SEVELAMER CARBONATE MYLAN 2,4 g, poudre pour suspension buvable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SEVELAMER CARBONATE MYLAN 2,4 g, poudre pour suspension buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque sachet contient 2,4 g de carbonate de sevelamer.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour suspension buvable.

Poudre blanc cassé à jaune.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

SEVELAMER CARBONATE MYLAN est indiqué dans le contrôle del’hyperphos­phorémie chez l’adulte hémodialysé ou en dialysepéritonéale.

SEVELAMER CARBONATE MYLAN est également indiqué dans le contrôle del’hyperphos­phorémie chez l’adulte atteint d’insuffisance rénalechronique (IRC) non dialysé, dont le taux de phosphates sériques estsupérieur ou égal à 1,78 mmol/l.

SEVELAMER CARBONATE MYLAN est indiqué dans le contrôle del’hyperphos­phorémie chez la population pédiatrique (> à 6 ans et dontla surface corporelle (SC) est > à 0,75 m2) atteints d’insuffisance­rénale chronique.

SEVELAMER CARBONATE MYLAN doit être utilisé dans le cadre d’une approchethéra­peutique multiple, pouvant inclure un supplément calcique, de la vitamine1,25-dihydroxy D3 ou un analogue, pour prévenir le développement d’uneostéodys­trophie rénale.

4.2. Posologie et mode d'administration

Dose initiale

Adultes

La dose initiale recommandée de carbonate de sevelamer pour l’adulte estde 2,4 g ou de 4,8 g par jour en fonction des besoins cliniques et du taux dephosphates sériques. SEVELAMER CARBONATE MYLAN 2,4 g, poudre pour suspensionbuvable doit être pris trois fois par jour avec les repas.

Avec augmentation ultérieure de la dose, voir la rubrique « augmentationdes doses et posologie d’entretien ».

Enfants/adolescents (> à 6 ans et dont la SC est > à 0.75 m2)

La dose initiale recommandée de carbonate de sévélamer pour les enfants sesitue entre 2,4 g et 4,8 g par jour sur la base de leur SC. SEVELAMERCARBONATE MYLAN doit être pris trois fois par jour au cours des repas ou avecune collation.

Avec augmentation ultérieure de la dose, voir la rubrique «augmentation des doses et posologie d’entretien ».

Chez les patients précédemment sous chélateurs de phosphate (chlorhydratede sevelamer ou chélateurs à base de calcium), SEVELAMER CARBONATE MYLAN doitêtre administré à posologie équivalente en grammes avec surveillance destaux de phosphates sériques jusqu’à obtention des doses quotidiennesop­timales.

Augmentation des doses et posologie d’entretien

*Adultes

Pour les patients adultes, le taux de phosphates sériques doit êtresurveillé et la dose de carbonate de sevelamer augmentée par paliers de 0,8 gtrois fois par jour (2,4 g par jour) toutes les 2 à 4 semaines, jusqu’àobtention d’un taux de phosphates sériques acceptable, qui devra êtresurveillé régulièrement par la suite.

En pratique clinique, le traitement doit être continu afin d’équilibrerles taux de phosphates sériques, et la dose quotidienne adulte doit êtred’environ 6 g par jour en moyenne.

Enfants et adolescents (> à 6 ans et dont la SC est > à0,75 m²)

Pour la population pédiatrique, le taux de phosphates sériques doit êtresurveillé et la dose de carbonate de sévélamer augmentée par paliers enfonction de la surface corporelle du patient, trois fois par jour toutes les2 à 4 semaines jusqu’à obtention d’un taux de phosphates sériquesacceptable, qui devra être surveillé régulièrement par la suite.

Dosage pédiatrique basé sur la SC (m²)

Les patients sous carbonate de sevelamer doivent respecter le régime quileur a été prescrit.

Populations particulières

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez lespatients âgés.

