SEVELAMER CARBONATE TEVA 800 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SEVELAMER CARBONATE TEVA 800 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Carbonate desévélamer..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........800 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé contient 286,25 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimés pelliculés ovales, blanc à blanc cassé (20 mm x 7 mm) sansbarre de cassure. Les comprimés sont gravés avec « SVL » sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

SEVELAMER CARBONATE TEVA est indiqué dans le contrôle del’hyperphos­phorémie chez l’adulte hémodialysé ou en dialysepéritonéale.

SEVELAMER CARBONATE TEVA est également indiqué dans le contrôle del’hyperphos­phorémie chez l’adulte atteint d’insuffisance rénalechronique (IRC) non dialysé, dont le taux de phosphates sériques estsupérieur ou égal à 1,78 mmol/L.

SEVELAMER CARBONATE TEVA doit être utilisé dans le cadre d’une approchethéra­peutique multiple, pouvant inclure un supplément calcique, de la vitamine1,25-dihydroxy D3 ou un analogue, pour prévenir le développement d’uneostéodys­trophie rénale.

4.2. Posologie et mode d'administration

Dose initiale

La dose initiale recommandée de carbonate de sévélamer est de 2,4 g ou de4,8 g par jour en fonction des besoins cliniques et du taux de phosphatessériques. SEVELAMER CARBONATE TEVA doit être pris trois fois par jour avecles repas.

Avec augmentation ultérieure de la dose, voir rubrique « Augmentation desdoses et posologie d’entretien »

Chez les patients précédemment sous chélateurs de phosphate (chlorhydratede sévélamer ou chélateurs à base de calcium), SEVELAMER CARBONATE TEVA doitêtre administré à posologie équivalente en grammes tout en surveillant lestaux de phosphates sériques jusqu’à obtention des doses quotidiennesop­timales.

Augmentation des doses et posologie d’entretien

Les taux de phosphates sériques doivent être surveillés et la dose decarbonate de sévélamer augmentée par paliers de 0,8 g trois fois par jour(2,4 g/jour) toutes les 2–4 semaines jusqu’à obtention d’un taux dephosphates sériques acceptable. Par la suite, une surveillance régulière doitêtre maintenue.

Les patients sous carbonate de sévélamer doivent respecter le régime quileur a été prescrit.

En pratique clinique, le traitement doit être continu afin d’équilibrerles taux de phosphates sériques, et la dose quotidienne attendue est, enmoyenne, d’environ 6 g par jour.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez lespatients âgés.

Insuffisance hépatique

Aucune étude n’a été conduite chez des patients présentant uneinsuffisance hépatique.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du carbonate de sévélamer chez les enfantsâgés de moins de 6 ans ou dont la surface corporelle (SC) est inférieure à0,75 m² n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

La sécurité et l’efficacité du carbonate de sévélamer chez les enfantsâgés de plus de 6 ans et dont la SC est > 0,75 m² ont été établies.Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1.

Pour la population pédiatrique, les comprimés n’étant pas adaptés, lasuspension buvable doit être administrée.

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés entiers, sans être écrasés, mâchésou coupés en morceaux avant administration. Sevelamer carbonate TEVA doit êtrepris au cours d’un repas et ne doit pas être pris à jeun.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· Hypophosphorémie ;

· Occlusion intestinale.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La sécurité et l’efficacité du carbonate de sévélamer n’ont pasété établies chez l’adulte atteint d’insuffisance rénale chronique nondialysé dont le taux de phosphates sériques est inférieur à 1,78 mmol/L.Par conséquent, SEVELAMER CARBONATE TEVA n’est actuellement pas recommandéchez ces patients.

La sécurité et l’efficacité du carbonate de sévélamer n’ont pasété établies chez les patients atteints des troubles suivants :

· dysphagie ;

· troubles de la déglutition ;

· troubles sévères de la motilité gastro-intestinale dont gastroparésienon traitée ou sévère, rétention du contenu gastrique et selles anormales ouirrégulières ;

· maladie intestinale inflammatoire évolutive ;

· chirurgie gastro-intestinale lourde.

Le traitement de ces patients par le carbonate de sévélamer doit êtreinstauré uniquement après une évaluation attentive du rapportbénéfi­ce/risque. Si le traitement est instauré, les patients souffrant de cestroubles doivent être surveillés. Le traitement par carbonate de sévélamerdoit être réévalué chez les patients qui développent une constipationsévère ou d’autres symptômes gastro-intestinaux sévères.

