SEVELAMER CARBONATE BIOGARAN 800 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SEVELAMER CARBONATE BIOGARAN 800 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Carbonate desevelamer..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........800 mg

Pour un comprimé pelliculé

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 286,25 mgde lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés blancs à blancs cassé, ovales (20 mm x 7 mm), sans barre decassure.

Les comprimés sont marqués ‘SVL’ sur une face

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

SEVELAMER CARBONATE BIOGARAN est indiqué dans le contrôle del’hyperphos­phorémie chez l’adulte hémodialysé ou en dialysepéritonéale.

SEVELAMER CARBONATE BIOGARAN est également indiqué dans le contrôle del’hyperphos­phorémie chez l’adulte atteint d’Insuffisance RénaleChronique (IRC) non dialysé, dont le taux de phosphates sériques estsupérieur ou égal à 1,78 mmol/l.

SEVELAMER CARBONATE BIOGARAN doit être utilisé dans le cadre d’uneapproche thérapeutique multiple, pouvant inclure un supplément calcique, de lavitamine 1,25-dihydroxy D3 ou un analogue, pour prévenir le développementd’une ostéodystrophie rénale.

4.2. Posologie et mode d'administration

Dose initiale

La dose initiale recommandée de carbonate de sevelamer est de 2,4 g ou de4,8 g par jour en fonction des besoins cliniques et du taux de phosphatessériques. SEVELAMER CARBONATE BIOGARAN doit être pris trois fois par jour avecles repas.

Avec augmentation ultérieure de la dose, voir rubrique « Augmentation desdoses et posologie d’entretien »

Chez les patients précédemment sous chélateurs de phosphate (chlorhydratede sevelamer ou chélateurs à base de calcium), SEVELAMER CARBONATE BIOGARANdoit être administré à posologie équivalente en grammes tout en surveillantles taux de phosphates sériques jusqu’à obtention des doses quotidiennesop­timales.

Augmentation des doses et posologie d’entretien

Les taux de phosphates sériques doivent être surveillés et la dose decarbonate de sevelamer augmentée par paliers de 0,8 g trois fois par jour(2,4 g par jour) toutes les 2–4 semaines jusqu’à obtention d’un taux dephosphates sériques acceptable. Par la suite, une surveillance régulière doitêtre maintenue.

Les patients sous carbonate de sevelamer doivent respecter le régime quileur a été prescrit.

En pratique clinique, le traitement doit être continu afin d’équilibrerles taux de phosphates sériques, et la dose quotidienne attendue est, enmoyenne, d’environ 6 g par jour.

Populations particulières

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez lespatients âgés.

Patients avec insuffisance hépatique

Aucune étude n’a été conduite chez des patients avec insuffisancehé­patique.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de SEVELAMER CARBONATE BIOGARAN chez lesenfants âgés de moins de 6 ans ou dont la SC est inférieure à 0,75 m2n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

La sécurité et l’efficacité de SEVELAMER CARBONATE BIOGARAN chez lesenfants âgés de plus de 6 ans et dont la SC > 0,75 m2 ont étéévaluées. Les données actuellement disponibles sont décrites dans larubrique 5.1.

Pour la population pédiatrique, les comprimés n’étant pas adaptés, lasuspension buvable doit être administrée.

Par voie orale.

Les comprimés doivent être avalés entiers, sans être écrasés, mâchésou coupés en morceaux avant administration. SEVELAMER CARBONATE BIOGARAN doitêtre pris au cours d’un repas ou d’une collation et ne doit pas être prisà jeun.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hypophosphorémie.

· Occlusion intestinale.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La sécurité et l’efficacité du carbonate de sevelamer n’ont pas étéétudiées chez l’adulte atteint d’insuffisance rénale chronique nondialysé dont le taux de phosphates sériques est inférieur à 1,78 mmol/l.Par conséquent, il n’est actuellement pas recommandé chez ces patients.

La sécurité et l’efficacité du carbonate de sevelamer n’ont pas étéétablies chez les patients atteints des troubles suivants :

· dysphagie ;

· troubles de la déglutition ;

· troubles sévères de la motilité gastro-intestinale dont gastroparésienon traitée ou sévère, rétention du contenu gastrique et selles anormales ouirrégulières ;

· maladie intestinale inflammatoire évolutive ;

· chirurgie gastro-intestinale lourde.

