SEVELAMER CARBONATE BIOGARAN 2,4 g, poudre pour suspension buvable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SEVELAMER CARBONATE BIOGARAN 2,4 g, poudre pour suspension buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Carbonate desevelamer..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.2,4 g

Pour un sachet.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour suspension buvable.

Poudre de couleur blanc cassé à jaune.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

SEVELAMER CARBONATE BIOGARAN est indiqué dans le contrôle del’hyperphos­phorémie chez l’adulte hémodialysé ou en dialysepéritonéale.

SEVELAMER CARBONATE BIOGARAN est également indiqué dans le contrôle del’hyperphos­phorémie chez l’adulte atteint d’insuffisance rénalechronique (IRC) non dialysé, dont le taux de phosphates sériques estsupérieur ou égal à 1,78 mmol/L.

SEVELAMER CARBONATE BIOGARAN est indiqué dans le contrôle del’hyperphos­phorémie chez les patients pédiatriques (> à 6 ans et dontla surface corporelle (SC) est > à 0,75 m2) atteints d’insuffisance­rénale chronique.

SEVELAMER CARBONATE doit être utilisé dans le cadre d’une approchethéra­peutique multiple, pouvant inclure un supplément calcique, de la vitamine1,25-dihydroxy D3 ou un analogue, pour prévenir le développement d’uneostéodys­trophie rénale.

4.2. Posologie et mode d'administration

Dose initiale

Adultes

La dose initiale recommandée de carbonate de sevelamer pour les adultes estde 2,4 g ou de 4,8 g par jour en fonction des besoins cliniques et du taux dephosphates sériques. SEVELAMER CARBONATE BIOGARAN doit être pris trois foispar jour avec les repas.

Avec augmentation ultérieure de la dose, voir rubrique « Augmentation desdoses et posologie d’entretien »

Enfants/adolescents (> à 6 ans et dont la SC est > à 0,75 m2)

La dose initiale recommandée de carbonate de sevelamer pour les enfants sesitue entre 2,4 g et 4,8 g par jour sur la base de leur SC. SEVELAMERCARBONATE BIOGARAN doit être pris trois fois par jour au cours des repas ouavec une collation.

** Avec augmentation ultérieure de la dose, voir rubrique « Augmentationdes doses et posologie d’entretien »

Chez les patients précédemment sous chélateurs de phosphate (chlorhydratede sevelamer ou chélateurs à base de calcium), SEVELAMER CARBONATE BIOGARANdoit être administré à posologie équivalente en grammes avec surveillancedes taux de phosphates sériques jusqu’à obtention des doses quotidiennesop­timales.

Augmentation des doses et posologie d’entretien

* Adultes

Pour les patients adultes, les taux de phosphates sériques doivent êtresurveillés et la dose de carbonate de sevelamer augmentée par paliers de0,8 g trois fois par jour (2,4 g par jour) toutes les 2 à 4 semainesjusqu’à obtention d’un taux de phosphates sériques acceptable, qui devraêtre surveillé régulièrement par la suite.

En pratique clinique, le traitement doit être continu afin d’équilibrerles taux de phosphates sériques, et la dose quotidienne adulte doit êtred’environ 6 g par jour en moyenne.

** Enfants/adolescents (> à 6 ans et dont la SC est > à0,75 m2)

Pour la population pédiatrique, le taux de phosphates sériques doit êtresurveillé et la dose de carbonate de sevelamer augmentée par paliers enfonction de la surface corporelle du patient, trois fois par jour toutes les2 à 4 semaines jusqu’à obtention d’un taux de phosphates sériquesacceptable, qui devra être surveillé régulièrement par la suite.

Dose pédiatrique basée sur la SC (m2)

Les patients sous carbonate de sevelamer doivent respecter le régime quileur a été prescrit.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez lespatients âgés.

Patients présentant une insuffisance hépatique

Aucune étude n’a été menée chez des patients présentant uneinsuffisance hépatique.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du carbonate de sevelamer chez les enfantsâgés de moins de 6 ans ou dont la SC est inférieure à 0,75 m2 n’ont pasété établies. Aucune donnée n’est disponible.