Occlusion intestinale et iléus/subiléus

Dans de très rares cas, une occlusion intestinale et un iléus/subiléus ontété observés chez des patients sous chlorhydrate de sévélamer(gélu­les/comprimés), qui contient le même fragment moléculaire actif quele carbonate de sévélamer. La constipation peut être un symptômeprécurseur. Les patients constipés doivent être attentivement suivis pendantle traitement par SEVELAMER CARBONATE TEVA. Le traitement doit être réévaluéchez les patients en cas de survenue de constipation ou de symptômesgastro-intestinaux sévères.

Vitamines liposolubles et carence en folates

Les patients atteints d’insuffisance rénale chronique peuvent présenterde faibles taux de vitamines liposolubles A, D, E et K, dépendant des apportsalimentaires et de la sévérité de leur maladie. Une fixation par le carbonatede sévélamer des vitamines liposolubles présentes dans l’alimentation nepeut pas être exclue. Chez les patients sous sévélamer qui ne prennent pas decompléments en vitamines, les concentrations de vitamines A, D, E etK sériques doivent être évaluées régulièrement. Il est recommandé dedonner des compléments en vitamines, si nécessaire et de prescrire descompléments en vitamine D (environ 400 UI de vitamine D native par jour) auxpatients atteints d’insuffisance rénale chronique non dialysés. Cescompléments peuvent être intégrés à une préparation multivitaminée àprendre à distance de la dose de carbonate de sévélamer. Chez les patientssous dialyse péritonéale, une surveillance supplémentaire des vitamineslipo­solubles et de l’acide folique est recommandée. En effet, lesconcentrations des vitamines A, D, E et K n’ont pas été mesurées chez cespatients lors des études cliniques.

Les données actuellement disponibles ne permettent pas d’exclure lapossibilité d’une carence en folates durant un traitement à long terme parcarbonate de sévélamer. Chez les patients sous sévélamer ne prenant pas desupplémentation en acide folique, le taux de folates doit être évaluérégulière­ment.

Hypocalcémie/hy­percalcémie

Les patients présentant une insuffisance rénale chronique risquent dedévelopper une hypocalcémie ou une hypercalcémie. Le carbonate de sévélamerne contient pas de calcium. La calcémie doit donc être surveillée àintervalles réguliers et une supplémentation calcique doit être administréesi nécessaire.

Acidose métabolique

Les patients présentant une IRC sont susceptibles de développer une acidosemétabolique. Les bonnes pratiques cliniques recommandent donc la surveillancedes taux de bicarbonate sérique.

Péritonite

Les patients dialysés sont sujets à certains risques d’infectionin­hérents à la technique de dialyse utilisée. La péritonite est unecomplication connue chez les patients sous dialyse péritonéale. Dans un essaiclinique sur le chlorhydrate de sévélamer, un nombre plus important de cas depéritonite a été signalé dans le groupe sous sévélamer que dans le groupetémoin. Les patients sous dialyse péritonéale doivent faire l’objet d’unesurveillance étroite afin de s’assurer du respect des conditions d’asepsieainsi que de l’identification et de la prise en charge rapide de tout signe etsymptôme associé à une péritonite.

Difficultés de déglutition et risque d’étouffement

Des cas peu fréquents de difficultés pour avaler les comprimés deSEVELAMER CARBONATE TEVA ont été signalés. Pour la plupart, il s’agissaitde patients avec une comorbidité, notamment des troubles de la déglutition oudes anomalies œsophagiennes. La capacité à déglutir correctement doit êtresuivie avec attention chez les patients ayant des comorbidités. Dans ce cas,l’adminis­tration de carbonate de sévélamer en poudre pour suspension buvabledoit être envisagée.

Hypothyroïdie

Une surveillance plus étroite des patients atteints d’hypothyroïdi­erecevant conjointement du carbonate de sévélamer et de la lévothyroxine estrecommandée (voir rubrique 4.5).

Hyperparathyroïdie

Le carbonate de sévélamer n’est pas indiqué pour le contrôle del’hyperparat­hyroïdie. Chez les patients souffrant d’unehyperparat­hyroïdie secondaire, le carbonate de sévélamer doit être utilisédans le cadre d’une approche thérapeutique multiple, pouvant inclure dessuppléments calciques, de la vitamine 1,25-dihydroxy D3 ou un analogue, pourréduire les taux d’hormone parathyroïdienne intacte (PTHi).

