthme persistant, a comparéla tolérance et l’efficacité de Seretide à une corticothérapie inhaléeseule (propionate de fluticasone) afin d’évaluer la possibilitéd’at­teindre les objectifs de la prise en charge de l’asthme. La posologie dutraitement était augmentée toutes les 12 semaines jusqu’à ce que lecontrôle total** ait été obtenu ou que la posologie la plus forte del’étude ait été atteinte. GOAL a montré qu’il y avait plus de patientsqui atteignaient le contrôle de l’asthme lorsqu’ils étaient traités parSeretide que lors d’un traitement par corticoïdes inhalés seuls, cecontrôle étant obtenu avec une moindre dose de corticoïdes.

Un bon contrôle* de l’asthme a été obtenu plus rapidement chez lespatients traités par Seretide que chez les patients traités par un corticoïdeinhalé seul. Le temps nécessaire pour que 50 % des sujets inclus dansl’étude atteignent leur première semaine de bon contrôle* a été de16 jours pour les sujets traités par Seretide et de 37 jours pour ceuxtraités par corticostéroïdes inhalés (CSI). Dans le sous-groupe des patientsasthma­tiques non traités préalablement par des corticoïdes inhalés, ce tempsétait respectivement de 16 jours (Seretide) et de 23 jours (CSI).

Les résultats globaux de l’étude étaient les suivants :

1 CSI : corticostéroïdes par voie inhalée

2 ß2 CDA : Bêta-2 agoniste de courte durée d’action

3 BDP : Dipropionate de béclométasone

4 FP : Propionate de fluticasone

* Bon contrôle de l’asthme : 2 jours par semaine maximum avec un scoredes symptômes supérieur à 1 (un score des symptômes de 1 est défini comme« présence de symptômes pendant une courte période pendant la journée»),uti­lisation d’un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de courte duréed’action : 2 jours maximum par semaine et 4 fois maximum par semaine, valeurdu débit expiratoire de pointe mesuré le matin ≥ 80 % de la valeurthéorique, pas de réveil nocturne, ni exacerbation, ni effet indésirableen­traînant une modification de traitement.

** Contrôle total de l’asthme : pas de symptômes, pas d’utilisationd’un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de courte durée d’action, valeurdu débit expiratoire de pointe mesuré le matin supérieure ou égale à 80 %de la valeur théorique, pas de réveil nocturne, ni exacerbation, ni effetindésirable entraînant une modification de traitement.

Les résultats de cette étude suggèrent que Seretide 100/50microgram­mes/dose, deux fois par jour, peut être envisagé en initiation d’untraitement de fond chez des patients ayant un asthme persistant modéré chezqui il apparaît essentiel d’obtenir un contrôle rapide de l’asthme (voirrubrique 4.2).

Une étude en double aveugle, randomisée en groupes parallèles, conduitechez 318 patients d’au moins 18 ans, atteints d’asthme persistant, aévalué la sécurité et la tolérance de l’administration de deuxinhalations deux fois par jour (double dose) de Seretide pendant deux semaines.Cette étude a montré que le doublement de la dose de Seretide (quel que soitle dosage), sur une durée allant jusqu’à 14 jours, entraîne par rapport àl’administration d’une inhalation deux fois par jour, une légèreaugmentation des effets indésirables liés à l’activité β2 mimétique(trem­blements : 1 patient [1 %] vs 0, palpitations : 6 [3 %] vs 1 [<1 %],crampes musculaires : 6 [3 %] vs 1 [<1 %]) et une incidence similaire deseffets indésirables liés au corticoïde inhalé (candidose orale : 6 [6 %] vs16 [8 %], raucité de la voix : 2 [2 %] vs 4 [2 %]). La faible augmentation deseffets indésirables liés à l’activité bêta-mimétique doit être prise enconsidération, s’il est envisagé de doubler la dose prescrite de Seretidechez des patients adultes qui nécessiteraient une augmentation de lacorticothérapie inhalée pendant une courte période (jusqu’à14 jours).

TORCH est une étude qui avait pour objectif la comparaison du taux demortalité globale sur 3 ans de traitement par Seretide Diskus 500/50microgram­mes/dose 2 fois par jour, par salmétérol Diskus50 microgrammes/dose 2 fois par jour, par propionate de fluticasone (FP)Diskus 500 microgram­mes/dose 2 fois par jour ou par placebo chez despatients atteints de BPCO. Les patients atteints de BPCO présentant àl’inclusion, un VEMS (pré-bronchodilatateur) < 60 % de la valeurthéorique ont été randomisés pour recevoir les traitements médicamenteux endouble aveugle.