Chez les patients pédiatriques dont la surface corporelle est < 1,2 (m2),la suspension buvable doit être administrée, les comprimés ne sont pasappropriés, n’ayant pas été étudiés dans cette population.

Voie orale.

Chaque sachet de 2,4 g de poudre doit être versé dans 60 mL d’eau avantadministration (voir rubrique 6.6). La suspension doit être avalée dans les30 minutes qui suivent sa préparation. SEVELAMER CARBONATE BIOGARAN doit êtrepris au cours d’un repas ou d’une collation et ne doit pas être prisà jeun.

Comme alternative à l’eau, la poudre peut être mélangée au préalableavec une petite quantité de boisson ou de nourriture (par exemple,100 gram­mes/120 mL) et ingérée dans les 30 minutes. Ne pas chauffer lapoudre de SEVELAMER CARBONATE BIOGARAN (par exemple, au micro-ondes) nil’ajouter à de la nourriture chaude ou du liquide chaud.

Au besoin, n’utiliser qu’une partie du sachet de 2,4 g de SEVELAMERCARBONATE BIOGARAN pour obtenir la dose attendue. Pour mesurer le volume depoudre de SEVELAMER CARBONATE BIOGARAN (en mL), utiliser une cuillère-mesure ouune cuillère doseuse. Pour plus d’instructions, voir la notice destinée aupatient.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hypophosphorémie

· Occlusion intestinale

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La sécurité et l’efficacité du carbonate de sevelamer n’ont pas étéétablies chez l’adulte atteint d’insuffisance rénale chronique nondialysé dont le taux de phosphates sériques est inférieur à 1,78 mmol/L.Par conséquent, ce médicament n’est actuellement pas recommandé chez cespatients.

La sécurité et l’efficacité du carbonate de sevelamer n’ont pas étéétablies chez les patients atteints des troubles suivants :

· dysphagie

· troubles de la déglutition

· troubles sévères de la motilité gastro-intestinale dont gastroparésienon traitée ou sévère, rétention du contenu gastrique et selles anormales ouirrégulières

· maladie intestinale inflammatoire évolutive

· chirurgie gastro-intestinale lourde

Le traitement de ces patients par SEVELAMER CARBONATE BIOGARAN doit êtreinitié uniquement après une évaluation attentive du rapportbénéfi­ce/risque. Si le traitement est initié, les patients souffrant de cestroubles doivent être surveillés. Le traitement par SEVELAMER CARBONATEBIOGARAN doit être réévalué chez les patients qui développent uneconstipation ou d’autres symptômes gastro-intestinaux sévères.

Dans de très rares cas, une occlusion intestinale et un iléus/subiléus ontété observés chez des patients sous chlorhydrate de sevelamer(gélu­les/comprimés), qui contient le même fragment moléculaire actif quele carbonate de sevelamer. La constipation peut être un symptôme précurseur.Les patients constipés doivent être attentivement suivis pendant le traitementpar SEVELAMER CARBONATE BIOGARAN. Le traitement doit être réévalué chez lespatients en cas de survenue de constipation ou de symptômes gastro-intestinauxsévères.

Les patients atteints d’insuffisance rénale chronique peuvent présenterde faibles taux de vitamines liposolubles A, D, E et K, dépendant des apportsalimentaires et de la sévérité de leur maladie. Une fixation par le carbonatede sevelamer des vitamines liposolubles présentes dans l’alimentation ne peutêtre exclue. Chez les patients sous sevelamer qui ne prennent pas decompléments en vitamines, les concentrations de vitamines A, D, E etK sériques doivent être évaluées régulièrement. Il est recommandé dedonner des compléments en vitamines, si nécessaire et de prescrire descompléments en vitamine D (environ 400 UI de vitamine D native par jour) auxpatients atteints d’insuffisance rénale chronique non dialysés. Cescompléments peuvent être intégrés à une préparation multivitaminée àprendre à distance de la dose de carbonate de sevelamer. Chez les patients sousdialyse péritonéale, une surveillance supplémentaire des vitamineslipo­solubles et de l’acide folique est recommandée. En effet, lesconcentrations de vitamines A, D, E et K n’ont pas été mesurées chez cespatients lors des études cliniques.

