SEVELAMER CARBONATE MYLAN PHARMA 800 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SEVELAMER CARBONATE MYLAN PHARMA 800 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 800 mg de carbonate de sevelamer.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 286,25 mgde lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés blancs à blanc cassé, ovale (approximativement 20 mm de long et7 mm de large), sans barre de cassure.

Les comprimés sont marqués « SVL » sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

SEVELAMER CARBONATE MYLAN PHARMA est indiqué dans le contrôle del'hyperphos­phorémie chez l'adulte hémodialysé ou en dialysepéritonéale.

SEVELAMER CARBONATE MYLAN PHARMA est également indiqué dans le contrôle del'hyperphos­phorémie chez l'adulte atteint d'insuffisance rénale chronique nondialysé, dont le taux de phosphates sériques est supérieur ou égal à1,78 mmol/l.

SEVELAMER CARBONATE MYLAN PHARMA doit être utilisé dans le cadre d'uneapproche thérapeutique multiple, pouvant inclure un supplément calcique, de lavitamine 1,25-dihydroxy D3 ou un analogue, pour prévenir le développementd'une ostéodystrophie rénale.

4.2. Posologie et mode d'administration

Dose initiale

La dose initiale recommandée de carbonate de sevelamer est de 2,4 g ou de4,8 g par jour en fonction des besoins cliniques et du taux de phosphatessériques. SEVELAMER CARBONATE MYLAN PHARMA doit être pris trois fois par jouravec les repas.

Avec augmentation ultérieure de la dose, voir rubrique « Augmentation desdoses et posologie d’entretien ».

Chez les patients précédemment sous chélateurs de phosphate (chlorhydratede sevelamer ou chélateurs à base de calcium), SEVELAMER CARBONATE MYLANPHARMA doit être administré à posologie équivalente en grammes tout ensurveillant les taux de phosphates sériques jusqu'à obtention de dosesquotidiennes optimales.

Augmentation des doses et posologie d'entretien

Les taux de phosphates sériques doivent être surveillés et la dose decarbonate de sevelamer augmentée par paliers de 0,8 g trois fois par jour(2,4 g par jour) toutes les 2–4 semaines jusqu'à obtention d'un taux dephosphates sériques acceptable. Par la suite, une surveillance régulière doitêtre maintenue.

Les patients sous carbonate de sevelamer doivent respecter le régime quileur a été prescrit.

En pratique clinique, le traitement doit être continu afin d'équilibrer lestaux de phosphates sériques et la dose quotidienne attendue est, en moyenne,d'environ 6 g par jour.

Populations particulières

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez lespatients âgés.

Patients avec insuffisance hépatique

Aucune étude n’a été conduite chez des patients avec insuffisancehé­patique.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de SEVELAMER CARBONATE MYLAN PHARMA chez lesenfants de moins de 6 ans ou dont la surface corporelle est inférieure à0,75 m² n'ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

La sécurité et l’efficacité du carbonate de sevelamer chez les enfantsâgés de plus de 6 ans et dont la SC > 0,75 m² ont été évaluées. Lesdonnées actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique 5.1.

Pour la population pédiatrique, les comprimés n’étant pas adaptés, lasuspension buvable doit être administrée.

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés entiers, sans être écrasés, mâchésou coupés en morceaux avant administration. SEVELAMER CARBONATE MYLAN PHARMAdoit être pris avec de la nourriture et ne doit pas être pris à jeun.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hypophosphorémie.

· Occlusion intestinale.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La sécurité et l'efficacité du carbonate de sevelamer n'ont pas étéétudiées chez l'adulte atteint d'insuffisance rénale chronique non dialysédont le taux de phosphates sériques est inférieur à 1,78 mmol/l. Parconséquent, il n'est actuellement pas recommandé chez ces patients.

La sécurité et l'efficacité du carbonate de sevelamer n'ont pas étéétablies chez les patients atteints des troubles suivants :

· dysphagie ;

· troubles de la déglutition ;

· troubles sévères de la motilité gastro-intestinale dont gastroparésienon traitée ou sévère, rétention du contenu gastrique et selles anormales ouirrégulières ;

· maladie intestinale inflammatoire évolutive ;

· chirurgie gastro-intestinale lourde.