Patients avec insuffisance hépatique

Aucune étude n’a été conduite chez des patients avec insuffisancehé­patique.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de SEVELAMER CARBONATE MYLAN chez lesenfants âgés de moins de 6 ans ou dont la surface corporelle est inférieureà 0,75 m² n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Pour la population pédiatrique dont la surface corporelle est < à 1,2(m²), la suspension buvable doit être administrée, les comprimés ne sont pasappropriés n’ayant pas été étudiés dans cette population.

Par voie orale.

Chaque sachet de 2,4 g de poudre doit être versé dans 60 ml d’eau avantadministration (voir rubrique 6.6). La suspension doit être avalée dans les30 minutes qui suivent sa préparation. SEVELAMER CARBONATE MYLAN doit êtrepris au cours d’un repas ou d’une collation et ne doit pas être prisà jeun.

Si une dose de 0,4 g doit être administrée, veuillez utiliser uneprésentation en poudre de 0,8 g avec une cuillère doseuse.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hypophosphorémie

· Occlusion intestinale.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La sécurité et l’efficacité du carbonate de sevelamer n’ont pas étéétudiées chez l’adulte atteint d’insuffisance rénale chronique nondialysé dont le taux de phosphates sériques est inférieur à 1,78 mmol/l.Par conséquent, il n’est actuellement pas recommandé chez ces patients.

La sécurité et l’efficacité du carbonate de sevelamer n’ont pas étéétablies chez les patients atteints des troubles suivants :

· dysphagie ;

· troubles de la déglutition ;

· troubles sévères de la motilité gastro-intestinale dont gastroparésienon traitée ou sévère, rétention du contenu gastrique et selles anormales ouirrégulières ;

· maladie intestinale inflammatoire évolutive ;

· chirurgie gastro-intestinale lourde.

Le traitement de ces patients par SEVELAMER CARBONATE MYLAN doit êtreinitié uniquement après une évaluation attentive du rapportbénéfi­ce/risque. Si le traitement est initié, les patients souffrant de cestroubles doivent être surveillés. Le traitement par SEVELAMER CARBONATE MYLANdoit être réévalué chez les patients qui développent une constipation oud’autres symptômes gastro-intestinaux sévères.

Dans de très rares cas, une occlusion intestinale et un iléus / subiléusont été observés chez des patients sous chlorhydrate de sevelamer(gélu­les/comprimés), qui contient le même fragment moléculaire actif quele carbonate de sevelamer. La constipation peut être un symptôme précurseur.Les patients constipés doivent être attentivement suivis pendant le traitementpar SEVELAMER CARBONATE MYLAN. Le traitement doit être réévalué chez lespatients en cas de survenue de constipation ou de symptômes gastro-intestinauxsévères.

Les patients atteints d’insuffisance rénale chronique peuvent présenterde faibles taux de vitamines liposolubles A, D, E et K, dépendant des apportsalimentaires et de la sévérité de leur maladie. Une fixation par le carbonatede sevelamer des vitamines liposolubles présentes dans l’alimentation ne peutpas être exclue.

Chez les patients sous sevelamer qui ne prennent pas de compléments envitamines, les concentrations de vitamines A, D, E et K sériques doivent êtreévaluées régulièrement. Il est recommandé de donner des compléments envitamines, si nécessaire et de prescrire des compléments en vitamine D(environ 400 UI de vitamine D native par jour) aux patients atteintsd’insuf­fisance rénale chronique non dialysés.

Ces compléments peuvent être intégrés à une préparation multivitaminéeà prendre à distance de la dose de carbonate de sevelamer. Chez les patientssous dialyse péritonéale, une surveillance supplémentaire des vitamineslipo­solubles et de l’acide folique est recommandée. En effet, lesconcentrations de vitamines A, D, E et K n’ont pas été mesurées chez cespatients lors des études cliniques.

Les données actuellement disponibles ne permettent pas d’exclure lapossibilité d’une carence en folates durant un traitement à long terme parle carbonate de sevelamer. Chez les patients sous sevelamer ne prenant pas desupplémentation en acide folique, le taux de folates doit être évaluérégulière­ment.