Troubles inflammatoires gastro-intestinaux

Des cas de troubles inflammatoires graves affectant différentes parties dutractus gastro-intestinal (comprenant des complications graves telles quehémorragie, perforation, ulcération, nécrose, colites et masse colique/masseau niveau du cæcum) associés à la présence de cristaux de sevelamer ontété rapportés (voir rubrique 4.8). Les troubles inflammatoires peuvent serésoudre à l’arrêt du sevelamer. Le traitement par carbonate de sévélamerdevra être réévalué chez les patients présentant des symptômesgastro-intestinaux sévères.

Excipient

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Dialyse

Aucune étude d’interaction n’a été effectuée chez des patientsdialysés.

Ciprofloxacine

Lors d’études d’interaction chez le volontaire sain, le chlorhydrate desévélamer, qui contient le même fragment moléculaire actif que le carbonatede sévélamer, a diminué la biodisponibilité de la ciprofloxacine d’environ50 % lorsque ces deux médicaments étaient administrés conjointement, dansune étude à dose unique. Par conséquent, le carbonate de sévélamer ne doitpas être administré en même temps que la ciprofloxacine.

Ciclosporine, mycophénolate mofétil et tacrolimus chez les patientstransplan­tés

Une baisse des taux de ciclosporine, de mycophénolate mofétil et detacrolimus a été signalée chez des patients transplantés en casd’administration concomitante avec le chlorhydrate de sévélamer, sansconséquences cliniques (par ex., un rejet de la greffe). L’éventualitéd’une interaction ne peut donc pas être exclue et une surveillance étroitedes concentrations sanguines de ciclosporine, de mycophénolate mofétil et detacrolimus doit être envisagée lors de la co-administration avec SEVELAMERCARBONATE TEVA et après son arrêt.

Lévothyroxine

De très rares cas d’hypothyroïdie ont été signalés chez des patientsqui recevaient conjointement du chlorhydrate de sévélamer, qui contient lemême fragment moléculaire actif que le carbonate de sévélamer, et de lalévothyroxine. Une surveillance plus étroite des taux d’hormonethyré­ostimulante (TSH) est donc recommandée chez les patients sous carbonatede sévélamer et lévothyroxine.

Antiarythmiques et anticonvulsivants

Les patients sous antiarythmiques pour une arythmie ou sous anticonvulsivan­tspour des troubles convulsifs ont été exclus des essais cliniques. Une possibleréduction de l’absorption ne peut donc être exclue. Les antiarythmiqu­esdoivent être pris au moins une heure avant ou trois heures après SEVELAMERCARBONATE TEVA, et une surveillance sanguine peut être envisagée.

Inhibiteurs de la pompe à protons

Depuis la commercialisation, de très rares cas d’élévation desconcentrations en phosphates ont été rapportés chez des patients traitésconjoin­tement par les inhibiteurs de la pompe à protons et le carbonate desévélamer. Les IPP doivent être prescrits avec prudence chez les patientstraités en association avec le carbonate de sévélamer. Le taux de phosphatessériques doit être surveillé et la posologie de SEVELAMER CARBONATE TEVAajustée en conséquence.

Biodisponibilité

Le carbonate de sévélamer n’est pas absorbé et peut affecter labiodisponibilité d’autres médicaments. Les médicaments dont la diminutionde biodisponibilité peut avoir un impact clinique significatif sur leurtolérance ou leur efficacité, doivent être administrés au moins une heureavant ou trois heures après la prise de carbonate de sévélamer. En casd’impossibilité, une surveillance des taux sanguins doit être envisagée parle médecin.

Lors d’études d’interaction chez le volontaire sain, le chlorhydrate desévélamer, qui contient le même fragment moléculaire actif que le carbonatede sévélamer, n’a eu aucun effet sur la biodisponibilité de la digoxine, dela warfarine, de l’énalapril ou du métoprolol.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données, ou seulement des données limitées,concernant l’utilisation de sévélamer chez la femme enceinte. Des étudeseffectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur lareproduction lorsque le sévélamer était administré à de fortes doses à desrats (voir rubrique 5.3). Il a également été démontré que le sévélamerréduit l’absorption de plusieurs vitamines, dont l’acide folique (voirrubriques 4.4 et 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. Lecarbonate de sévélamer ne doit être administré aux femmes enceintes qu’encas de nécessité absolue, après une évaluation attentive du rapportbénéfi­ce/risque, à la fois pour la mère et pour le fœtus.