Le traitement de ces patients par SEVELAMER CARBONATE MYLAN PHARMA doit êtreinitié uniquement après une évaluation attentive du rapportbénéfi­ce/risque. Si le traitement est initié, les patients souffrant de cestroubles doivent être surveillés. Le traitement par SEVELAMER CARBONATE MYLANPHARMA doit être réévalué chez les patients qui développent uneconstipation ou d’autres symptômes gastro-intestinaux sévères.

Dans de très rares cas, une occlusion intestinale et un iléus/subiléus ontété observés chez des patients sous chlorhydrate de sevelamer(gélu­les/comprimés), qui contient le même fragment moléculaire actif quele carbonate de sevelamer. La constipation peut être un symptôme précurseur.Les patients constipés doivent être attentivement suivis pendant le traitementpar SEVELAMER CARBONATE MYLAN PHARMA. Le traitement par SEVELAMER CARBONATEMYLAN PHARMA doit être réévalué chez les patients en cas de survenue deconstipation ou de symptômes gastro-intestinaux sévères.

Les patients atteints d'insuffisance rénale chronique peuvent présenter defaibles taux de vitamines liposolubles A, D, E et K, dépendant des apportsalimentaires et de la sévérité de leur maladie. Une fixation par le carbonatede sevelamer des vitamines liposolubles présentes dans l'alimentation ne peutpas être exclue. Chez les patients sous sevelamer qui ne prennent pas decompléments en vitamines, les concentrations de vitamines A, D, E etK sériques doivent être évaluées régulièrement. Il est recommandé dedonner des compléments en vitamines, si nécessaire, et de prescrire descompléments en vitamine D (environ 400 Ul de vitamine D native par jour) auxpatients atteints d'insuffisance rénale chronique non dialysés. Cescompléments peuvent être intégrés à une préparation multivitaminée àprendre à distance de la dose de carbonate de sevelamer. Chez les patients sousdialyse péritonéale, une surveillance supplémentaire des vitamineslipo­solubles et de l'acide folique est recommandée. En effet, lesconcentrations des vitamines A, D, E et K n'ont pas été mesurées chez cespatients lors des études cliniques.

Les données actuellement disponibles ne permettent pas d'exclure lapossibilité d'une carence en folates durant un traitement à long terme par lecarbonate de sevelamer. Chez les patients sous sevelamer ne prenant pas desupplémentation en acide folique, le taux de folates doit être évaluérégulière­ment.

Les patients présentant une insuffisance rénale chronique risquent dedévelopper une hypocalcémie ou une hypercalcémie. Le carbonate de sevelamerne contient pas de calcium. La calcémie doit donc être surveillée àintervalles réguliers et une supplémentation calcique doit être administréesi nécessaire.

Les patients présentant une IRC (insuffisance rénale chronique) sontsusceptibles de développer une acidose métabolique. Les bonnes pratiquescliniques recommandent donc la surveillance des taux de bicarbonatesérique.

Les patients dialysés sont sujets à certains risques d'infection inhérentsà la technique de dialyse utilisée. La péritonite est une complication connuechez les patients sous dialyse péritonéale. Dans un essai clinique sur lechlorhydrate de sevelamer, un nombre plus important de cas de péritonite aété signalé dans le groupe sous sevelamer que dans le groupe témoin. Lespatients sous dialyse péritonéale doivent faire l'objet d'une surveillanceétroite afin de s'assurer du respect des conditions d'asepsie ainsi que del'identification et de la prise en charge rapide de tout signe et symptômeassociés à une péritonite.

Des cas peu fréquents de difficultés pour avaler les comprimés deSEVELAMER CARBONATE MYLAN PHARMA ont été signalés. Pour la plupart, ils'agissait de patients avec une comorbidité, notamment des troubles de ladéglutition ou des anomalies œsophagiennes. La capacité à déglutircorrec­tement doit être suivie avec attention chez les patients ayant desco-morbidités. L’administration de carbonate de sevelamer en poudre doitêtre envisagée chez les patients ayant un antécédent de difficultés dedéglutition.

Une surveillance plus étroite des patients atteints d'hypothyroïdi­erecevant conjointement du carbonate de sevelamer et de la lévothyroxine estrecommandée (voir rubrique 4.5).

Le carbonate de sevelamer n'est pas indiqué pour le contrôle del'hyperparat­hyroïdie. Chez les patients souffrant d'une hyperparathyroïdi­esecondaire, le carbonate de sevelamer doit être utilisé dans le cadre d'uneapproche thérapeutique multiple, pouvant inclure des suppléments calciques, dela vitamine 1,25-dihydroxy D3 ou un analogue, pour réduire les taux d'hormoneparat­hyroïdienne intacte (PTHi).