Les données actuellement disponibles ne permettent pas d’exclure lapossibilité d’une carence en folates durant un traitement à long terme parcarbonate de sevelamer. Chez les patients sous sevelamer ne prenant pas desupplémentation en acide folique, le taux de folates doit être évaluérégulière­ment.

Les patients présentant une insuffisance rénale chronique risquent dedévelopper une hypocalcémie ou une hypercalcémie. Le carbonate de sevelamerne contient pas de calcium. La calcémie doit donc être surveillée àintervalles réguliers et une supplémentation calcique doit être administréesi nécessaire.

Les patients présentant une insuffisance rénale chronique sont susceptiblesde développer une acidose métabolique. Les bonnes pratiques cliniquesrecom­mandent donc la surveillance des taux de bicarbonate sérique.

Les patients dialysés sont sujets à certains risques d’infectionin­hérents à la technique de dialyse utilisée. La péritonite est unecomplication connue chez les patients sous dialyse péritonéale. Dans un essaiclinique sur le chlorhydrate de sevelamer, un nombre plus important de cas depéritonite a été signalé dans le groupe sous sevelamer que dans le groupetémoin. Les patients sous dialyse péritonéale doivent faire l’objet d’unesurveillance étroite afin de s’assurer du respect des conditions d’asepsieainsi que de l’identification et de la prise en charge rapide de tout signe etsymptôme associés à une péritonite.

Une surveillance plus étroite des patients atteints d’hypothyroïdi­erecevant conjointement du carbonate de sevelamer et de la lévothyroxine estrecommandée (voir rubrique 4.5).

Le carbonate de sevelamer n’est pas indiqué pour le contrôle del’hyperparat­hyroïdie. Chez les patients souffrant d’unehyperparat­hyroïdie secondaire, le carbonate de sevelamer doit être utilisédans le cadre d’une approche thérapeutique multiple, pouvant inclure dessuppléments calciques, de la vitamine 1,25-dihydroxy D3 ou un analogue, pourréduire les taux d’hormone parathyroïdienne intacte (PTHi).

Des cas de troubles inflammatoires graves affectant différentes parties dutractus gastro-intestinal (comprenant des complications graves telles quehémorragie, perforation, ulcération, nécrose, colites et masse colique/masseau niveau du cæcum) associés à la présence de cristaux de sevelamer ontété rapportés (voir rubrique 4.8). Les troubles inflammatoires peuvent serésoudre à l’arrêt du sevelamer. Le traitement par carbonate de sevelamerdevra être réévalué chez les patients présentant des symptômesgastro-intestinaux sévères.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par sachet,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été effectuée chez des patientsdialysés.

Lors d’études d’interaction chez le volontaire sain, le chlorhydrate desevelamer, qui contient le même fragment moléculaire actif que le carbonate desevelamer, a diminué la biodisponibilité de la ciprofloxacine d’environ50 % lorsque ces deux médicaments étaient administrés conjointement, dansune étude à dose unique. Par conséquent, le carbonate de sevelamer ne doitpas être administré en même temps que la ciprofloxacine.

Une baisse des taux de ciclosporine, de mycophénolate mofétil et detacrolimus a été signalée chez des patients transplantés en casd’administration concomitante avec le chlorhydrate de sevelamer, sansconséquences cliniques (par ex., un rejet de la greffe). L’éventualitéd’une interaction ne peut donc pas être exclue et une surveillance étroitedes concentrations sanguines de ciclosporine, de mycophénolate mofétil et detacrolimus doit être envisagée lors de la co-administration avec le carbonatede sevelamer et après son arrêt.

De très rares cas d’hypothyroïdie ont été signalés chez des patientsqui recevaient conjointement du chlorhydrate de sevelamer, qui contient le mêmefragment moléculaire actif que le carbonate de sevelamer, et de lalévothyroxine. Une surveillance plus étroite des taux d’hormonethyré­ostimulante (TSH) est donc recommandée chez les patients sous carbonatede sevelamer et lévothyroxine.