Pendant l’étude, les patients pouvaient utiliser leur traitement habituelde la BPCO à l’exception des autres corticoïdes inhalés, desbronchodila­tateurs de longue durée d’action et des corticoïdes par voiesystémique au long cours. La survie à 3 ans a été déterminée pourl’ensemble des patients y compris ceux ayant arrêté le traitement en coursd’étude. Le critère de jugement principal était la réduction de lamortalité globale à 3 ans avec Seretide par rapport au placebo.

Il a été observé une tendance à une amélioration de la survie à 3 ansavec Seretide par rapport au placebo mais le seuil de significativi­téstatistique (p≤0,05) n’a pas été atteint.

Le pourcentage de patients décédés d’une cause liée à leur BPCO durantles 3 ans était de 6,0 % pour le placebo ; 6,1 % pour le salmétérol ;6,9 % pour le propionate de fluticasone (FP) et 4,7 % pour Seretide.

Le taux annuel moyen d’exacerbations modérées à sévères étaitsignifica­tivement diminué dans le groupe des sujets traités par Seretidecomparé aux groupes des sujets traités par salmétérol, par propionate defluticasone (FP) et ceux recevant un placebo (taux moyen dans le groupe Seretide: 0,85 par rapport à 0,97 dans le groupe salmétérol ; 0,93 dans le groupeFP et 1,13 dans le groupe placebo). La réduction des taux observésd’exa­cerbations modérées à sévères était de 25 % (IC 95 % [19 à31 %], p<0,001) par rapport au placebo, de 12% par rapport au salmétérol(IC 95 % [5 à 19 %], p=0,002) et de 9 % par rapport au propionate defluticasone (FP) (IC 95 % [1 à 16%], p=0,024). Le taux d’exacerbations avecle salmétérol et le propionate de fluticasone était significative­mentdiminué par rapport au placebo, respectivement de 15 % (IC 95 % [7 à 22%],p<0,001) et de 18 % (IC 95 % [11% à 24 %], p<0,001).

La qualité de vie, mesurée à l’aide du Questionnaire Respiratoire del’Hôpital St George (SGRQ), a été améliorée dans chacun des groupes destraitements actifs comparativement au placebo. Dans le groupe de patientstraités par Seretide, l’amélioration moyenne sur 3 ans étaitde –3,1 unités (IC 95 % [-4,1 à –2,1], p<0,001) par rapport auplacebo, de –2,2 unités (p<0,001) par rapport au salmétérol etde –1,2 unités par rapport à FP (p=0,017). Une diminution de 4 unitésest considérée comme cliniquement pertinente.

La probabilité estimée dans l’étude sur 3 ans, de la survenue d’unepneumonie rapportée en tant qu’évènement indésirable était de 12,3 %pour le placebo ; 13,3% pour le salmétérol ; 18,3 % pour le propionate defluticasone et 19,6 % pour Seretide (Risque relatif pour Seretide vs placebo :1,64 (IC 95 % [1,33 à 2,01], p<0,001)). Il n’a pas été mis enévidence d’augmentation de la mortalité en relation avec la survenue depneumonies. Le nombre de cas où la cause principale du décès a étéattribuée à la survenue d’une pneumonie était de 7 pour le placebo,9 pour le salmétérol, 13 pour le propionate de fluticasone et 8 pourSeretide. Aucune différence significative n’a été mise en évidenceconcernant le pourcentage d’apparition de fracture osseuse (placebo : 5,1 % ;salmétérol : 5,1 % ; FP : 5,4 % et Seretide : 6,3 % – Risque relatifpour Seretide vs placebo : 1,22 (IC 95 % [0,87 à 1,72], p=0,248)).

Les études cliniques contrôlées contre placebo, d'une durée de 6 ou12 mois, ont montré qu'une prise régulière de Seretide 500 microgram­mes/50microgram­mes/dose améliore la fonction respiratoire et réduit la dyspnée etla consommation des médicaments destinés au traitement dessymptômes aigus.