Des cas de troubles inflammatoires graves affectant différentes parties dutractus gastro-intestinal (comprenant des complications graves telles que :hémorragie, perforation, ulcération, nécrose, colites et masse colique/masseau niveau du caecum) associés à la présence de cristaux de sevelamer ontété rapportés (voir rubrique 4.8). Les troubles inflammatoires peuvent serésoudre à l’arrêt du sevelamer. Le traitement par carbonate de sevelamerdevra être réévalué chez les patients présentant des symptômesgastro-intestinaux sévères.

SEVELAMER CARBONATE MYLAN PHARMA contient du lactose. Les patientsprésentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou unsyndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditairesrares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d'interaction n'a été effectuée chez des patientsdialysés.

Lors d'études d'interaction chez le volontaire sain, le chlorhydrate desevelamer, qui contient le même fragment moléculaire actif que le carbonate desevelamer, a diminué la biodisponibilité de la ciprofloxacine d'environ 50 %lorsque ces deux médicaments étaient administrés conjointement, dans uneétude à dose unique. Par conséquent, le carbonate de sevelamer ne doit pasêtre administré en même temps que la ciprofloxacine.

Une baisse des taux de ciclosporine, de mycophénolate mofétil et detacrolimus a été signalée chez des patients transplantés en casd'administration concomitante avec le chlorhydrate de sevelamer, sansconséquences cliniques (telle qu'un rejet de la greffe). L'éventualité d'uneinteraction ne peut donc pas être exclue et une surveillance étroite desconcentrations sanguines de ciclosporine, de mycophénolate mofétil et detacrolimus doit être envisagée lors de la co-administration avec SEVELAMERCARBONATE MYLAN PHARMA et après son arrêt.

De très rares cas d'hypothyroïdie ont été signalés chez des patients quirecevaient conjointement du chlorhydrate de sevelamer, qui contient le mêmefragment moléculaire actif que le carbonate de sevelamer, et de lalévothyroxine. Une surveillance plus étroite des taux d'hormonethyré­ostimulante (TSH) est donc recommandée chez les patients sous carbonatede sevelamer et lévothyroxine.

Les patients sous anti-arythmiques pour une arythmie ou sousanticonvul­sivants pour des troubles convulsifs ont été exclus des essaiscliniques. Une possible réduction de l’absorption ne peut donc être exclue.Les antiarythmiques doivent être pris au moins une heure avant ou trois heuresaprès SEVELAMER CARBONATE MYLAN PHARMA, et une surveillance sanguine peut êtreenvisagée.

Lors d'études d'interaction chez le volontaire sain, le chlorhydrate desevelamer, qui contient le même fragment moléculaire actif que SEVELAMERCARBONATE MYLAN PHARMA, n'a eu aucun effet sur la biodisponibilité de ladigoxine, de la warfarine, de l'énalapril ou du métoprolol.

Inhibiteurs de pompe à protons :

Depuis la commercialisation, de très rares cas d’élévation desconcentrations en phosphates ont été rapportés chez des patients traitésconjoin­tement par les inhibiteurs de la pompe à protons et le carbonate desevelamer. Les IPP doivent être prescrits avec prudence chez les patients quisont traités en association avec SEVELAMER CARBONATE MYLAN PHARMA. Le taux dephosphates sériques doit être surveillé et la posologie de SEVELAMERCARBONATE MYLAN PHARMA ajustée en conséquence.

SEVELAMER CARBONATE MYLAN PHARMA n'est pas absorbé et peut affecter labiodisponibilité d'autres médicaments. Les médicaments, dont la diminution debiodisponibilité peut avoir un impact clinique significatif sur leur toléranceou leur efficacité, doivent être administrés au moins une heure avant outrois heures après la prise de carbonate de sevelamer. En cas d'impossibilité,une surveillance des taux sanguins doit être envisagée par le médecin.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de sevelamer chez lafemme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence unetoxicité sur la reproduction lorsque le sevelamer était administré à defortes doses à des rats (voir rubrique 5.3). Il a également été démontréque le sevelamer réduit l'absorption de plusieurs vitamines, dont l'acidefolique (voir rubriques 4.4 et 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pasconnu. Le carbonate de sevelamer ne doit être administré aux femmes enceintesqu'en cas de nécessité absolue, après une évaluation attentive du rapportbénéfi­ce/risque, à la fois pour la mère et pour le fœtus.