Les patients présentant une insuffisance rénale chronique risquent dedévelopper une hypocalcémie ou une hypercalcémie. Le carbonate de sevelamerne contient pas de calcium. La calcémie doit donc être surveillée àintervalles réguliers et une supplémentation calcique doit être administréesi nécessaire.

Les patients présentant une IRC sont susceptibles de développer une acidosemétabolique. Les bonnes pratiques cliniques recommandent donc la surveillancedes taux de bicarbonate sérique.

Les patients dialysés sont sujets à certains risques d’infectionin­hérents à la technique de dialyse utilisée. La péritonite est unecomplication connue chez les patients sous dialyse péritonéale. Dans un essaiclinique sur le chlorhydrate de sevelamer, un nombre plus important de cas depéritonite a été signalé dans le groupe sous sevelamer que dans le groupetémoin. Les patients sous dialyse péritonéale doivent faire l’objet d’unesurveillance étroite afin de s’assurer du respect des conditions d’asepsieainsi que de l’identification et de la prise en charge rapide de tout signe etsymptôme associés à une péritonite.

Une surveillance plus étroite des patients atteints d’hypothyroïdi­erecevant conjointement du carbonate de sevelamer et de la lévothyroxine estrecommandée (voir rubrique 4.5).

Le carbonate de sevelamer n’est pas indiqué pour le contrôle del’hyperparat­hyroïdie. Chez les patients souffrant d’unehyperparat­hyroïdie secondaire, le carbonate de sevelamer doit être utilisédans le cadre d’une approche thérapeutique multiple, pouvant inclure dessuppléments calciques, de la vitamine 1,25-dihydroxy D3 ou un analogue, pourréduire les taux d’hormone parathyroïdienne intacte (PTHi).

Des cas de troubles inflammatoires graves affectant différentes parties dutractus gastro-intestinal (comprenant des complications graves telles quehémorragie, perforation, ulcération, nécrose, colites et masse colique/masseau niveau du caecum) associés à la présence de cristaux de sevelamer ontété rapportés (voir rubrique 4.8). Les troubles inflammatoires peuvent serésoudre à l’arrêt du sevelamer. Le traitement par carbonate de sevelamerdevra être réévalué chez les patients présentant des symptômesgastro-intestinaux sévères.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium par sachet (23 mg),c’est-à-dire « essentiellement sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été effectuée chez des patientsdialysés.

Lors d’études d’interaction chez le volontaire sain, le chlorhydrate desevelamer, qui contient le même fragment moléculaire actif que le carbonate desevelamer, a diminué la biodisponibilité de la ciprofloxacine d’environ50 % lorsque ces deux médicaments étaient administrés conjointement, dansune étude à dose unique. Par conséquent, le carbonate de sevelamer ne doitpas être administré en même temps que la ciprofloxacine.

Une baisse des taux de ciclosporine, de mycophénolate mofétil et detacrolimus a été signalée chez des patients transplantés en casd’administration concomitante avec le chlorhydrate de sevelamer, sansconséquence clinique (par ex., un rejet de la greffe). L’éventualitéd’une interaction ne peut donc pas être exclue et une surveillance étroitedes concentrations sanguines de ciclosporine, de mycophénolate mofétil et detacrolimus doit être envisagée lors de la co-administration avec SEVELAMERCARBONATE MYLAN et après son arrêt.

De très rares cas d’hypothyroïdie ont été signalés chez des patientsqui recevaient conjointement du chlorhydrate de sevelamer, qui contient le mêmefragment moléculaire actif que le carbonate de sevelamer, et de lalévothyroxine. Une surveillance plus étroite des taux d’hormonethyré­ostimulante (TSH) est donc recommandée chez les patients sous carbonatede sevelamer et lévothyroxine.