Le traitement de ces patients par SEVELAMER CARBONATE BIOGARAN doit êtreinitié uniquement après une évaluation attentive du rapportbénéfi­ce/risque. Si le traitement est initié, les patients souffrant de cestroubles doivent être surveillés. Le traitement par SEVELAMER CARBONATEBIOGARAN doit être réévalué chez les patients qui qui développent uneconstipation ou d’autres symptômes gastro-intestinaux sévères.

Occlusion intestinale et iléus/subiléus

Dans de très rares cas, une occlusion intestinale et un iléus / subiléusont été observés chez des patients sous chlorhydrate de sevelamer(gélu­les/comprimés), qui contient le même fragment moléculaire actif quele carbonate de sevelamer. La constipation peut être un symptôme précurseur.Les patients constipés doivent être attentivement suivis pendant le traitementpar SEVELAMER CARBONATE BIOGARAN. Le traitement doit être réévalué chez lespatients en cas de survenue de constipation ou de symptômes gastro-intestinauxsévères.

Vitamines liposolubles et carence en folates

Les patients atteints d’insuffisance rénale chronique peuvent présenterde faibles taux de vitamines liposolubles A, D, E et K, dépendant des apportsalimentaires et de la sévérité de leur maladie. Une fixation par le carbonatede sevelamer des vitamines liposolubles présentes dans l’alimentation ne peutpas être exclue. Chez les patients sous sevelamer qui ne prennent pas decompléments en vitamines, les concentrations de vitamines A, D, E etK sériques doivent être évaluées régulièrement.

Il est recommandé de donner des compléments en vitamines, si nécessaire etde prescrire des compléments en vitamine D (environ 400 UI de vitamine Dnative par jour) aux patients atteints d’insuffisance rénale chronique nondialysés. Ces compléments peuvent être intégrés à une préparationmul­tivitaminée à prendre à distance de la dose de carbonate de sevelamer.Chez les patients dialyse péritonéale, une surveillance supplémentaire desvitamines liposolubles et de l’acide folique est recommandée. En effet, lesconcentrations de vitamines A, D, E et K n’ont pas été mesurées chez cespatients lors des études cliniques.

Les données actuellement disponibles ne permettent pas d’exclure lapossibilité d’une carence en folates durant un traitement à long terme parcarbonate de sevelamer. Chez les patients sous sevelamer ne prenant pas desupplémentation en acide folique, le taux de folates doit être évaluérégulière­ment.

Hypocalcémie/hy­percalcémie

Les patients présentant une insuffisance rénale chronique risquent dedévelopper une hypocalcémie ou une hypercalcémie. Le carbonate de sevelamerne contient pas de calcium. La calcémie doit donc être surveillée àintervalles réguliers et une supplémentation calcique doit être administréesi nécessaire.

Acidose métabolique

Les patients présentant une IRC sont susceptibles de développer une acidosemétabolique. Les bonnes pratiques cliniques recommandent donc la surveillancedes taux de bicarbonate sérique.

Péritonite

Les patients dialysés sont sujets à certains risques d’infectionin­hérents à la technique de dialyse utilisée. La péritonite est unecomplication connue chez les patients sous dialyse péritonéale. Dans un essaiclinique sur le chlorhydrate de sevelamer, un nombre plus important de cas depéritonite a été signalé dans le groupe sous sevelamer que dans le groupetémoin. Les patients sous dialyse péritonéale doivent faire l’objet d’unesurveillance étroite afin de s’assurer du respect des conditions d’asepsieainsi que de l’identification et de la prise en charge rapide de tout signe etsymptôme associés à une péritonite.

Difficultés de déglutition et risque d’étouffement

Des cas peu fréquents de difficultés pour avaler les comprimés deSEVELAMER CARBONATE BIOGARAN ont été signalés. Pour la plupart, ils’agissait de patients avec une co morbidité, notamment des troubles de ladéglutition ou des anomalies œsophagiennes. La capacité à déglutircorrec­tement doit être suivie avec attention chez les patients ayant des comorbidités. L’l'administration de carbonate de sevelamer en poudre doit êtreenvisagée chez les patients ayant un antécédent de difficulté dedéglutition.

Hypothyroïdie

Une surveillance plus étroite des patients atteints d’hypothyroïdi­erecevant conjointement du carbonate de sevelamer et de la lévothyroxine estrecommandée (voir rubrique 4.5).