Il n’existe aucune donnée concernant l’excrétion du sévélamer ou deses métabolites dans le lait maternel. Le sévélamer n’étant pas absorbé,son excrétion dans le lait maternel est peu probable. La décision depoursuivre ou d’arrêter l’allaitement, ou de continuer ou d’interromprele traitement par carbonate de sévélamer doit être prise en tenant compte dubénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement parcarbonate de sévélamer pour la mère.

Il n’existe aucune donnée concernant l’effet du sévélamer sur lafertilité chez l'Homme. Des études effectuées chez l’animal ont montré quele sévélamer n’avait pas d’incidence sur la fertilité des rats mâles etfemelles, exposés à des doses équivalentes chez l'Homme à deux fois la dosemaximale de 13 g/jour utilisée dans les essais cliniques, selon unecomparaison des SC relatives.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le sévélamer n’a aucune influence ou qu’une influence négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 5 % des patients)appar­tenaient tous à la classe de systèmes d’organes « Affectionsgastro-intestinales ». La plupart de ces effets indésirables étaientd’intensité légère à modérée.

Liste tabulée des effets indésirables

La tolérance du sévélamer (sous forme de sels carbonate ou chlorhydrate) aété étudiée dans de nombreux essais cliniques, sur un total de 969 patientssous hémodialyse traités sur une période de 4 à 50 semaines (724 patientstra­ités par le chlorhydrate de sévélamer et 245 par le carbonate desévélamer), de 97 patients sous dialyse péritonéale traités sur unepériode de 12 semaines (tous traités par le chlorhydrate de sévélamer) etde 128 patients atteints d’insuffisance rénale chronique et non dialyséstraités sur une période de 8 à 12 semaines (79 patients traités par lechlorhydrate de sévélamer et 49 par le carbonate de sévélamer).

Les effets indésirables survenus au cours des essais cliniques ou rapportésspon­tanément depuis la commercialisation sont mentionnés par ordre defréquence dans le tableau ci-dessous. La classification par fréquenced’évé­nements indésirables est la suivante : très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100),rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

En général, le profil de sécurité pour les enfants et adolescents (de6 à 18 ans) est similaire au profil de sécurité de l’adulte.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le chlorhydrate de sévélamer, qui contient le même fragment moléculaireactif que le carbonate de sévélamer, a été administré à des volontairessains à des doses allant jusqu’à 14 grammes par jour pendant huit jours,sans effet indésirable. Chez les patients atteints d’insuffisance rénalechronique, la dose quotidienne moyenne maximale étudiée était de14,4 grammes de carbonate de sévélamer en dose unique.

Les symptômes observés en cas de surdosage sont similaires aux effetsindésirables listés à la rubrique 4.8, incluant principalement laconstipation et les autres affections gastro-intestinales connues.

Un traitement symptomatique approprié doit être mis en place.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Tous autres médicaments : médicaments del’hyperkaliémie et de l’hyperphospha­témie, code ATC : V03AE02.

SEVELAMER CARBONATE TEVA contient du sévélamer, un polymère réticulé nonabsorbé chélateur de phosphates, dépourvu de métal et de calcium. Lesévélamer contient plusieurs amines séparées par un atome de carbone dusquelette du polymère et qui sont protonées dans l’estomac. Ces aminesprotonées fixent les ions négatifs, tels que les phosphates alimentaires, dansles intestins.

Grâce à la chélation des phosphates dans le tractus gastro-intestinal età la réduction de l’absorption, le sévélamer réduit la concentration dephosphates dans le sérum. Une surveillance régulière des taux de phosphatessériques doit toujours être mise en place pendant l’administration d’unchélateur de phosphate.

Lors de deux essais cliniques randomisés (plans croisés), le carbonate desévélamer en comprimés ou en poudre administré trois fois par jour a montréson équivalence thérapeutique avec le chlorhydrate de sévélamer. Il est doncefficace dans le contrôle des taux de phosphates sériques chez les patientshémodi­alysés atteints d’insuffisance rénale chronique.