Les patients sous antiarythmiques pour une arythmie ou sous anticonvulsivan­tspour des troubles convulsifs ont été exclus des essais cliniques. Une possibleréduction de l’absorption réduite ne peut donc être exclue. Lesantiarythmiques doivent être pris au moins une heure avant ou trois heuresaprès SEVELAMER CARBONATE BIOGARAN et une surveillance sanguine peut êtreenvisagée.

Depuis la commercialisation, de très rares cas d’élévation desconcentrations en phosphates ont été rapportés chez des patients traitésconjoin­tement par les inhibiteurs de la pompe à protons et le carbonate desevelamer. Les IPP doivent être prescrits avec prudence chez les patients quisont traités en association avec SEVELAMER CARBONATE BIOGARAN. Le taux dephosphates sériques doit être surveillé et la posologie de SEVELAMERCARBONATE BIOGARAN ajustée en conséquence.

Le carbonate de sevelamer n’est pas absorbé et peut affecter labiodisponibilité d’autres médicaments. Les médicaments dont la diminutionde biodisponibilité peut avoir un impact clinique significatif sur leursécurité ou leur efficacité, doivent être administrés au moins une heureavant ou trois heures après la prise de carbonate de sevelamer. En casd’impossibilité, une surveillance des taux sanguins doit être envisagée parle médecin.

Lors d’études d’interaction chez le volontaire sain, le chlorhydrate desevelamer, qui contient le même fragment moléculaire actif que le carbonate desevelamer, n’a eu aucun effet sur la biodisponibilité de la digoxine, de lawarfarine, de l’énalapril ou du métoprolol.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données concernant l’utilisation de sevelamer chez la femme enceintesont inexistantes ou limitées. Des études effectuées chez l’animal ont misen évidence une toxicité sur la reproduction lorsque le sevelamer étaitadministré à de fortes doses à des rats (voir rubrique 5.3). Il a égalementété démontré que le sevelamer réduisait l’absorption de plusieursvitamines, dont l’acide folique (voir rubriques 4.4 et 5.3). Le risquepotentiel en clinique n’est pas connu. Le carbonate de sevelamer ne doit êtreadministré aux femmes enceintes qu’en cas de nécessité absolue, après uneévaluation poussée du rapport bénéfice/risque, à la fois pour la mère etpour le fœtus.

On ne sait pas si le sevelamer ou ses métabolites sont excrétés dans lelait maternel. Le sevelamer n’étant pas absorbé, son excrétion dans le laitmaternel est peu probable. La décision de poursuivre ou arrêterl’alla­itement, ou de continuer ou d’interrompre le traitement par carbonatede sevelamer doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitementpour l’enfant et du bénéfice du traitement par carbonate de sevelamer pourla mère.

Il n’existe aucune donnée concernant l’effet du sevelamer sur lafertilité chez l’être humain. Des études chez l’animal ont montré que lesevelamer n’avait pas d’incidence sur la fertilité des rats mâles etfemelles exposés à des doses équivalentes chez l’Homme à deux fois la dosemaximale de 13 g/jour utilisée dans les essais cliniques, selon unecomparaison des SC relatives.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le sevelamer n’a aucune influence ou une influence négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 5 % des patients)appar­tenaient tous à la classe de systèmes d’organes « Affectionsgastro-intestinales ». La plupart de ces effets indésirables étaientd’intensité légère à modérée.

La sécurité du sevelamer (sous forme de carbonate ou de chlorhydrate) aété étudiée dans de nombreux essais cliniques, sur un total de 969 patientssous hémodialyse traités sur une période de 4 à 50 semaines (724 patientstra­ités par chlorhydrate de sevelamer et 245 par carbonate de sevelamer), de97 patients sous dialyse péritonéale pour une durée de traitement de12 semaines (tous traités par chlorhydrate de sevelamer) et de 128 patientsat­teints de néphropathie chronique non dialysés pour une durée de traitementde 8 à 12 semaines (79 patients traités par chlorhydrate de sevelamer et49 par carbonate de sevelamer).

