SEVOFLURANE BAXTER 1 ml/ml, liquide pour inhalation par vapeur - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SEVOFLURANE BAXTER 1 ml/ml, liquide pour inhalation par vapeur

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Sévoflurane 100%.

Excipient à effet notoire :

Aucun

Le médicament est composé uniquement de la substance active, voirrubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Liquide pour inhalation par vapeur.

Liquide limpide et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Induction et entretien d’une anesthésie générale chez l’adulte etl’enfant.

4.2. Posologie et mode d'administration

La prémédication doit être sélectionnée en fonction du besoin de chaquepatient et laissée à la discrétion de l’anesthésiste.

Anesthésie chirurgicale :

Lors de l’anesthésie, la dose de sévoflurane délivrée par unévaporateur doit être connue. Elle peut être réalisée au moyen d’unévaporateur spécifiquement calibré pour le sévoflurane.

Induction de l’anesthésie

La concentration doit être individualisée et ajustée pour obtenirl’effet souhaité en fonction de l’âge et de l’état clinique dupatient.

Un barbiturique d’action courte ou un autre agent d’induction par voieintraveineuse peut être administré préalablement à l’inhalation desévoflurane.

L’induction par le sévoflurane est obtenue par inhalation de 0,5 à1,0 % de sévoflurane dans l’oxygène (O2) avec ou sans protoxyde d’azote(N2O), par paliers de 0,5 à 1,0 % de sévoflurane, pour atteindre un maximumde 8 % chez l’adulte et chez l’enfant, jusqu’à l’obtention de laprofondeur d’anesthésie souhaitée. Chez l’adulte, l’inhalation d’uneconcentration de sévoflurane allant jusqu’à 5 % produit généralement uneanesthésie chirurgicale en moins de deux minutes. Chez l’enfant,l’in­halation d’une concentration de sévoflurane allant jusqu’à 7 %produit généralement une anesthésie chirurgicale en moins de deuxminutes.

Entretien de l’anesthésie

Le niveau de l’anesthésie lors d’interventions chirurgicales estentretenu par une concentration inhalée de 0,5 à 3% de sévoflurane dans O2,avec ou sans utilisation concomitante de N2O.

Réveil

Les temps de réveil sont généralement courts après une anesthésie par lesévoflurane. Ainsi les patients peuvent nécessiter un soulagement anticipé dela douleur post-opératoire.

Sujets âgés

La CAM diminue lorsque l’âge augmente. La concentration moyenne desévoflurane nécessaire pour atteindre la CAM chez un patient de 80 ans estinférieure d’environ 50 % de celle requise chez une personne de 20 ans.

Population pédiatrique

Le tableau 1 présente les valeurs de la CAM pour les patients pédiatriquesen fonction de l’âge lorsque sévoflurane est administré avec de l'oxygèneseul ou avec un mélange oxygène/protoxyde d'azote.

4.3. Contre-indications

Le sévoflurane ne doit pas être utilisé chez les patients présentant unehypersensibilité connue ou suspectée au sévoflurane ou à d’autresanesthé­siques halogénés (par exemple antécédents d’atteinte hépatique,fièvre ou leucocytose d’origine inconnue après une anesthésie par l’un deces agents).

Le sévoflurane ne doit pas être utilisé chez les patients ayant desantécédents d'hépatite confirmée due à l’administration d’un agentanesthésique halogéné par inhalation ou des antécédents d’anomaliesinex­pliquées modérées à graves de la fonction hépatique, avec ictère,fièvre et éosinophilie après une anesthésie par sévoflurane.

Le sévoflurane ne doit pas être utilisé chez les patients présentant unrisque génétique connu ou suspecté d’hyperthermie maligne.

Le sévoflurane est contre-indiqué chez les patients pour lesquels uneanesthésie générale est contre-indiquée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le sévoflurane ne doit être administré que par des personnes formées àla pratique de l’anesthésie générale. Tout l’équipement permettantl’accès et le contrôle des voies aériennes, la ventilation artificielle, lamise sous oxygène enrichi et la réanimation cardiaque doit être disponibleimmé­diatement. Tous les patients anesthésiés avec du sévoflurane doiventfaire l’objet d’une surveillance continue, notamment del’électrocar­diogramme (ECG), de la pression artérielle, de la saturationen oxygène et de la capnométrie télé-expiratoire.