Les études SCO40043 et SCO100250 conduites selon un protocole identique,étaient des études randomisées, en groupes parallèles comparant en doubleaveugle, les effets de Seretide 250 microgrammes/50 microgrammes/dose deux foispar jour (dose n’ayant pas été approuvée pour le traitement de la BPCO dansl’Union Européenne) à ceux de 50 microgrammes deux fois par jour desalmétérol sur le taux annuel d’exacerbations modérées/sévères chez despatients atteints de BPCO présentant un VEMS inférieur à 50 % de la valeurprédite et des antécédents d’exacerbations. Les exacerbationsmo­dérées/sévères étaient définies comme une aggravation des symptômesnéces­sitant une corticothérapie orale et/ou une antibiothérapie ou unehospitalisation.

Les sujets en état clinique stable après une période de 4 semaines(période de « run-in ») de traitement standard, en ouvert, parl’association FP/salmétérol 250/50, étaient randomisés selon un ratio 1 :1pour recevoir en aveugle pendant 52 semaines, FP/salmétérol 250/50 (n totalen ITT = 776) ou salmétérol (n total en ITT = 778). Les traitementsan­térieurs de la BPCO, à l’exception des bronchodilatateurs de courte duréed’action étaient interrompus avant la période de run-in préalable à larandomisation. L’utilisation concomitante des bronchodilatateurs de longuedurée d’action par voie inhalée (β2 mimétiques et anticholinergi­ques),des associations d’ipratropium/sal­butamol, des β2 mimétiques oraux et despréparations à base de théophylline n’était pas autorisée pendant lapériode de traitement. Les corticoïdes oraux et les antibiotiques étaientautorisés pour le traitement des exacerbations de BPCO, selon des modalitésd’uti­lisations spécifiques. Pendant les études, les patients utilisaient lesalbutamol en traitement bronchodilatateur pris « à la demande ».

Les résultats de ces deux études ont montré un taux annueld’exacer­bations modérées/sévères de BPCO significativement plus bas dansle groupe traité par Seretide 250/50 par rapport au groupe recevant letraitement par salmétérol (étude SCO40043 : respectivement 1,06 et1,53 e­xacerbation par sujet et par an ; rapport : 0,70 ; IC à 95 % : 0,58 à0,83 ; p<0,001 et étude SCO100250 : respectivement 1,10 et1,59 e­xacerbation par sujet et par an ; rapport : 0,70 ; IC à 95 % : 0,58 à0,83 ; p<0,001). Les résultats sur les critères d’efficacité secondaires(délai avant la survenue de la première exacerbation modérée/sévère, tauxannuel d’exacerbations nécessitant une corticothérapie orale et VEMS matinalavant la prise) étaient significativement en faveur de Seretide250 microgrammes/50 microgrammes/dose deux fois par jour par rapport ausalmétérol. Les événements indésirables étaient similaires, àl’exception d’une incidence plus élevée des cas de pneumonie et des effetssecondaires locaux bien connus (candidose et dysphonie) dans le groupe Seretide250 microgrammes/50 microgrammes/dose deux fois par jour par rapport ausalmétérol. Des événements associés à une pneumonie ont été signaléspar 55 (7%) sujets dans le groupe Seretide 250 microgram­mes/50microgram­mes/dose deux fois par jour et par 25 sujets (3%) dans le groupesalmétérol. L’incidence accrue de cas de pneumonie signalés avec Seretide250 microgrammes/50 microgrammes/dose deux fois par jour semble être du mêmeordre de grandeur que celle observée suite au traitement par Seretide500 microgrammes/50 microgrammes/dose deux fois par jour dansl’étude TORCH.

L’étude SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial) était uneétude de 28 semaines réalisée aux Etats-Unis chez des patients adultes etadolescents afin d’évaluer la sécurité du salmétérol comparé au placeboajouté au traitement habituel. Bien qu’aucune différence significativen’ait été observée pour le critère principal d’évaluation, critèrecombiné associant le nombre de décès liés à une cause respiratoire et lenombre de détresses respiratoires mettant en jeu le pronostic vital, l’étudea montré une augmentation significative du nombre de décès liés àl’asthme chez les patients recevant du salmétérol (13 décès chez les13 176 patients traités par salmétérol comparé à 3 décès chez les13 179 patients recevant le placebo). L’étude n’était pas conçue pourévaluer l’impact des corticostéroïdes inhalés administrés en parallèle ;à l’inclusion, l’utilisation de CSI n’a été rapportée que chez 47 %des patients.