La première étude a démontré que les comprimés de carbonate desévélamer administrés trois fois par jour étaient équivalents auxcomprimés de chlorhydrate de sévélamer administrés trois fois par jour chez79 patients hémodialysés traités sur deux périodes de traitement randomiséde 8 semaines (les concentrations moyennes pondérées dans le temps dephosphates sériques étaient de 1,5 ± 0,3 mmol/L pour le carbonate desévélamer et le chlorhydrate de sévélamer). La seconde étude a démontréque la poudre de carbonate de sévélamer administrée trois fois par jourétait équivalente aux comprimés de chlorhydrate de sévélamer administréstrois fois par jour chez 31 patients hémodialysés atteintsd’hyper­phosphorémie (définie comme un taux de phosphates sériques ≥1,78 mmol/L) sur deux périodes de traitement randomisé de 4 semaines (lesconcentrations moyennes pondérées dans le temps de phosphates sériquesétaient de 1,6 ± 0,5 mmol/L pour la poudre de carbonate de sévélamer et de1,7 ± 0,4 mmol/L pour les comprimés de chlorhydrate de sévélamer).

Dans les essais cliniques réalisés chez des patients hémodialysés, lesévélamer seul n’a pas eu d’effet constant et cliniquement significatifsur la PTHi.

Néanmoins, au cours d’une étude de 12 semaines réalisée chez despatients en dialyse péritonéale, des réductions de PTHi comparables à cellesdes patients sous acétate de calcium ont été observées. Chez les patientsatteints d’hyperparathy­roïdie secondaire, le carbonate de sévélamer doitêtre utilisé dans le cadre d’une approche thérapeutique multiple, pouvantinclure des suppléments calciques, de la vitamine 1,25-dihydroxy D3 ou unanalogue, pour réduire les taux de PTHi.

Le sévélamer fixe les acides biliaires in vitro et in vivo dans desmodèles animaux. La fixation des acides biliaires par des résines échangeusesd’ions est une méthode bien connue pour diminuer la cholestérolémie.

Lors des essais cliniques sur le sévélamer, les taux moyens de cholestéroltotal et de LDL cholestérol ont diminué de 15–39 %. La diminution des tauxde cholestérol a été observée après 2 semaines de traitement et s’estmaintenue lors du traitement prolongé. Les taux de triglycérides, de HDLcholestérol et d’albumine n’ont pas varié après le traitement parsévélamer.

Etant donné que le sévélamer fixe les acides biliaires, il peut perturberl’ab­sorption des vitamines liposolubles telles que les vitamines A, D, Eet K.

Le sévélamer ne contient pas de calcium et réduit l’incidence desépisodes hypercalcémiques par rapport au traitement par chélateurs dephosphate à base de calcium seuls. Il a été prouvé que les effets dusévélamer sur les phosphates et le calcium avaient été maintenus tout aulong d’une étude avec un an de suivi. Ces informations sont tiréesd’études où le chlorhydrate de sévélamer a été utilisé.

La sécurité et l’efficacité du carbonate de sévélamer dans lapopulation pédiatrique hyperphosphorémique atteinte d’IRC ont étéévaluées dans une étude multicentrique avec une période à dose fixe de2 semaines, randomisée et contrôlée par placebo, suivie d’une périoded’ajustement posologique de 6 mois en ouvert à un seul bras. Un total de101 patients (âgés de 6 à 18 ans avec une surface corporelle compriseentre 0,8 m2 et 2,4 m2) ont été randomisés dans l’étude. Quarante-neuf(49) patients ont reçu le carbonate de sévélamer et 51 patients ont reçu leplacebo durant la période à dose fixe de 2 semaines. Par la suite, tous lespatients ont reçu le carbonate de sévélamer durant la période d’ajustementpo­sologique de 26 semaines. Le critère d’évaluation principal a étéatteint, ce qui signifie que le carbonate de sévélamer a réduit le taux dephosphates sériques par une différence moyenne de –0,90 mg/dL (méthodedes moindres carrés) comparé au placebo, et les critères d’évaluationse­condaires d’efficacité ont également été atteints. Chez les patientspédia­triques atteints d’une hyperphosphorémie secondaire à une IRC, lecarbonate de sévélamer a réduit de manière significative le taux dephosphates sériques comparé au placebo durant la période à dose fixe de2 semaines. La réponse thérapeutique a été maintenue chez les patientspédia­triques ayant reçu le carbonate de sévélamer durant la périoded’ajustement posologique de 6 mois en ouvert. 27 %des patients pédiatriquesont atteint un taux de phosphates sériques correspondant à celui de leur âgeà la fin du traitement. Dans le sous-groupe de patients sous hémodialyse etcelui de dialyse péritonéale, ces chiffres ont été de 23 % et 15 %,respecti­vement. La réponse thérapeutique durant la période à dose fixe de2 semaines n’a pas été affectée par la SC, en revanche, aucune réponsethérape­utique n’a été observée chez les patients pédiatriques ayant untaux de phosphates inférieur à 7,0 mg/dL. La majorité des événementsindé­sirables reportés comme étant liés, ou pouvant être liés au carbonatede sévélamer étaient de nature gastro-intestinale. Aucun nouveau risque ousignal n’a été identifié avec l’utilisation du carbonate de sévélamerau cours de l’étude.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée sur le carbonate desévélamer. Le chlorhydrate de sévélamer, qui contient le même fragmentmoléculaire actif que le carbonate de sévélamer, n’est pas absorbé dans letractus gastro-intestinal, ce qui a été confirmé lors d’une étuded’absorption réalisée chez des volontaires sains.