La concentration de sévoflurane délivrée par un évaporateur doit êtreconnue avec précision. Étant donné que les anesthésiques volatils ont despropriétés physiques différentes, seuls des évaporateurs spécifiquemen­tcalibrés pour le sévoflurane doivent être utilisés. L’administration del’anesthésie générale doit être individualisée en fonction de la réponsedu patient. Plus l’anesthésie est profonde, plus l’hypotension et ladépression respiratoire sont importantes.

Pendant la phase d’entretien de l’anesthésie, l’augmentation de laconcentration en sevoflurane se traduit par une baisse de la pression sanguineen fonction de la concentration. Une chute excessive de la pression sanguinepeut être liée à la profondeur de l’anesthésie et peut être corrigée, lecas échéant par une diminution de la concentration inhalée de sévoflurane.En raison de l'insolubilité du sévoflurane dans le sang, des modificationshé­modynamiques peuvent se produire plus rapidement qu'avec d'autresanesthé­siques volatils. La récupération après une anesthésie généraledoit être soigneusement évaluée avant le départ du patient de la salle deréveil.

Le réveil est généralement rapide après une anesthésie par lesévoflurane. En conséquence, les patients peuvent avoir besoin d’untraitement antalgique postopératoire précoce.

Bien que le réveil après une anesthésie par sévoflurane se produisegénéra­lement en quelques minutes, l’impact sur les fonctions intellectuellesdans les 2 ou 3 jours qui suivent l’anesthésie n’a pas été étudié.Comme avec les autres anesthésiques, de légers changements d’humeur peuventpersister pendant quelques jours après l’administration (voirrubrique 4.7)

Comme avec tous les anesthésiques, le maintien de la stabilitéhémo­dynamique est important afin d’éviter une ischémie myocardique chez lespatients atteints de maladies coronariennes.

La plus grande attention est requise dans le cas d’une anesthésieobsté­tricale, en raison de l’effet relaxant du sévoflurane sur l’utéruset de l’augmentation du risque d’hémorragie utérine (voirrubrique 4.6).

Chez les patients présentant un risque d’élévation de la pressionintra­crânienne le sévoflurane doit être administré avec précaution etconjointement à des procédures de réduction de la pression intracrânienne,te­lle qu’une hyperventilation.

De rares cas de crises convulsives ont été rapportés avec l’utilisationdu sévoflurane.

L’utilisation du sévoflurane a été associée à des crises convulsivesaussi bien chez des enfants et des jeunes adultes que chez des adultes plusâgés présentant ou non des facteurs de prédisposition. Un avis clinique estnécessaire avant l’utilisation de sévoflurane chez des patients présentantun risque convulsif. Chez les enfants, la profondeur de l’anesthésie doitêtre limitée. La surveillance de la fonction cérébrale(élec­troencéphalogram­me ou EEG) permet d’optimiser la dose du sévofluraneet de prévenir la survenue de crises convulsives chez les patientsprédisposés (voir rubrique 4.4 – Population pédiatrique).

Bien que les données provenant d'études cliniques contrôlées à débitsfaibles soient limitées, les résultats en provenance des études chezl’animal et chez les patients suggèrent qu'il existe un risque de lésionrénale, probablement dû au Composé A. Les études chez l’animal et chezl’Homme démontrent que l’administration de sévoflurane pendant plus de2 heures CAM et à des débits de gaz frais <2 L / min peut être associéeà une protéinurie et glycosurie. Voir également la rubrique 5.1.

Le niveau d’exposition au Composé A susceptible de déclencher unenéphrotoxicité clinique n'a pas été établi. Tous les facteurs favorisantl’ex­position au composé A chez l'homme, notamment la durée d'exposition, ledébit de gaz frais, et la concentration de sévoflurane sont à prendre encompte.