Sécurité et efficacité de l’association propionate defluticasone/sal­métérol versus propionate de fluticasone en monothérapiedans l’asthme

Deux études multi-centriques de 26 semaines ont été réalisées afin decomparer la sécurité et l’efficacité de l’association propionate defluticasone/sal­métérol versus propionate de fluticasone en monothérapie :une chez des patients adultes et adolescents (étude AUSTRI) et l’autre chezdes patients pédiatriques âgés de 4 à 11 ans (étude VESTRI). Pour lesdeux études, les patients inclus présentaient un asthme persistant modéré àsévère, associé à des antécédents d’hospitalisations liées àl’asthme ou à des épisodes d’exacerbation au cours de l’annéeprécédente. Le critère principal d’évaluation de chaque étude consistaità déterminer si l’ajout de LABA au traitement par CSI (propionate defluticasone/sal­métérol) était non-inférieur au CSI administré seul entermes de risque d’évènements indésirables graves liés à l’asthme(hospi­talisation due à l’asthme, intubation endotrachéale et décès).L’objectif secondaire de ces études consistait à évaluer si l’association­CSI/LABA (propionate de fluticasone/sal­métérol) était supérieure autraitement par CSI seuls (propionate de fluticasone) en termes d’exacerbation­sévère de l’asthme (définie comme une détérioration de l’asthmenécessitant l’utilisation de corticostéroïdes par voie systémique pendantau moins 3 jours ou bien une hospitalisation ou une consultation dans unservice d’urgences pour un asthme qui requière l’utilisation decorticostéroïdes par voie systémique).

Un total de respectivement 11 679 et 6 208 patients ont été randomisésafin de recevoir le traitement défini dans le cadre des études AUSTRI etVESTRI. En ce qui concerne le critère principal d’évaluation, unenon-infériorité a été démontrée dans les deux études (voir tableauci-dessous).

a L’obtention d’une estimation supérieure de l’IC 95% du risquerelatif inférieure à 2,0 a permis de conclure à une non-infériorité.

b L’obtention d’une estimation supérieure de l’IC 95% du risquerelatif inférieure à 2,675 a permis de conclure à une non-infériorité.

Pour le critère d’évaluation secondaire, une réduction du délai desurvenue de la première exacerbation de l’asthme avec l’associationPF-salmétérol par rapport au PF seul a été observée dans les deux études,cependant cette réduction n’a été statistiquement significative que dansl’étude AUSTRI.

Dans l'étude SAM101667, conduite chez 158 enfants âgés de 6 à 16 ansprésentant un asthme symptomatique, l’association propionateflu­ticasone/salmé­térol était aussi efficace qu’une double dose depropionate de fluticasone sur le contrôle des symptômes et sur la fonctionpulmonaire. Cette étude n'était pas conçue pour l’étude de l'effet sur lesexacerbations.

Dans une étude de 12 semaines conduite chez des enfants âgés de 4 à11 ans [n = 257] traités par l’association propionate defluticasone/sal­métérol 100/50 microgrammes 2 fois par jour ou parsalmétérol 50 microgrammes et propionate de fluticasone 100 microgrammes2 fois par jour, une augmentation moyenne de 14% du débit expiratoire depointe (DEP ou Peak Expiratory flow) ainsi qu’une amélioration des scores desévérité des symptômes et une diminution de la consommation de traitementdit « de secours » (salbutamol) a été observés dans les 2 groupescomparés. Aucune différence n’a été observée entre les deux groupes detraitement. De même, il n’a pas été montré de différence entre les2 groupes de traitement en termes de tolérance.

Une étude de 12 semaines, randomisée, en 2 groupes parallèles dontl’objectif principal était d’évaluer la tolérance a été menée chez desenfants âgés de 4 à 11 ans [n = 203] présentant un asthme persistant etqui restaient symptomatiques malgré un traitement par corticostéroïde­inhalé. Les enfants ont reçu soit l’association propionate defluticasone/sal­métérol (100/50 microgrammes) soit du propionate defluticasone (100 microgrammes) seul à raison de deux prises par jour. Deuxenfants du groupe propionate de fluticasone/sal­métérol et 5 enfants dugroupe propionate de fluticasone seul ont interrompu l’étude en raison del'aggravation de leur asthme. Après 12 semaines, aucun des enfants des deuxgroupes de traitement n’avait de taux anormaux d’excrétion du cortisolurinaire sur 24 heures. Il n'y avait pas de différence de profil de toléranceentre les deux groupes de traitement.