Il n'existe aucune donnée concernant l'excrétion du sevelamer dans le laitmaternel. Le sevelamer n'étant pas absorbé, son excrétion dans le laitmaternel est peu probable. La décision de poursuivre ou d'arrêterl'alla­itement, ou de continuer ou d'interrompre le traitement par carbonate desevelamer doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pourl'enfant et du bénéfice du traitement par carbonate de sevelamer pourla mère.

Il n'existe aucune donnée concernant l'effet du sevelamer sur la fertilitéchez l'Homme. Des études chez l'animal ont montré que le sevelamer n'avait pasd'incidence sur la fertilité des rats mâles et femelles, exposés à des doseséquivalentes chez l'Homme à deux fois la dose maximale de 13 g/jour utiliséedans les essais cliniques, selon une comparaison des SC (surfaces corporelles)re­latives.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le sevelamer n’a qu’un effet négligeable, voire aucun effet, surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents (≥5 % des patients)appar­tenaient tous à la classe de système d'organes « Affectionsgastro-intestinales ». La plupart de ces effets indésirables étaientd'intensité légère à modérée.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

La sécurité du sevelamer (sous forme de sels carbonate ou chlorhydrate) aété étudiée dans de nombreux essais cliniques, sur un total de 969 patientssous hémodialyse traités sur une période de 4 à 50 semaines (724 patientstra­ités par le chlorhydrate de sevelamer et 245 par le carbonate desevelamer), de 97 patients sous dialyse péritonéale traités sur une périodede 12 semaines (tous traités par le chlorhydrate de sevelamer) et de128 patients atteints d'insuffisance rénale chronique et non dialyséstraités sur une période de 8 à 12 semaines (79 patients traités par lechlorhydrate de sevelamer et 49 par le carbonate de sevelamer).

Les effets indésirables survenus au cours des essais cliniques ou rapportésspon­tanément depuis la commercialisation sont mentionnés par ordre defréquence dans le tableau ci-dessous. La classification par fréquenced'évé­nements indésirables est la suivante : très fréquent (≥1/10),fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare(≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

après commercialisation.

1 Voir la mise en garde sur les troubles inflammatoires gastro-intestinauxen rubrique 4.4

En général, le profil de sécurité pour les enfants et adolescents (de6 à 18 ans) est similaire au profil de sécurité de l’adulte.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le chlorhydrate de sevelamer, qui contient le même fragment moléculaireactif que le carbonate de sevelamer, a été administré à des volontairessains à des doses allant jusqu'à 14 grammes par jour pendant huit jours, sanseffet indésirable. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique,la dose quotidienne moyenne maximale étudiée était de 14,4 grammes decarbonate de sevelamer en dose unique.

Les symptômes observés en cas de surdosage sont similaires aux effetsindésirables listés à la rubrique 4.8, incluant principalement laconstipation et les autres affections gastro-intestinales connues.

Un traitement symptomatique approprié doit être mis en place.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments pour le traitement del'hyperkaliémie et de l'hyperphospho­rémie, code ATC : V03A E02

SEVELAMER CARBONATE MYLAN PHARMA contient du sevelamer, un polymèreréticulé non absorbé chélateur de phosphates, dépourvu de métal et decalcium. Le sevelamer contient plusieurs amines séparées par un atome decarbone du squelette du polymère et qui sont protonées dans l'estomac. Cesamines protonées fixent les ions négatifs, tels que les phosphatesali­mentaires, dans les intestins.

Grâce à la chélation des phosphates dans le tractus gastro-intestinal età la réduction de l'absorption, le sevelamer réduit la concentration dephosphates dans le sérum. Une surveillance régulière des taux de phosphatessériques doit toujours être mise en place pendant l'administration d'unchélateur de phosphate.

Lors de deux essais cliniques randomisées (plans croisés), le carbonate desevelamer en comprimés ou en poudre administré trois fois par jour a montréson équivalence thérapeutique avec le chlorhydrate de sevelamer. Il est doncefficace dans le contrôle des taux de phosphates sériques chez les patientshémodi­alysés atteints d'insuffisance rénale chronique.