La concentration inhalée de sévoflurane et le débit de gaz frais doiventêtre ajustés afin de réduire l'exposition au Composé A. L’exposition ausévoflurane ne doit pas dépasser les 2 heures CAM à un débit compris entre1 à <2 L / min. Un débit de gaz frais <1 L / min n’est pasrecommandé.

Le sévoflurane doit être administré avec prudence chez les patientsinsuf­fisants rénaux (DFG ≤ 60 ml/min). Par ailleurs, la fonction rénaledoit être contrôlée après l’intervention chirurgicale.

Des très rares cas de troubles hépatiques post-opératoires légers,modérés ou graves ou d'hépatite (avec ou sans ictère) ont été rapportésaprès la commercialisation. Un avis clinique est nécessaire lorsque lesévoflurane est utilisé chez des patients présentant des troubles hépatiquessous-jacents ou traités avec des médicaments connus pour provoquer undysfonctionnement hépatique. Chez les patients ayant présenté une atteintehépatique, un ictère, une fièvre ou une éosinophilie inexpliquées aprèsadministration d'un autre anesthésique par inhalation, il est recommandéd'éviter l'administration de sévoflurane si une anesthésie par voieintraveineuse ou une anesthésie régionale est possible (voirrubrique 4.8).

La prudence s’impose lors de l'administration d'une anesthésie générale,y compris de sévoflurane, à des patients présentant des troublesmitochon­driaux.

Circonstances méritant d'être prises en considération

Les concentrations à administrer doivent être choisies avec beaucoup desoin chez les patients hypovolémiques, hypotendus, fragilisés ou présentantune atteinte hémodynamique, due par exemple à des traitementscon­comitants.

Les patients soumis à des expositions répétées aux hydrocarburesha­logénés, dont le sévoflurane, dans un laps de temps relativement courtpeuvent présenter un risque accru d’atteinte hépatique.

Des cas isolés d’allongement de l’intervalle QT, très rarementassociés à des torsades de pointes (fatals, dans des cas exceptionnels) ontété rapportés. Une attention particulière est requise lors del'administration de sévoflurane à des patients sensibles.

Chez les patients sensibles, les agents anesthésiques par inhalationpuissants peuvent causer un hypermétabolisme des muscles squelettiques,en­traînant une forte demande en oxygène à l’origine d’un syndromeclinique connu sous le nom d’hyperthermie maligne. De rares casd’hyperthermie maligne ont été rapportés lors de l’utilisation dusévoflurane (voir également rubrique 4.8). Ce syndrome se manifeste par unehypercapnie et peut aussi inclure une rigidité musculaire, une tachycardie, unetachypnée, une cyanose, des arythmies, et/ou une pression artérielle instable.Certains de ces signes non-spécifiques peuvent aussi apparaître lors d’uneanesthésie légère, d’une hypoxie aigüe, d’une hypercapnie ou d’unehypovolémie. Des cas d’issue fatale après une hyperthermie maligne ont étérapportés avec le sévoflurane. Le traitement comporte l’interruption del’administration des agents déclenchants (par exemple, le sévoflurane),l’ad­ministration intraveineuse de dantrolène sodique et la mise en placed’une réanimation spécifique. Une insuffisance rénale peut survenirultéri­eurement et la diurèse doit être suivie et facilitée, si possible. Derares augmentations du taux sérique de potassium ont été associées àl’utilisation d’agents anesthésiques inhalés, provoquant ainsi desarythmies cardiaques, certaines fatales, chez des patients pédiatriques aucours de la période post-opératoire.

Les patients présentant des maladies neuromusculaires latentes oudéclarées, notamment la dystrophie musculaire de Duchenne, semblent être lesplus vulnérables. Une utilisation concomitante de succinylcholine a étéassociée à la majorité de ces cas (mais pas tous). Ces patients ontégalement présenté une augmentation significative des taux sériques decréatine kinase et, dans certains cas, une modification de la composition del’urine avec myoglobinurie. Malgré des similitudes avec l’hyperthermi­emaligne, aucun de ces patients ne présentait de signes ou symptômes derigidité musculaire ou d’état hypermétabolique. Une intervention précoceet intensive pour traiter l’hyperkaliémie et les arythmies résistantes estrecommandé, ainsi que la recherche ultérieure d’une maladie neuromusculai­relatente.