Les patients sous antiarythmiques pour une arythmie ou sous anticonvulsivan­tspour des troubles convulsifs ont été exclus des essais cliniques. Une possibleréduction de l’absorption ne peut donc être exclue. Les antiarythmiqu­esdoivent être pris au moins une heure avant ou trois heures après SEVELAMERCARBONATE MYLAN, et une surveillance sanguine peut être envisagée.

Lors d’études d’interaction chez le volontaire sain, le chlorhydrate desevelamer, qui contient le même fragment moléculaire actif que le carbonate desevelamer, n’a eu aucun effet sur la biodisponibilité de la digoxine, de lawarfarine, de l’énalapril ou du métoprolol.

Depuis la commercialisation, de très rares cas d’élévation desconcentrations en phosphates ont été rapportés chez des patients traitésconjoin­tement par les inhibiteurs de la pompe à protons et le carbonate desevelamer. Les IPP doivent être prescrits avec prudence chez les patients quisont traités en association avec SEVELAMER CARBONATE MYLAN. Le taux dephosphates sériques doit être surveillé et la posologie de SEVELAMERCARBONATE MYLAN ajustée en conséquence.

Le carbonate de sevelamer n’est pas absorbé et peut affecter labiodisponibilité d’autres médicaments. Les médicaments dont la diminutionde biodisponibilité peut avoir un impact clinique significatif sur leurtolérance ou leur efficacité doivent être administrés au moins une heureavant ou trois heures après la prise de carbonate de sevelamer . En casd’impossibilité, une surveillance des taux sanguins doit être envisagée parle médecin.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données concernant l’utilisation de sevelamer chez lafemme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence unetoxicité sur la reproduction lorsque le sevelamer était administré à defortes doses à des rats (voir rubrique 5.3). Il a également été démontréque le sevelamer réduit l’absorption de plusieurs vitamines, dont l’acidefolique (voir rubriques 4.4 et 5.3). Le risque potentiel en clinique n’estpas connu. Le carbonate de sevelamer ne doit être administré aux femmesenceintes qu’en cas de nécessité absolue, après une évaluation poussée durapport bénéfice/risque, à la fois pour la mère et pour le fœtus.

Il n’existe aucune donnée concernant l’excrétion du sevelamer dans lelait maternel. Le sevelamer n’étant pas absorbé, son excrétion dans le laitmaternel est peu probable. La décision de poursuivre ou d’arrêterl’alla­itement, ou de continuer ou d’interrompre le traitement par carbonatede sevelamer, doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitementpour l’enfant et du bénéfice du traitement par carbonate de sevelamer pourla mère.

Il n’existe aucune donnée concernant l’effet du sevelamer sur lafertilité chez l’être humain. Des études chez l’animal ont montré que lesevelamer n’avait pas d’incidence sur la fertilité des rats mâles etfemelles exposés à des doses équivalentes chez l’homme à deux fois la dosemaximale de 13 g/jour utilisée dans les essais cliniques, selon unecomparaison des SC relatives.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le sevelamer n’a qu’un effet négligeable, voire aucun effet, surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 5 % des patients)appar­tenaient tous à la classe du système d’organes « Affectionsgastro-intestinales ». La plupart de ces effets indésirables étaientd’intensité légère à modérée.

La sécurité du sevelamer (sous forme de carbonate ou de chlorhydrate) aété étudiée dans de nombreux essais cliniques, sur un total de 969 patientssous hémodialyse pour une durée de traitement de 4 à 50 semaines(724 pa­tients traités par chlorhydrate de sevelamer et 245 par carbonate desevelamer), de 97 patients sous dialyse péritonéale pour une durée detraitement de 12 semaines (tous traités par chlorhydrate de sevelamer) et de128 patients atteints de néphropathie chronique non dialysés pour une duréede traitement de 8 à 12 semaines (79 patients traités par chlorhydrate desevelamer et 49 par carbonate de sevelamer).