La première étude a démontré que les comprimés de carbonate de sevelameradmi­nistrés trois fois par jour étaient équivalents aux comprimés dechlorhydrate de sevelamer administrés trois fois par jour chez 79 patientshé­modialysés traités sur deux périodes de traitement randomisé de8 semaines (les concentrations moyennes pondérées dans le temps de phosphatessériques étaient de 1,5 ±0,3 mmol/l pour le carbonate de sevelamer et lechlorhydrate de sevelamer). La seconde étude a démontré que la poudre decarbonate de sevelamer administrée trois fois par jour était équivalente auxcomprimés de chlorhydrate de sevelamer administrés trois fois par jour chez31 patients hémodialysés atteints d'hyperphosphorémie (définie comme untaux de phosphates sériques ≥1,78 mmol/l) sur deux périodes de traitementrandomisé de 4 semaines (les concentrations moyennes pondérées dans le tempsde phosphates sériques étaient de 1,6 ±0,5 mmol/l pour la poudre decarbonate de sevelamer et de 1,7 ±0,4 mmol/l pour les comprimés dechlorhydrate de sevelamer).

Dans les essais cliniques réalisées chez des patients hémodialysés, lesevelamer seul n'a pas eu d'effet constant et cliniquement significatif sur laconcentration sérique d'hormone parathyroïdienne intacte (PTHi).

Néanmoins, au cours d'une étude de 12 semaines réalisée chez despatients en dialyse péritonéale, des réductions de PTHi comparables à cellesdes patients sous acétate de calcium ont été observées.

Chez les patients atteints d'hyperparathy­roïdie secondaire, le carbonatede sevelamer doit être utilisé dans le cadre d'une approche thérapeutique­multiple, pouvant inclure des suppléments calciques, de la vitamine1,25-dihydroxy D3 ou un analogue, pour réduire les taux de PTHi.

Le sevelamer fixe les acides biliaires in vitro et in vivo dans des modèlesanimaux. La fixation des acides biliaires par des résines échangeuses d'ionsest une méthode bien connue pour diminuer la cholestérolémie.

Lors des essais cliniques sur le sevelamer, les taux moyens de cholestéroltotal et de LDL cholestérol ont diminué de 15–39 %. La diminution des tauxde cholestérol a été observée après 2 semaines de traitement et s'estmaintenue lors du traitement prolongé. Les taux de triglycérides, de HDLcholestérol et d'albumine n'ont pas varié après le traitement parsevelamer.

Étant donné que le sevelamer fixe les acides biliaires, il peut perturberl'ab­sorption des vitamines liposolubles telles que les vitamines A, D, Eet K.

Le sevelamer ne contient pas de calcium et réduit l'incidence des épisodeshyper­calcémiques par rapport au traitement par chélateurs de phosphate à basede calcium seuls. Il a été prouvé que les effets du sevelamer sur lesphosphates et le calcium avaient été maintenus tout au long d'une étude avecun an de suivi. Ces informations sont tirées d'études où le chlorhydrate desevelamer a été utilisé.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du carbonate de sevelamer dans la populationpédi­atrique hyperphosphorémique atteinte d’IRC ont été évaluées dans uneétude multicentrique avec une période à dose fixe de 2 semaines, randomiséeet contrôlée par placebo, suivie d’une période d’ajustement posologiquede 6 mois en ouvert à un seul bras. Un total de 101 patients (âgés de 6 à18 ans avec une surface corporelle comprise entre 0,8 m2 et 2,4 m2) ont étérandomisés dans l’étude. Quarante-neuf (49) patients ont reçu le carbonatede sevelamer et 51 patients ont reçu le placebo durant la période à dosefixe de 2 semaines. Par la suite, tous les patients ont reçu le carbonate desevelamer durant la période d’ajustement posologique de 26 semaines. Lecritère d’évaluation principal a été atteint, ce qui signifie que lecarbonate de sevelamer a réduit le taux de phosphates sériques par unedifférence moyenne de –0,90 mg/dL (méthode des moindres carrés) comparéau placebo, et les critères d’évaluation secondaires d’efficacité ontégalement été atteints. Chez les patients pédiatriques atteints d’unehyperphos­phorémie secondaire à une IRC, le carbonate de sevelamer a réduit demanière significative le taux de phosphates sériques comparé au placebodurant la période à dose fixe de 2 semaines. La réponse thérapeutique aété maintenue chez les patients pédiatriques ayant reçu le carbonate desevelamer durant la période d’ajustement posologique de 6 mois en ouvert.Vingt-sept pour cent des patients pédiatriques ont atteint un taux dephosphates sériques correspondant à celui de leur âge à la fin dutraitement. Dans le sous-groupe de patients sous hémodialyse et celui dedialyse péritonéale, ces chiffres ont été de 23 % et 15 %, respectivement.La réponse thérapeutique durant la période à dose fixe de 2 semaines n’apas été affectée par la SC, en revanche, aucune réponse thérapeutique n’aété observée chez les patients pédiatriques ayant un taux de phosphatesinférieur à 7,0 mg/dL. La majorité des effets indésirables reportés commeétant liés, ou pouvant être liés au carbonate de sevelamer étaient denature gastro-intestinale. Aucun nouveau risque ou signal n’a été identifiéavec l’utilisation du carbonate de sevelamer au cours de l’étude.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée sur le carbonate desevelamer. Le chlorhydrate de sevelamer, qui contient le même fragmentmoléculaire actif que le carbonate de sevelamer, n'est pas absorbé dans letractus gastro-intestinal, ce qui a été confirmé lors d'une étuded'absorption réalisée chez des volontaires sains.