La réaction exothermique entre le sévoflurane et la chaux sodée del’absorbeur de CO2 est renforcée lorsque la chaux est déshydratée,no­tamment après une longue période avec passage de gaz sec dans le bac àchaux. De rares cas de chaleur extrême, de formation de fumée et/ou de feuspontané à partir du vaporisateur, ont été rapportés lors d’utilisationde sévoflurane avec une chaux déshydratée en particulier avec les absorbeurscontenant de l’hydroxyde de potassium. Un retard inattendu dans la hausse dela concentration inspirée de sévoflurane ou une chute inattendue de cetteconcentration, par rapport au réglage de l’évaporateur, peut indiquer unesurchauffe du flacon de chaux sodée de l’absorbeur de CO2.

Une réaction exothermique, une dégradation accrue du sévoflurane et laproduction de produits de dégradation peuvent se produire lorsque l’absorbeurde CO2 est déshydraté, comme après une période prolongée de passage de gazsec dans le bac de l’absorbeur de CO2. Des produits de dégradation dusévoflurane (méthanol, formaldéhyde, monoxyde de carbone et Composés A, B, Cet D) ont été observés dans le circuit respiratoire d’un appareild’anes­thésie expérimental lors de l’utilisation d’absorbeurs de CO2déshydratés et de concentrations maximales de sévoflurane (8 %) pendant delongues périodes (³ 2 heures). Les concentrations de formaldéhyde observéesdans le circuit respiratoire de l’appareil (en présence d’absorbeurscon­tenant de l’hydroxyde de sodium) correspondaient à des taux connus pourprovoquer une légère irritation respiratoire. La pertinence clinique desproduits de dégradation observés dans ce modèle expérimental extrêmen’est pas connue.

Si le médecin pense que la chaux sodée de l’absorbeur de CO2 estdéshydratée, cette dernière doit être remplacée avant d’administrer dusévoflurane. L’indicateur coloré présent sur la plupart des absorbeurs deCO2 ne change pas obligatoirement lorsque la chaux est déshydratée. C’estpourquoi l’absence de changement de couleur ne doit pas être considéréecomme un signe fiable d’un degré d’hydratation suffisant. L’absorbeur deCO2 doit être régulièrement remplacée, quelle que soit la couleur del’indicateur (voir rubrique 6.6).

L’utilisation du sévoflurane a été associée à des crises convulsives.La majorité de ces crises sont apparues chez des enfants à partir de l’âgede 2 mois et chez de jeunes adultes, dont la plupart ne présentaient aucunfacteur de prédisposition. Un avis clinique est nécessaire lors del’utilisation de sévoflurane chez des patients présentant un risqueconvulsif (voir rubrique 4.4 – Crises convulsives).

Un réveil rapide chez l’enfant peut évoquer un bref état d’agitationsus­ceptible de gêner sa coopération (chez environ 25 % des enfantsanesthé­siés).

Des cas isolés d’arythmie ventriculaire ont été rapportés chez despatients pédiatriques atteints de la maladie de Pompe.

Des mouvements dystoniques, qui disparaissent sans traitement, ont étéobservés chez des enfants qui ont reçu du sévoflurane lors d’induction del’anesthésie. Le lien de cause à effet avec le sévoflurane estincertain.

Le syndrome de Down

Une prévalence et un degré de bradycardie significativement plus élevésont été rapportés chez les enfants atteints du syndrome de Down pendant etaprès l'induction avec du sévoflurane.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le sévoflurane s’est avéré sûr et efficace en administration­concomitante avec un large éventail d’agents fréquemment utilisés enchirurgie, tels que les médicaments du système nerveux central, lesmédicaments du système nerveux autonome, les relaxants musculo-squelettiques,les anti-infectieux dont les aminosides, les hormones et les substitutssyn­thétiques, les dérivés sanguins et les médicaments cardiovasculaires dontl’adrénaline.