Les effets indésirables survenus au cours des essais cliniques ou rapportésdepuis la commercialisation sont mentionnés par ordre de fréquence dans letableau ci-dessous. La classification par fréquence d’événementsin­désirables est la suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

après commercialisation.

1 Voir la mise en garde sur les troubles inflammatoires gastro-intestinauxen rubrique 4.4

Population pédiatrique

En général, le profil de sécurité pour les enfants et adolescents (de6 à 18 ans) est similaire au profil de sécurité de l’adulte.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le chlorhydrate de sevelamer, qui contient le même fragment moléculaireactif que le carbonate de sevelamer, a été administré à des volontairessains à des doses allant jusqu’à 14 grammes par jour pendant huit jours,sans effet indésirable. Chez les patients atteints d’insuffisance rénalechronique, la dose quotidienne moyenne maximale étudiée était de14,4 grammes de carbonate de sevelamer en dose unique.

Les symptômes observés en cas de surdosage sont similaires aux effetsindésirables listés à la rubrique 4.8, incluant principalement laconstipation et les autres affections gastro-intestinales connues.

Un traitement symptomatique approprie doit être mis en place.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : médicaments pour le traitement del’hyperkaliémie et de l’hyperphospho­rémie. Code ATC : V03A E02.

SEVELAMER CARBONATE MYLAN contient du sevelamer, un polymère réticulé nonabsorbé chélateur de phosphates, dépourvu de métal et de calcium. Lesevelamer contient plusieurs amines séparées par un atome de carbone dusquelette du polymère et qui sont protonées dans l’estomac. Ces aminesprotonées fixent les ions négatifs, tels que les phosphates alimentaires, dansles intestins.

Grâce à la chélation des phosphates dans le tractus gastro-intestinal età la réduction de l’absorption, le sevelamer réduit la concentration dephosphates dans le sérum. Une surveillance régulière des taux de phosphatessériques doit toujours être mise en place pendant l’administration d’unchélateur de phosphate.

Efficacité clinique et sécurité

Lors de deux essais cliniques randomisées (plans croisés), le carbonate desevelamer en comprimés ou en poudre administré trois fois par jour a montréson équivalence thérapeutique avec le chlorhydrate de sevelamer. Il est doncefficace dans le contrôle des taux de phosphates sériques chez les patientshémodi­alysés atteints d’insuffisance rénale chronique.

La première étude a démontré que les comprimés de carbonate de sevelameradmi­nistrés trois fois par jour étaient équivalents aux comprimés dechlorhydrate de sevelamer administrés trois fois par jour chez 79 patientshé­modialysés traités sur deux périodes de traitement randomisé de8 semaines (les concentrations moyennes pondérées dans le temps de phosphatessériques étaient de 1,5 ± 0,3 mmol/l pour le carbonate de sevelamer et lechlorhydrate de sevelamer). La seconde étude a démontré que la poudre decarbonate de sevelamer administrée trois fois par jour était équivalente auxcomprimés de chlorhydrate de sevelamer administrés trois fois par jour chez31 patients hémodialysés atteints d’hyperphosphorémie (définie comme untaux de phosphates sériques ≥ 1,78 mmol/l) sur deux périodes de traitementrandomisé de 4 semaines (les concentrations moyennes pondérées dans le tempsde phosphates sériques étaient de 1,6 ± 0,5 mmol/l pour la poudre decarbonate de sevelamer et de 1,7 ± 0,4 mmol/l pour les comprimés dechlorhydrate de sevelamer).

Dans les essais cliniques réalisées chez des patients hémodialysés, lesevelamer seul n’a pas eu d’effet constant et cliniquement significatif surla PTHi. Néanmoins, au cours d’une étude de 12 semaines réalisée chez despatients en dialyse péritonéale, des réductions de PTHi comparables à cellesdes patients sous acétate de calcium ont été observées. Chez les patientsatteints d’hyperparathy­roïdie secondaire, le carbonate de sevelamer doitêtre utilisé dans le cadre d’une approche thérapeutique multiple, pouvantinclure des suppléments calciques, de la vitamine 1,25-dihydroxy D3 ou unanalogue, pour réduire les taux de PTHi.