Lors d’un essai clinique d’une durée d’un an, aucun signed’accumulation du sevelamer n’a été observé. Toutefois, l’absorption etl’accumulation potentielles du sevelamer lors d’un traitement chronique aulong cours (> un an) ne peuvent pas être totalement exclues.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles de sécuritépharma­cologique, de toxicité à doses répétées ou de génotoxicité sursevelamer, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Les études de carcinogénicité sur le chlorhydrate de sevelamer oral ontété réalisées sur la souris (doses allant jusqu'à 9 g/kg/jour) et chez lerat (0,3, 1 ou 3 g/kg/jour). Une augmentation de l'incidence des papillomes àcellules transitionnels de la vessie chez le rat mâle a été observée dans legroupe recevant une forte dose (équivalente à une dose humaine deux foissupérieure à la dose maximale de 14,4 g utilisée lors des essais). Aucuneaugmentation de l'incidence des tumeurs n'a été observée chez la souris (doseéquivalente à une dose humaine 3 fois supérieure à la dose maximaleutilisée lors de l'essai clinique).

Lors d'une épreuve cytogénétique in vitro sur mammifères avec activationméta­bolique, le chlorhydrate de sevelamer a provoqué une augmentationsta­tistiquement significative du nombre d'aberrations chromosomiques­structurales. Le chlorhydrate de sevelamer n'était pas mutagène lors del'essai de mutation bactérienne d'Ames.

Chez le rat et le chien, le sevelamer a réduit l'absorption des vitamineslipo­solubles D, E et K (facteurs de coagulation) et de l'acide folique.

Des déficits d'ossification squelettique ont été observés en plusieurssites chez des fœtus de rats femelles ayant reçu des doses intermédiaires etélevées de sevelamer (dose équivalente à une dose humaine inférieure à ladose maximale de 14,4 g utilisée lors de l'essai clinique). Les effets peuventrésulter d'une déplétion en vitamine D.

Chez des femelles lapin gravides ayant reçu des doses orales de chlorhydratede sevelamer par gavage pendant l'organogenèse, une augmentation derésorptions fœtales précoces s'est produite dans le groupe sous forte dose(dose équivalente à une dose humaine deux fois supérieure à la dose maximaleutilisée lors de l'essai clinique).

Le chlorhydrate de sevelamer n'a pas eu d'impact négatif sur la fertilitédes rats mâles et femelles lors d'une étude d'administration alimentaire aucours de laquelle les femelles étaient traitées pendant 14 jours avantl'accouplement et pendant toute la période de gestation, et les mâles, pendantles 28 jours qui ont précédé l'accouplement. La dose la plus élevéeutilisée dans cette étude était de 4,5 g/kg/jour (dose équivalente chezl'homme à 2 fois la dose maximale de 13 g/jour utilisée dans les essaiscliniques, selon une comparaison des SC relatives).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Lactose monohydraté

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de zinc

Pelliculage :

Hypromellose (E464)

Monoglycérides diacétylés

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon polypropylène.

Les flacons en PEHD contiennent un dehydratant.

180, 200 ou 210 comprimés par flacon (avec ou sans boite)

2 X 180, 2 X 200 ou 2 X 210 comprimés par flacon (deux flaconspar boite)

3 X 180, 3 X 200 ou 3 X 210 comprimés par flacon (trois flaconspar boite)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 023 8 4 : 180 comprimés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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