Comme pour d’autres anesthésiques volatils halogénés, la CAM dusévoflurane est diminuée lors de l’administration conjointe de protoxyded'azote. La CAM équivalente est réduite d'approximativement 50% chez l'adulteet d'approximativement 25% chez le patient pédiatrique (voir aussi rubrique4.2 – Entretien de l’anesthésie).

Comme avec les autres anesthésiques inhalés, le sévoflurane agit à lafois sur l’intensité et la durée du blocage neuromusculaire par lesmyorelaxants non dépolarisants. Utilisé en complément d’une anesthésie paralfentanil-N2O, le sévoflurane potentialise le bloc neuromusculaire induit parle pancuronium, le vécuronium ou l’atracurium. Lorsqu’ils sont administrésavec le sévoflurane, les doses de myorelaxants doivent être ajustées de lamême manière que lorsqu’ils sont administrés avec l’isoflurane. L’effetdu sévoflurane sur la succinylcholine et sur la durée du blocageneuromus­culaire dépolarisant n’a pas été étudié.

Une réduction de la dose des bloqueurs neuromusculaires pendantl’induction de l’anesthésie peut retarder l’apparition des conditionsappro­priées pour l’intubation endotrachéale ou produire une relaxationmus­culaire inadéquate parce qu’une potentialisation des bloqueursneuro­musculaires est observée quelques minutes après le début del’administration de sévoflurane.

Parmi les agents non dépolarisants, les interactions avec le vécuronium, lepancuronium et l’atracurium ont été étudiées. En l’absence de directivesspé­cifiques : (1) pour l’intubation endotrachéale, ne pas réduire la dosede myorelaxants non dépolarisants ; et (2) pendant l’entretien del’anesthésie, la dose de myorelaxants non dépolarisants est susceptibled’être réduite par rapport à celle utilisée durant l’anesthésie parN2O/opioïde. L’administration de doses supplémentaires de myorelaxants doitêtre adaptée à la réponse à la neurostimulation.

Les benzodiazépines et les opiacés diminuent probablement la CAM dusévoflurane de la même manière que les autres anesthésiques inhalés.L’admi­nistration du sévoflurane est compatible avec les benzodiazépines etles opioïdes couramment utilisés en chirurgie.

En association avec le sévoflurane, les opioïdes tels que le fentanyl,l’al­fentanil et le sufentanil peuvent entraîner par synergie une chute de lafréquence cardiaque, de la pression sanguine et de la fréquencerespi­ratoire.

Le sévoflurane peut renforcer l’effet inotrope, chronotrope et dromotropenégatif des bêta-bloquants en bloquant les mécanismes cardiovasculaires decompensation.

Comme l’isoflurane, le sévoflurane sensibilise le myocarde à l’effetarythmogène de l’adrénaline administrée par voie exogène ; la dose seuild’adrénaline produisant des arythmies ventriculaires multiples a été fixéeà 5 microgrammes par kg.

Les médicaments et les substances potentialisant l’activité del’isoenzyme cytochrome P450 CYP2E1, tels que l’isoniazide et l’alcool,peuvent augmenter le métabolisme du sévoflurane et entraîner une haussesignificative des concentrations plasmatiques en fluor. L’utilisation­concomitante du sévoflurane et d’isoniazide peut potentialiser l’effethépato­toxique de l'isoniazide.

La prise simultanée de sévoflurane et de médicaments sympathomiméti­quesindirects (amphétamines, éphédrine) peut provoquer un épisoded’hyper­tension aiguë.

Un trouble de la conduction auriculo-ventriculaire a été observé lors dela prise simultanée de vérapamil et de sévoflurane.

Une hypotension sévère et un réveil retardé ont été rapportés aprèsune anesthésie induite par des anesthésiques halogénés inhalés chez despatients traités par millepertuis au long cours.

L'administration de sévoflurane est compatible avec celle des barbituriques,du propofol et autres anesthésiques intraveineux utilisés fréquemment. Desconcentrations plus faibles de sévoflurane peuvent être nécessaires aprèsl’utilisation d’anesthésiques intraveineux.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données sur l’utilisation du sévoflurane chez la femmeenceinte ou les données sont limitées. Des études chez l’animal ont mis enévidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Parconséquent, le sévoflurane ne doit être utilisé chez la femme enceinte ouchez la femme en âge de procréer n’utilisant pas de moyen de contraceptionqu'en cas de nécessité absolue.