Les effets indésirables survenus au cours des essais cliniques ou rapportésspon­tanément depuis la commercialisation sont mentionnés par ordre defréquence dans le tableau ci-dessous. La classification par fréquenced’effets indésirables est la suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent(≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

après commercialisation

1 Voir l’avertissement concernant les troubles inflammatoires­gastro-intestinaux en rubrique 4.4

En général, le profil de sécurité pour les enfants et adolescents (de6 à 18 ans) est similaire au profil de sécurité de l’adulte.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le chlorhydrate de sevelamer, qui contient le même fragment moléculaireactif que le carbonate de sevelamer, a été administré à des volontairessains à des doses allant jusqu’à 14 grammes par jour pendant huit jours,sans effet indésirable. Chez les patients atteints d’insuffisance rénalechronique, la dose quotidienne moyenne maximale étudiée était de14,4 grammes de carbonate de sevelamer en dose quotidienne unique.

Les symptômes observés en cas de surdosage sont similaires aux effetsindésirables listés à la rubrique 4.8, incluant principalement laconstipation et les autres affections gastro-intestinales connues.

Un traitement symptomatique approprié doit être mis en place.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Tous autres médicaments, Médicaments del’hyperkaliémie et de l’hyperphospha­témie, code ATC : V03AE02.

SEVELAMER CARBONATE BIOGARAN contient du sevelamer, un polymère réticulénon absorbé chélateur de phosphates, dépourvu de métal et de calcium. Lesevelamer contient plusieurs amines séparées par un atome de carbone dusquelette du polymère et qui sont protonées dans l’estomac. Ces aminesprotonées fixent les ions négatifs, tels que les phosphates alimentaires, dansles intestins.

Grâce à la chélation des phosphates dans le tractus gastro-intestinal età la réduction de l’absorption, le sevelamer réduit la concentration dephosphates dans le sérum. Une surveillance régulière des taux de phosphatessériques doit toujours être mise en place pendant l’administration d’unchélateur de phosphate.

Lors de deux essais cliniques randomisés (plans croisés), le carbonate desevelamer a montré son équivalence thérapeutique avec le chlorhydrate desevelamer. Il est donc efficace dans le contrôle des taux de phosphatessériques chez les patients hémodialysés atteints d’insuffisance rénalechronique. Ces deux études ont aussi montré que le carbonate de sevelamerétait thérapeutiquement équivalent au chlorhydrate de sevelamer aussi biensous forme de comprimé que de poudre.

La première étude a démontré que les comprimés de carbonate de sevelameradmi­nistrés trois fois par jour étaient équivalents aux comprimés dechlorhydrate de sevelamer administrés trois fois par jour chez 79 patientshé­modialysés traités sur deux périodes de traitement randomisé de8 semaines(les concentrations moyennes pondérées dans le temps de phosphatessériques étaient de 1,5 ±0,3 mmol/L pour le carbonate de sevelamer et lechlorhydrate de sevelamer). La seconde étude a démontré que la poudre decarbonate de sevelamer administrée trois fois par jour était équivalente auxcomprimés de chlorhydrate de sevelamer administrés trois fois par jour chez31 patients hémodialysés atteints d’hyperphosphorémie (définie comme untaux de phosphates sériques ≥ 1,78 mmol/L) sur deux périodes de traitementrandomisé de 4 semaines (les concentrations moyennes pondérées dans le tempsde phosphates sériques étaient de 1,6 ± 0,5 mmol/L pour la poudre decarbonate de sevelamer et de 1,7 ± 0,4 mmol/L pour les comprimés dechlorhydrate de sevelamer).