Le sevelamer fixe les acides biliaires in vitro et in vivo dans des modèlesanimaux. La fixation des acides biliaires par des résines échangeuses d’ionsest une méthode bien connue pour diminuer la cholestérolémie. Lors des essaiscliniques sur le sevelamer, les taux moyens de cholestérol total et de LDLcholestérol ont diminué de 15 à 39 %. La diminution des taux decholestérol a été observée après 2 semaines de traitement et s’estmaintenue lors du traitement prolongé. Les taux de triglycérides, de HDLcholestérol et d’albumine n’ont pas varié après le traitement parsevelamer.

Étant donné que le sevelamer fixe les acides biliaires, il peut perturberl’ab­sorption des vitamines liposolubles telles que les vitamines A, D, Eet K.

Le sevelamer ne contient pas de calcium et réduit l’incidence desépisodes hypercalcémiques par rapport au traitement par chélateurs dephosphate à base de calcium seuls. Il a été prouvé que les effets dusevelamer sur les phosphates et le calcium avaient été maintenus tout au longd’une étude avec un an de suivi. Ces informations sont tirées d’étudesoù le chlorhydrate de sevelamer a été utilisé.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du carbonate de sévélamer dans lapopulation pédiatrique hyperphosphorémique atteinte d’IRC ont étéévaluées dans une étude multicentrique avec une période à dose fixe de2 semaines, randomisée et contrôlée par placebo, suivie d’une périoded’ajustement posologique de 6 mois en ouvert à un seul bras. Un total de101 patients (âgés de 6 à 18 ans avec une surface corporelle compriseentre 0,8 m2 et 2,4 m²) ont été randomisés dans l’étude. Quarante-neuf(49) patients ont reçu le carbonate de sévélamer et 51 patients ont reçu leplacebo durant la période à dose fixe de 2 semaines. Par la suite, tous lespatients ont reçu le carbonate de sévélamer durant la période d’ajustementpo­sologique de 26 semaines. Le critère d’évaluation principal a étéatteint, ce qui signifie que le carbonate de sévélamer a réduit le taux dephosphates sériques par une différence moyenne de –0,90 mg/dL (méthodedes moindres carrés) comparé au placebo, et les critères d’évaluationse­condaires d’efficacité ont également été atteints. Chez les patientspédia­triques atteints d’une hyperphosphorémie secondaire à une IRC, lecarbonate de sévélamer a réduit de manière significative le taux dephosphates sériques comparé au placebo durant la période à dose fixe de2 semaines. La réponse thérapeutique a été maintenue chez les patientspédia­triques ayant reçu le carbonate de sévélamer durant la périoded’ajustement posologique de 6 mois en ouvert. 27% des patients pédiatriquesont atteint un taux de phosphates sériques correspondant à celui de leur âgeà la fin du traitement. Dans le sous-groupe de patients sous hémodialyse etcelui de dialyse péritonéale, ces chiffres ont été de 23 % et 15 %,respecti­vement. La réponse thérapeutique durant la période à dose fixe de2 semaines n’a pas été affectée par la SC, en revanche, aucune réponsethérape­utique n’a été observée chez les patients pédiatriques ayant untaux de phosphates inférieur à 7,0 mg/dL. La majorité des effetsindésirables reportés comme étant liés, ou pouvant être liés au carbonatede sévélamer étaient de nature gastro-intestinale. Aucun nouveau risque ousignal n’a été identifié avec l’utilisation du carbonate de sévélamerau cours de l’étude.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée sur le carbonate desevelamer. Le chlorhydrate de sevelamer, qui contient le même fragmentmoléculaire actif que le carbonate de sevelamer, n’est pas absorbé dans letractus gastro-intestinal, ce qui a été confirmé lors d’une étuded’absorption réalisée chez des volontaires sains.