Hyperparathyroïdie

Le carbonate de sevelamer n’est pas indiqué pour le contrôle del’hyperparat­hyroïdie. Chez les patients souffrant d’unehyperparat­hyroïdie secondaire, le carbonate de sevelamer doit être utilisédans le cadre d’une approche thérapeutique multiple, pouvant inclure dessuppléments calciques, de la vitamine 1,25-dihydroxy D3 ou un analogue, pourréduire les taux d’Hormone ParaThyroïdienne intacte (PTHi).

Troubles inflammatoires gastro-intestinaux

Des cas de troubles inflammatoires graves affectant différentes parties dutractus gastro-intestinal (comprenant des complications graves telles quehémorragie, perforation, ulcération, nécrose, colites et masse colique/masseau niveau du caecum) associés à la présence de cristaux de sevelamer ontété rapportés (voir rubrique 4.8).

Les troubles inflammatoires peuvent se résoudre à l’arrêt du sevelamer.Le traitement par carbonate de sevelamer devra être réévalué chez lespatients présentant des symptômes gastro-intestinaux sévères.

L'intolérance au lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Dialyse

Aucune étude d’interaction n’a été effectuée chez des patientsdialysés.

Ciprofloxacine

Lors d’études d’interaction chez le volontaire sain, le chlorhydrate desevelamer, qui contient le même fragment moléculaire actif que le carbonate desevelamer, a diminué la biodisponibilité de la ciprofloxacine d’environ50 % lorsque ces deux médicaments étaient administrés conjointement, dansune étude à dose unique. Par conséquent, le carbonate de sevelamer ne doitpas être administré en même temps que la ciprofloxacine.

Ciclosporine, mycophénolate mofétil et tacrolimus chez les patientstransplan­tés

Une baisse des taux de ciclosporine, de mycophénolate mofétil et detacrolimus a été signalée chez des patients transplantés en casd’administration concomitante avec le chlorhydrate de sevelamer, sansconséquences cliniques (par ex, un rejet de la greffe). L’éventualitéd’une interaction ne peut donc pas être exclue et une surveillance étroitedes concentrations sanguines de ciclosporine, de mycophénolate mofétil et detacrolimus doit être envisagée lors de la co-administration avec SEVELAMERCARBONATE BIOGARAN et après son arrêt.

Lévothyroxine

De très rares cas d’hypothyroïdie ont été signalés chez des patientsqui recevaient conjointement du chlorhydrate de sevelamer, qui contient le mêmefragment moléculaire actif que le carbonate de sevelamer, et de lalévothyroxine. Une surveillance plus étroite des taux d’hormonethyré­ostimulante (TSH) est donc recommandée chez les patients sous carbonatede sevelamer et lévothyroxine.

Antiarythmiques et anticonvulsivants

Les patients sous antiarythmiques pour une arythmie ou sous anticonvulsivan­tspour des troubles convulsifs ont été exclus des essais cliniques. Une possibleréduction de l’absorption ne peut donc être exclue. Les antiarythmiqu­esdoivent être pris au moins une heure avant ou trois heures après SEVELAMERCARBONATE BIOGARAN et une surveillance sanguine peut être envisagée.

Inhibiteurs de la pompe à protons

Depuis la commercialisation, de très rares cas d’élévation desconcentrations en phosphates ont été rapportés chez des patients traitésconjoin­tement par les inhibiteurs de la pompe à protons et le carbonate desevelamer. Les IPP doivent être prescrits avec prudence chez les patients quisont traités en association avec SEVELAMER CARBONATE BIOGARAN. Le taux dephosphates sériques doit être surveillé et la posologie de SEVELAMERCARBONATE BIOGARAN ajustée en conséquence.

Biodisponibilité

Le carbonate de sevelamer n’est pas absorbé et peut affecter labiodisponibilité d’autres médicaments. Les médicaments dont la diminutionde biodisponibilité peut avoir un impact clinique significatif sur leursécurité ou leur efficacité, doivent être administrés au moins une heureavant ou trois heures après la prise de carbonate de sevelamer. En casd’impossibilité, une surveillance des taux sanguins doit être envisagé parle médecin.

Digoxine, warfarine, énalapril ou métoprolol

Lors d’études d’intéraction chez le volontaire sain, le chlorhydrate desevelamer, qui contient le même fragment moléculaire actif que le carbonate desevelamer, n’a eu aucun effet sur la biodisponibilité de la digoxine, de lawarfarine, de l’énalapril ou du métoprolol.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données concernant l’utilisation de sevelamer chez lafemme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence unetoxicité sur la reproduction lorsque le sevelamer était administré à defortes doses à des rats (voir rubrique 5.3). Il a également été démontréque le sevelamer réduit l’absorption de plusieurs vitamines, dont l’acidefolique (voir rubriques 4.4 et 5.3). Le risque potentiel en clinique n’estpas connu. Le carbonate de sevelamer ne doit être administré aux femmesenceintes qu’en cas de nécessité absolue, après une évaluation attentivedu rapport bénéfice/risque, à la fois pour la mère et pour le fœtus.