Dans les essais cliniques réalisés chez des patients hémodialysés, lesevelamer seul n’a pas eu d’effet constant et cliniquement significatif surla concentration sérique de PTHi. Néanmoins, au cours d’une étude de12 semaines réalisée chez des patients en dialyse péritonéale, desréductions de PTHi comparables à celles des patients sous acétate de calciumont été observées. Chez les patients atteints d’hyperparathy­roïdieseconda­ire, le carbonate de sevelamer doit être utilisé dans le cadre d’uneapproche thérapeutique multiple, pouvant inclure des suppléments calciques, dela vitamine 1,25-dihydroxy D3 ou un analogue, pour réduire les tauxde PTHi.

Le sevelamer fixe les acides biliaires in vitro et in vivo dans des modèlesanimaux. La fixation des acides biliaires par des résines échangeuses d’ionsest une méthode bien connue pour diminuer la cholestérolémie. Lors des essaiscliniques sur le sevelamer, les taux moyens de cholestérol total et de LDLcholestérol ont diminué de 15 à 39 %. La diminution des taux decholestérol a été observée après 2 semaines de traitement et s’estmaintenue lors du traitement prolongé. Les taux de triglycérides, de HDLcholestérol et d’albumine n’ont pas varié après le traitement parsevelamer.

Étant donné que le sevelamer fixe les acides biliaires, il peut perturberl’ab­sorption des vitamines liposolubles telles que les vitamines A, D, Eet K.

Le sevelamer ne contient pas de calcium et réduit l’incidence desépisodes hypercalcémiques par rapport au traitement par chélateurs dephosphate à base de calcium seuls. Il a été prouvé que les effets dusevelamer sur les phosphates et le calcium avaient été maintenus tout au longd’une étude avec un an de suivi. Ces informations sont tirées d’étudesoù le chlorhydrate de sevelamer a été utilisé.

La sécurité et l’efficacité du carbonate de sevelamer chez les patientspédia­triques hyperphosphoré­miques atteints d’IRC ont été évaluées dansune étude multicentrique avec une période à dose fixe de 2 semaines,ran­domisée et contrôlée contre placebo, suivie d’une période de titrationd’ajus­tement posologique de 6 mois, en ouvert, à un seul bras. Un total de101 patients (âgés de 6 à 18 ans avec une surface corporelle compriseentre 0,8 m2 et 2,4 m2) ont été randomisés dans l’étude. Quarante-neuf(49) patients ont reçu le carbonate de sevelamer et 51 patients ont reçu leplacebo durant la période à dose fixe de 2 semaines. Par la suite, tous lespatients ont reçu le carbonate de sevelamer durant la période d’ajustementpo­sologique de 26 semaines. Le critère d’évaluation principal a étéatteint, ce qui signifie que le carbonate de Sevelamer a réduit le taux dephosphates sériques par une différence moyenne de 0,90 mg/dL (méthode desmoindres carrés) comparé au placebo, et les critères d’évaluationse­condaires d’efficacité ont également été atteints. Chez les patientspédia­triques atteints d’une hyperphosphorémie secondaire à une IRC, lecarbonate de sevelamer a réduit de manière significative les taux dephosphates sériques comparé au placebo durant la période à dose fixe de2 semaines. La réponse thérapeutique a été maintenue chez les patientspédia­triques ayant reçu le carbonate de sevelamer durant la périoded’ajustement posologique de 6 mois en ouvert. Vingt-sept pour cent despatients pédiatriques ont atteint un taux de phosphates sériques correspondantà celui de leur âge à la fin du traitement. Dans le sous-groupe de patientssous hémodialyse et celui de dialyse péritonéale, ces chiffres ont été de23 % et 15 %, respectivement. La réponse thérapeutique durant la période àdose fixe de 2 semaines n’a pas été affectée par la SC ; en revanche,aucune réponse thérapeutique n’a été observée chez les patientspédia­triques ayant un taux de phosphates inférieur à 7,0 mg/dL. La majoritédes effets indésirables reportés comme étant liés, ou pouvant être liés aucarbonate de sevelamer étaient de nature gastro-intestinale. Aucun nouveaurisque ou signal relatif à la sécurité n’a été identifié avecl’utilisation du carbonate de sevelamer au cours de l’étude.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée sur le carbonate desevelamer. Le chlorhydrate de sevelamer, qui contient le même fragmentmoléculaire actif que le carbonate de sevelamer, n’est pas absorbé dans letractus gastro-intestinal, ce qui a été confirmé lors d’une étuded’absorption réalisée chez des volontaires sains.