Lors d’un essai clinique d’une durée d’un an, aucun signed’accumulation du sevelamer n’a été observé. Toutefois, l’absorption etl’accumulation potentielles du sevelamer lors d’un traitement chronique aulong cours (> un an) ne peuvent pas être totalement exclues.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles de sécuritépharma­cologique, de toxicité à doses répétées ou de génotoxicité sursevelamer, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.

Les études de carcinogénicité sur le chlorhydrate de sevelamer oral ontété réalisées sur la souris (doses allant jusqu’à 9 g/kg/jour) et chezle rat (0,3, 1 ou 3 g/kg/jour). Une augmentation de l’incidence despapillomes transitionnels de la vessie chez le rat mâle a été observée dansle groupe recevant une forte dose (équivalente à une dose humaine deux foissupérieure à la dose maximale de 14,4 g utilisée lors des essais). Aucuneaugmentation de l’incidence des tumeurs n’a été observée chez la souris(dose équivalente à une dose humaine 3 fois supérieure à la dose maximaleutilisée lors de l’essai clinique).

Lors d’une épreuve cytogénétique in vitro sur des cellules demammifères avec activation métabolique, le chlorhydrate de sevelamer aprovoqué une augmentation statistiquement significative du nombred’aberrations chromosomiques structurales. Le chlorhydrate de sevelamern’était pas mutagène lors du test d’Ames de mutation chez lesbactéries.

Chez le rat et le chien, le sevelamer a réduit l’absorption des vitamineslipo­solubles D, E et K (facteurs de coagulation), et de l’acide folique.

Une insuffisance d’ossification squelettique a été observée en plusieurspoints chez les fœtus de rats femelles ayant reçu des doses intermédiaires àélevées de sevelamer (dose équivalente à une dose humaine inférieure à ladose maximale de 14,4 g utilisée lors de l’essai clinique). Les effetspourraient être une conséquence de l’épuisement de la vitamine D.

Chez des femelles lapin gravides ayant reçu des doses orales de chlorhydratede sevelamer par gavage pendant l’organogénèse, une augmentation derésorptions foetales précoces s’est produite dans le groupe traité à fortedose (dose équivalente à une dose deux fois supérieure à la dose maximaleutilisée lors de l’essai clinique).

Le chlorhydrate de sevelamer n’a pas altéré la fertilité des rats mâleset femelles lors d’une étude d’administration alimentaire pendant laquelleles femelles ont été traitées à partir de 14 jours avant l’accouplementet pendant toute la période de gestation, et les mâles, pendant les 28 joursqui ont précédé l’accouplement. La dose la plus élevée utilisée danscette étude était de 4,5 g/kg/jour (dose équivalente chez l’Homme à2 fois la dose maximale de 13 g/jour utilisée dans les essais cliniques,selon une comparaison des SC relatives).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, carmellose sodique, sucralose, arôme citron,arôme orange, oxyde de fer jaune (E172)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

La suspension reconstituée doit être administrée dans les 30 minutes quisuivent sa reconstitution.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Sachet en polyéthylène téréphtalate, polyéthylène basse densité etfeuille d’aluminium.

Chaque sachet contient 2,4 g de carbonate de sevelamer. Chaque boîtecontient 60 ou 90 sachets.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La poudre doit être versée dans 60 mL d’eau par sachet avantadministra­tion. La suspension est blanc cassé à jaune et a un arômed’agrumes.

La poudre peut également être pré-mélangée à une boisson froide ou àun aliment non chauffé (voir 4.2). La poudre ne doit pas être chauffée (parexemple au micro-ondes).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 854 8 6 : 60 sachet(s) polyéthylène téréphtalate,po­lyéthylène basse densité (PEBD) et feuille d'aluminium.

· 34009 300 854 9 3 : 90 sachet(s) polyéthylène téréphtalate,po­lyéthylène basse densité (PEBD) et feuille d'aluminium.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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