Il n’existe aucune donnée concernant l’excrétion du sevelamer dans lelait maternel. Le sevelamer n’étant pas absorbé, son excrétion dans le laitmaternel est peu probable. La décision de poursuivre ou d’arrêterl’alla­itement, ou de continuer ou d’interrompre le traitement par carbonatede sevelamer doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitementpour l’enfant et du bénéfice du traitement par carbonate de sevelamer pourla mère.

Il n’existe aucune donnée concernant l’effet du sevelamer sur lafertilité chez l'homme. Des études chez l’animal ont montré que lesevelamer n’avait pas d’incidence sur la fertilité des rats mâles etfemelles, exposés à des doses équivalentes chez l'homme à deux fois la dosemaximale de 13 g/jour utilisée dans les essais cliniques, selon unecomparaison des SC relatives.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le sevelamer n’a qu’un effet négligeable, voire aucun effet surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 5 % des patients)appar­tenaient tous à la classe de système d’organes « Affectionsgastro-intestinales ». La plupart de ces effets indésirables étaientd’intensité légère à modérée.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

La sécurité du sevelamer (sous forme de carbonate ou chlorhydrate) a étéétudiée dans de nombreux essais cliniques, sur un total de 969 patients soushémodialyse traités sur une période de 4 à 50 semaines (724 patientstra­ités par le chlorhydrate de sevelamer et 245 par le carbonate desevelamer), de 97 patients sous dialyse péritonéale traités sur une périodede 12 semaines (tous traités par le chlorhydrate de sevelamer) et de128 patients atteints d’insuffisance rénale chronique et non dialyséstraités sur une période de 8 à 12 semaines (79 patients traités par lechlorhydrate de sevelamer et 49 par le carbonate de sevelamer).

Les effets indésirables survenus au cours des essais cliniques ou rapportésspon­tanément depuis la commercialisation sont mentionnés par ordre defréquence dans le tableau ci-dessous. La classification par fréquenced’évé­nements indésirables est la suivante : très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100),rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

après commercialisa­tion1Voir la mise en garde sur les troublesinflam­matoires gastro-intestinaux en rubrique 4.4

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le chlorhydrate de sevelamer, qui contient le même fragment moléculaireactif que le carbonate de sevelamer, a été administré à des volontairessains à des doses allant jusqu’à 14 grammes par jour pendant huit jours,sans effet indésirable. Chez les patients atteints d’insuffisance rénalechronique, la dose quotidienne moyenne maximale étudiée était de14,4 grammes de carbonate de sevelamer en dose unique. Les symptômes observésen cas de surdosage sont similaires aux effets indésirables listés à larubrique 4.8, incluant principalement la constipation et les autres affectionsgastro intestinales connues. Un traitement symptomatique approprié doit êtremis en place.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments de l’hyperkaliémie et del’hyperphos­phatémie, code ATC : V03AE02.

SEVELAMER CARBONATE BIOGARAN contient du sevelamer, un polymère réticulénon absorbé chélateur de phosphates, dépourvu de métal et de calcium. Lesevelamer contient plusieurs amines séparées par un atome de carbone dusquelette du polymère et qui sont protonées dans l’estomac. Ces aminesprotonées fixent les ions négatifs, tels que les phosphates alimentaires, dansles intestins.

Grâce à la chélation des phosphates dans le tractus gastro-intestinal età la réduction de l’absorption, le sevelamer réduit la concentration dephosphates dans le sérum. Une surveillance régulière des taux de phosphatessériques doit toujours être mise en place pendant l’administration d’unchélateur de phosphate.

Lors de deux essais cliniques randomisés (plans croisés), le carbonate desevelamer en comprimés ou en poudre administré trois fois par jour a montréson équivalence thérapeutique avec le chlorhydrate de sevelamer. Il est doncefficace dans le contrôle des taux de phosphates sériques chez les patientshémodi­alysés atteints d’insuffisance rénale chronique.