Lors d'un essai clinique d’une durée d’un an, aucun signed’accumulation du sevelamer n’a été observé. Cependant, l’absorption etl’accumulation potentielles du sevelamer lors d’un traitement chronique aulong cours (> un an) ne peuvent pas être totalement exclues.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée ou degénotoxicité sur le sevelamer n’ont pas révélé de risque particulier pourl’Homme.

Les études de carcinogénicité sur le chlorhydrate de sevelamer oral ontété réalisées chez la souris (doses allant jusqu’à 9 g/kg/jour) et chezle rat (0,3, 1 ou 3 g/kg/jour). Une augmentation de l’incidence despapillomes transitionnels de la vessie chez le rat mâle a été observée dansle groupe recevant une forte dose (équivalente à une dose humaine deux foissupérieure à la dose maximale de 14,4 g utilisée lors des essais). Aucuneaugmentation de l’incidence des tumeurs n’a été observée chez la souris(dose équivalente à une dose humaine 3 fois supérieure à la dose maximaleutilisée lors de l’essai clinique).

Lors d’une épreuve cytogénétique in vitro sur cellules de mammifèresavec activation métabolique, le chlorhydrate de sevelamer a provoqué uneaugmentation statistiquement significative du nombre d’aberrationschro­mosomiques structurales. Le chlorhydrate de sevelamer n’était pasmutagène lors du test d’Ames de mutation chez les bactéries.

Chez le rat et le chien, le sevelamer a réduit l’absorption des vitamineslipo­solubles D, E et K (facteurs de coagulation) et de l’acide folique.

Une insuffisance d’ossification squelettique a été observé en plusieurspoints chez les fœtus de rats femelles ayant reçu des doses intermédiaires àélevées de sevelamer (dose équivalente à une dose humaine inférieure à ladose maximale de 14,4 g utilisée lors de l’essai clinique). Les effetspourraient être une conséquence de l’épuisement de la vitamine D.

Chez des femelles lapin gravides ayant reçu des doses orales de chlorhydratede sevelamer par gavage pendant l’organogénèse, une augmentation derésorptions fœtales précoces s’est produite dans le groupe traité à fortedose (dose équivalente à une dose deux fois supérieure à la dose maximaleutilisée lors de l’essai clinique).

Le chlorhydrate de sevelamer n’a pas altéré la fertilité des rats mâleset femelles lors d’une étude d’administration alimentaire pendant laquelleles femelles étaient traitées à partir de 14 jours avant l’accouplement etpendant toute la période de gestation et les mâles, pendant les 28 jours quiont précédé l’accouplement. La dose la plus élevée utilisée dans cetteétude était de 4,5 g/kg/jour (dose équivalente chez l’Homme à 2 fois ladose maximale de 13 g/jour utilisée dans les essais cliniques, selon unecomparaison des SC relatives).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, carmellose sodique, sucralose, arôme citron,arôme orange, oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

La suspension buvable doit être administrée dans les 30 minutes.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Sachet en polytéréphtalate d’éthylène, polyéthylène basse densité etfeuille d’aluminium laminée.

Un sachet contient 2,4 g de carbonate de sevelamer. Chaque boîte contient60 ou 90 sachets.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La poudre doit être versée dans 60 mL d’eau par sachet avantadministra­tion. La poudre pour suspension est de couleur blanc cassé à jauneet présente un arôme citron.

La poudre peut aussi être mélangée au préalable avec une boisson froideou de la nourriture non chauffée (voir rubrique 4.2). La poudre ne doit pasêtre chauffée (par exemple, au micro-ondes).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15 BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 063 6 2 : 60 sachets (polytéréphtalate d'éthylène,po­lyéthylène basse densité (PEBD) et feuille d'aluminium).

· 34009 302 063 7 9 : 90 sachets (polytéréphtalate d'éthylène,po­lyéthylène basse densité (PEBD) et feuille d'aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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