Lors d’un essai clinique d’une durée d’un an, aucun signed’accumulation du sévélamer n’a été observé. Toutefois, l’absorptionet l’accumulation potentielles du sévélamer lors d’un traitement chroniqueau long cours (> un an) ne peuvent être totalement exclues.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée ougénotoxicité sur sévélamer, n’ont pas révélé de risque particulier pourl’Homme.

Les études de carcinogénicité sur le chlorhydrate de sévélamer oral ontété réalisées sur la souris (doses allant jusqu’à 9 g/kg/jour) et chezle rat (0,3, 1 ou 3 g/kg/jour). Une augmentation de l’incidence despapillomes à cellules transitionnels de la vessie chez le rat mâle a étéobservée dans le groupe recevant une forte dose (équivalente à une dosehumaine deux fois supérieure à la dose maximale de 14,4 g utilisée lors desessais). Aucune augmentation de l’incidence des tumeurs n’a été observéechez la souris (dose équivalente à une dose humaine 3 fois supérieure à ladose maximale utilisée lors de l’essai clinique).

Lors d’une épreuve cytogénétique in vitro sur cellules de mammifèresavec activation métabolique, le chlorhydrate de sévélamer a provoqué uneaugmentation statistiquement significative du nombre d’aberrationschro­mosomiques structurales. Le chlorhydrate de sévélamer n’était pasmutagène lors du test d’Ames, de mutation chez les bactéries.

Chez le rat et le chien, le sévélamer a réduit l’absorption desvitamines liposolubles D, E et K (facteurs de coagulation) et de l’acidefolique.

Des déficits d’ossification squelettique ont été observés en plusieurssites chez des fœtus de rats femelles ayant reçu des doses intermédiaires etélevées de sévélamer (dose équivalente à une dose humaine inférieure àla dose maximale de 14,4 g utilisée lors de l’essai clinique). Les effetspeuvent résulter d’une déplétion en vitamine D.

Chez des femelles lapin gravides ayant reçu des doses orales de chlorhydratede sévélamer par gavage pendant l’organogénèse, une augmentation derésorptions fœtales précoces s’est produite dans le groupe sous forte dose(dose équivalente à une dose humaine deux fois supérieure à la dose maximaleutilisée lors de l’essai clinique).

Le chlorhydrate de sévélamer n’a pas eu d’impact négatif sur lafertilité des rats mâles et femelles lors d’une étude d’administrati­onalimentaire au cours de laquelle les femelles étaient traitées pendant14 jours avant l’accouplement et pendant toute la période de gestation etles mâles, pendant les 28 jours qui ont précédé l’accouplement. La dosela plus élevée utilisée dans cette étude était de 4,5 g/kg/jour (doseéquivalente chez l’Homme à 2 fois la dose maximale de 13 g/jour utiliséedans les essais cliniques, selon une comparaison des SC relatives).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de zinc

Hypromellose (E464)

Monoglycérides diacétylés

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon à vis enpolypropylène (avec et sans fermeture de sécurité enfant) avec et sansemballage.

Flacons en PEHD contenant un déshydratant.

Boîtes contenant 30, 50 ou 180 comprimés.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 279 497 8 4 : 180 comprimés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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