La première étude a démontré que les comprimés de carbonate de sevelameradmi­nistrés trois fois par jour étaient équivalents aux comprimés dechlorhydrate de sevelamer administrés trois fois par jour chez 79 patientshé­modialysés traités sur deux périodes de traitement randomisé de8 semaines (les concentrations moyennes pondérées dans le temps de phosphatessériques étaient de 1,5 ± 0,3 mmol/l pour le carbonate de sevelamer et lechlorhydrate de sevelamer). La seconde étude a démontré que la poudre decarbonate de sevelamer administrée trois fois par jour était équivalente auxcomprimés de chlorhydrate de sevelamer administrés trois fois par jour chez31 patients hémodialysés atteints d’hyperphosphorémie (définie comme untaux de phosphates sériques ≥ 1,78 mmol/l) sur deux périodes de traitementrandomisé de 4 semaines (les concentrations moyennes pondérées dans le tempsde phosphates sériques étaient de 1,6 ± 0,5 mmol/l pour la poudre decarbonate de sevelamer et de 1,7 ± 0,4 mmol/l pour les comprimés dechlorhydrate de sevelamer).

Dans les essais cliniques réalisés chez des patients hémodialysés, lesevelamer seul n’a pas eu d’effet constant et cliniquement significatif surla PTHi. Néanmoins, au cours d’une étude de 12 semaines réalisée chez despatients en dialyse péritonéale, des réductions de PTHi comparables à cellesdes patients sous acétate de calcium ont été observées. Chez les patientsatteints d’hyperparathy­roïdie secondaire, le carbonate de sevelamer doitêtre utilisé dans le cadre d’une approche thérapeutique multiple, pouvantinclure des suppléments calciques, de la vitamine 1,25-dihydroxy D3 ou unanalogue, pour réduire les taux de PTHi.

Le sevelamer fixe les acides biliaires in vitro et in vivo dans des modèlesanimaux. La fixation des acides biliaires par des résines échangeuses d’ionsest une méthode bien connue pour diminuer la cholestérolémie. Lors des essaiscliniques sur le sevelamer, les taux moyens de cholestérol total et de LDLcholestérol ont diminué de 15–39 %. La diminution des taux de cholestérol aété observée après 2 semaines de traitement et s’est maintenue lors dutraitement prolongé. Les taux de triglycérides, de HDL cholestérol etd’albumine n’ont pas varié après le traitement par sevelamer.

Etant donné que le sevelamer fixe les acides biliaires, il peut perturberl’ab­sorption des vitamines liposolubles telles que les vitamines A, D, Eet K.

Le sevelamer ne contient pas de calcium et réduit l’incidence desépisodes hypercalcémiques par rapport au traitement par chélateurs dephosphate à base de calcium seuls. Il a été prouvé que les effets dusevelamer sur les phosphates et le calcium avaient été maintenus tout au longd’une étude avec un an de suivi. Ces informations sont tirées d’étudesoù le chlorhydrate de sevelamer a été utilisé.

La sécurité et l’efficacité du carbonate de sevelamer dans la populationpédi­atrique hyperphosphorémique atteinte d’IRC ont été évaluées dans uneétude multicentrique avec une période à dose fixe de 2 semaines, randomiséeet contrôlée par placebo, suivie d’une période d’ajustement posologiquede 6 mois en ouvert à un seul bras. Un total de 101 patients (âgés de 6 à18 ans avec une surface corporelle comprise entre 0,8 m2 et 2,4 m2) ont étérandomisés dans l’étude. Quarante-neuf (49) patients ont reçu le carbonatede sevelamer et 51 patients ont reçu le placebo durant la période à dosefixe de 2 semaines. Par la suite, tous les patients ont reçu le carbonate desevelamer durant la période d’ajustement posologique de 26 semaines. Lecritère d’évaluation principal a été atteint, ce qui signifie que lecarbonate de sevelamer a réduit le taux de phosphates sériques par unedifférence moyenne de – 0,90 mg/dL (méthode des moindres carrés) comparéau placebo, et les critères d’évaluation secondaires d’efficacité ontégalement été atteints. Chez les patients pédiatriques atteints d’unehyperphos­phorémie secondaire à une IRC, le carbonate de sevelamer a réduit demanière significative le taux de phosphates sériques comparé au placebodurant la période à dose fixe de 2 semaines. La réponse thérapeutique aété maintenue chez les patients pédiatriques ayant reçu le carbonate desevelamer durant la période d’ajustement posologique de 6 mois en ouvert.Vingt-sept pour cent des patients pédiatriques ont atteint un taux dephosphates sériques correspondant à celui de leur âge à la fin dutraitement. Dans le sousgroupe de patients sous hémodialyse et celui de dialysepéritonéale, ces chiffres ont été de 23 % et 15 %, respectivement. Laréponse thérapeutique durant la période à dose fixe de 2 semaines n’a pasété affectée par la SC, en revanche, aucune réponse thérapeutique n’aété observée chez les patients pédiatriques ayant un taux de phosphatesinférieur à 7,0 mg/dL. La majorité des effets indésirables reportés commeétant liés, ou pouvant être liés au carbonate de sevelamer étaient denature gastrointestinale. Aucun nouveau risque ou signal n’a été identifiéavec l’utilisation du carbonate de sevelamer au cours de l’étude.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée sur le carbonate desevelamer. Le chlorhydrate de sevelamer, qui contient le même fragmentmoléculaire actif que le carbonate de sevelamer, n’est pas absorbé dans letractus gastro-intestinal, ce qui a été confirmé lors d’une étuded’absorption réalisée chez des volontaires sains.