Médicaments anti-asthmatiques contenant du propionate de fluticasoneutilisés pendant la grossesse

Une étude de cohorte épidémiologique rétrospective observationnelle aété réalisée sur la base de dossiers médicaux électroniques émanant duRoyaume-Uni afin d’évaluer le risque de MCM (Malformations congénitalesma­jeures) suite à l’exposition au propionate de fluticasone inhalé seul età l’association PF/salmétérol comparativement à un traitement par CSI necontenant pas de propionate de fluticasone, pendant le premier trimestre de lagrossesse. Aucun comparateur par placebo n’a été inclus danscette étude.

Au sein de la cohorte « asthme » de 5362 grossesses exposées aux CSI aucours du premier trimestre, 131 MCM diagnostiquées ont été identifiées ;1612 (30%) grossesses ont été exposées au propionate de fluticasone ou àl’association propionate de fluticasone/sal­métérol, parmi lesquelles42 MCM diagnostiquées ont été identifiées. Les « odds ratio » ajustéspour les MCMs diagnostiquées en un an étaient de 1,1 (IC 95 % ; 0,5 – 2,3)pour les femmes présentant un asthme modéré et exposées au propionate defluticasone par rapport à un traitement par CSI sans propionate de fluticasoneet de 1,2 (IC 95 % ; 0,7– 2,0) pour les femmes présentant un asthmeimportant à sévère. Aucune différence dans le risque de MCM n’a étéidentifiée suite à l’exposition au propionate de fluticasone enmonothérapie pendant le premier trimestre de la grossesse par rapport àl’association salmétérol/pro­pionate de fluticasone. Les risques absolus deMCM quel que soit le degré de sévérité de l’asthme se situaient entre2,0 et 2,9 pour 100 grossesses exposées au propionate de fluticasone, ce quiest comparable aux résultats d’une étude portant sur 15 840 grossesses nonexposées à un traitement de l’asthme d’après la « General PracticeResearch Database » (2,8 MCMs pour 100 grossesses).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique de chaque constituant peut être considéréesépa­rément.

Salmétérol

Le salmétérol agissant localement au niveau pulmonaire, les tauxplasmatiques ne sont pas corrélés à l’effet thérapeutique. De plus, peu dedonnées sont disponibles sur la pharmacocinétique du salmétérol aprèsadministration par voie inhalée car les concentrations plasmatiques observéesaux doses thérapeutiques sont très faibles (au maximum 200 picogrammes/mL),et difficilement mesurables.

Propionate de fluticasone

La biodisponibilité absolue après administration d’une dose unique depropionate de fluticasone inhalé chez les volontaires sains varieapproxima­tivement de 5 à 11 % de la dose nominale selon le dispositifd’in­halation utilisé. Une moindre exposition systémique au propionate defluticasone a été observée chez les patients asthmatiques ou atteintsde BPCO.

L’absorption est essentiellement pulmonaire. Elle est rapide dans unpremier temps puis se poursuit plus lentement. Le reste de la dose peut êtredégluti mais ne contribue qu’en faible partie à l’exposition systémiquedu fait d’une faible solubilité aqueuse et d’un important métabolisme depremier passage. La biodisponibilité orale est ainsi inférieure à 1%.L’exposition systémique augmente de façon linéaire avec l’augmentation dela dose inhalée.

L’élimination du propionate de fluticasone est caractérisée par uneforte clairance plasmatique (1150 mL/min), un important volume de distributionà l’état d’équilibre (environ 300 litres) et une demi-vie terminaled’environ 8 heures.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 91%.

Le propionate de fluticasone est éliminé très rapidement de la circulationsys­témique. Le produit est essentiellement métabolisé en un dérivé acidecarboxylique inactif, par l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450. D’autresmétabolites non identifiés sont également retrouvés dans les fécès.

La clairance rénale du propionate de fluticasone est négligeable. Moins de5% de la dose est excrétée dans les urines, principalement sous forme demétabolites. La majorité de la dose est éliminée dans les fécès sous formede métabolites et sous forme inchangée.

Dans une analyse pharmacocinétique de population regroupant les données de9 études cliniques contrôlées conduites avec différents dispositifsd’in­halation (Diskus, flacon pressurisé) et incluant 350 patients atteintsd'asthme âgés de 4 à 77 ans (dont 174 patients âgés de 4 à 11 ans),l'expo­sition systémique au propionate de fluticasone après traitement parSeretide Diskus 100/50 était plus élevée par rapport au propionate defluticasone Diskus 100.

Tableau : Rapport de la moyenne géométrique [IC 90%] de l’ASC et de laCmax pour le propionate de fluticasone/sal­métérol par rapport au propionatede fluticasone Diskus. Comparaison dans la population enfant par rapport à lapopulation adulte/adolescent.

L'effet de 21 jours de traitement par Seretide suspension pour inhalation enflacon pressurisé 50/25 microgrammes/dose (2 inhalations deux fois par jouravec ou sans chambre d’inhalation) ou par Seretide Diskus 100/50microgram­mes/dose (1 inhalation deux fois par jour) a été évalué chez31 enfants âgés de 4 à 11 ans ayant un asthme léger. L'expositionsys­témique au salmétérol était similaire pour Seretide suspension pourinhalation en flacon pressurisé (126 picogram­mes/h/mL [95% IC: 70 ; 225]),Seretide suspension pour inhalation en flacon pressurisé avec chambred’inhalation (103 picogram­mes/h/mL [95% IC: 54 ; 200]) et Seretide Diskus(110 pi­cogrammes/h/mL [95% IC: 55 ; 219]). L'exposition systémique aupropionate de fluticasone était similaire pour Seretide suspension pourinhalation en flacon pressurisé avec chambre d’inhalation (107 picogram­mes/h/mL [95% IC: 45,7 ; 252,2]) et pour Seretide Diskus (138 picogram­mes/h/mL[95% IC: 69,3 ; 273,2]) mais plus faible pour Seretide suspension pourinhalation en flacon pressurisé (24 picogrammes/h/mL [IC 95%: 9,6 ;60,2]).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les résultats des études de sécurité menées chez l’animal avec chacundes principes actifs ont révélé des effets en relation avec une exacerbationde l’activité pharmacodynamique de chacun des produits

Au cours des études de reproduction menées chez l’animal, desmalformations ont été observées après administration de glucocorticoïdes(fen­tes palatines, malformations osseuses). Cependant, ces résultatsexpé­rimentaux observés chez l’animal, ne semblent pas prédictifs d’uneffet malformatif chez l’homme aux doses recommandées. Les études menéeschez l’animal avec le salmétérol ont montré une toxicité embryofoetale­seulement après exposition à de fortes doses.

Après administration concomitante des deux principes actifs, il a étéobservé chez des rats recevant des doses de glucocorticoïdes connues pourinduire des anomalies, une augmentation de la fréquence d’apparition detransposition de l’artère ombilicale et d’ossifications incomplètes auniveau de l’occipital. Ni le xinafoate de salmétérol ni le propionate defluticasone n’ont montré d’effet potentiel en termes de toxicitégénétique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Excipient : Lactose monohydraté (contenant des protéines de lait).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Le DISKUS est un dispositif (distributeur) en plastique violet contenant unfilm thermosoudé (PVC/Aluminium).

Chaque film thermosoudé contient 28 ou 60 récipients unidoses,régu­lièrement espacés.

Chaque récipient unidose contient une dose unique de principes actifs.

Boîte de 1 dispositif contenant 28 récipients unidoses.

Boîtes de 1, 2, 3 ou 10 dispositifs contenant 60 récipientsu­nidoses.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Le Diskus libère une poudre qui est inhalée dans le poumon.

Sur le Diskus, un compteur de doses indique le nombre de prisesrestantes.

Pour des informations détaillées, consulter la notice patient.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE GLAXOSMITHKLINE

23 RUE FRANÇOIS JACOB

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 354 734 8 6 : 28 récipients unidoses sous film thermosoudé(PVC/A­luminium) en distributeur (DISKUS) ; boîte de 1.

· 34009 354 735 4 7 : 60 récipients unidoses sous film thermosoudé(PVC/A­luminium) en distributeur (DISKUS) ; boîte de 1.

· 34009 354 736 0 8 : 60 récipients unidoses sous film thermosoudé(PVC/A­luminium) en distributeur (DISKUS) ; boîte de 2.

· 34009 354 737 7 6 : 60 récipients unidoses sous film thermosoudé(PVC/A­luminium) en distributeur (DISKUS) ; boîte de 3.

· 34009 562 820 0 5 : 60 récipients unidoses sous film thermosoudé(PVC/A­luminium) en distributeur (DISKUS) ; boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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