Lors d’un essai clinique d’une durée d’un an, aucun signed’accumulation du sevelamer n’a été observé. Toutefois, l’absorption etl’accumulation potentielles du sevelamer lors d’un traitement chronique aulong cours (> un an) ne peuvent pas être totalement exclues.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles de sécuritépharma­cologique, de toxicité à doses répétées ou de génotoxicité sursevelamer, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Les études de carcinogénicité sur le chlorhydrate de sevelamer oral ontété réalisées sur la souris (doses allant jusqu’à 9 g/kg/jour) et chezle rat (0,3, 1 ou 3 g/kg/jour). Une augmentation de l’incidence despapillomes à cellules transitionnels de la vessie chez le rat mâle a étéobservée dans le groupe recevant une forte dose (équivalente à une dosehumaine deux fois supérieure à la dose maximale de 14,4 g utilisée lors desessais). Aucune augmentation de l’incidence des tumeurs n’a été observéechez la souris (dose équivalente à une dose humaine 3 fois supérieure à ladose maximale utilisée lors de l’essai clinique).

Lors d’une épreuve cytogénétique in vitro sur cellules de mammifèresavec activation métabolique, le chlorhydrate de sevelamer a provoqué uneaugmentation statistiquement significative du nombre d’aberrationschro­mosomiques structurales. Le chlorhydrate de sevelamer n’était pasmutagène lors du test d’Ames de mutation chez les bactéries.

Chez le rat et le chien, le sevelamer a réduit l’absorption des vitamineslipo­solubles D, E et K (facteurs de coagulation) et de l’acide folique.

Des déficits d’ossification squelettique ont été observés en plusieurssites chez des fœtus de rats femelles ayant reçu des doses intermédiaires etélevées de sevelamer (dose équivalente à une dose humaine inférieure à ladose maximale de 14,4 g utilisée lors de l’essai clinique). Les effetspeuvent résulter d’une déplétion en vitamine D.

Chez des femelles lapin gravides ayant reçu des doses orales de chlorhydratede sevelamer par gavage pendant l’organogénèse, une augmentation derésorptions fœtales précoce s’est produite dans le groupe traité à fortedose (dose équivalente à une dose humaine deux fois supérieure à la dosemaximale utilisée lors de l’essai clinique).

Le chlorhydrate de sevelamer n’a pas alteré la fertilité des rats mâleset femelles lors d’une étude d’administration alimentaire au cours delaquelle les femelles étaient traitées pendant 14 jours avantl’accouplement et pendant toute la période de gestation et les mâles,pendant les 28 jours qui ont précedé l’accouplement. La dose la plusélevée utilisée dans cette étude était de 4,5 g/kg/jour (dose équivalentechez l’homme à 2 fois la dose maximale de 13 g/jour utilisée dans lesessais cliniques, selon une comparaison des SC relatives).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Lactose, silice colloïdale anhydre, stéarate de zinc.

Le film:

Hypromellose (E464), monoglycérides diacétylés.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon polypropylène.

Les flacons en PEHD contiennent un déshydratant.

180, 200 ou 210 comprimés par flacon (avec ou sans boîte).

2 × 180, 2 × 200 ou 2 × 210 comprimés par flacon (deux flacons parboite).

3 × 180, 3 × 200 ou 3 × 210 comprimés par flacon (trois flacons parboite).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15 BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 023 7 7 : 180 comprimés en flacon (PEHD)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Retour en haut de la page