Au cours d’un essai clinique, la sécurité d’emploi du sévoflurane chezla mère et l’enfant a été démontrée lors d’une césarienne sousanesthésie. La sécurité d’emploi du sévoflurane au cours du travail et dela délivrance vaginale n’a pas été démontrée.

La plus grande attention est requise en cas d’anesthésie obstétricale, enraison de l’effet relaxant du sévoflurane sur l’utérus et del’augmentation des hémorragies utérines.

Aucune information concernant l’excrétion du sévoflurane dans le laitmaternel n’est disponible. La prudence est de mise lors de l’administrationdu sévoflurane à une femme allaitante.

Des études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur lareproduction (voir rubrique 5.3). Il n’existe aucune donnée concernant leseffets sur la fertilité chez l’être humain.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients doivent être avertis que la réalisation d'activitésre­quérant de la vigilance telle que l'utilisation d'un véhicule motorisé oude machines dangereuses, peut être altérée pendant quelque temps aprèsl'anesthésie générale (voir rubrique 4.4). Les patients ayant subi uneanesthésie sous sévoflurane ne devront pas conduire pendant une périodedéterminée par l’anesthésiste.

4.8. Effets indésirables

Comme avec tous les anesthésiques par inhalation puissants, le sévofluranepeut entraîner une dépression cardio-respiratoire concentration-dépendante.La plupart des effets indésirables sont de gravité légère à modérée et dedurée transitoire. Des nausées et vomissements ont pu être observés enpériode post-opératoire, symptômes fréquents après une interventionchi­rurgicale et anesthésie générale. Ces effets peuvent être causés parl’anesthésique par inhalation, par les médicaments utilisés pendant ouaprès l’intervention ou par une réaction du patient à l’intervention.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient lessuivants :

Chez les patients adultes : hypotension, nausées et vomissements ;

Chez les patients âgés : bradycardie, hypotension et nausées ; et

Chez les patients pédiatriques : agitation, toux, vomissements etnausées.

Tous les effets, au moins potentiellement liés au sévoflurane au cours desessais cliniques et de l’expérience post-commercialisation, sontrépertoriés dans le tableau ci-dessous par classe de systèmes d’organesMedDRA, terme préféré MedDRA et fréquence. Les groupes de fréquencesuivants sont utilisés : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 et< 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 et< 1/1000) ; très rare (< 1/10 000), y compris rapports isolés. Leseffets indésirables issus de l’expérience post-commercialisation sontrapportés volontairement par une population avec un taux d’expositionin­connu. Par conséquent, il n’est pas possible d’estimer la véritableincidence des effets indésirables et la fréquence est « indéterminée ». Letype, la sévérité et la fréquence des effets indésirables observés chezles patients exposés au sévoflurane dans les essais cliniques étaientcomparables à ceux observés chez les patients recevant des médicaments deréférence.

1 Voir rubrique 4.8 – Description de certains effets indésirables.

2 Voir rubrique 4.4.

3 Voir rubrique 4.8 – Population pédiatrique.

4 Il y a eu de très rares rapports post-commercialisation d’arrêtcardiaque dans le cadre de l’utilisation du sévoflurane.

5 Des modifications transitoires des tests de la fonction hépatique ontété occasionnellement rapportées avec le sévoflurane et des agents deréférence.

Des augmentations transitoires des taux sériques de fluor inorganiquepeuvent se produire pendant et après l’anesthésie par sévoflurane. Lesconcentrations maximales de fluor inorganique atteignent généralement leurparoxysme deux heures après la fin de l’anesthésie par sévoflurane etredescendent aux niveaux préopératoires après 48 heures. Dans les essaiscliniques, des concentrations élevées de fluor n’ont pas été associées àune détérioration de la fonction rénale.

De rares cas d’hépatites post-opératoires ont été rapportés. De rarescas d’insuffisance hépatique et de nécrose hépatique associés àl’utilisation d’anesthésiques volatils puissants, y compris le sévofluraneont été rapportés après commercialisation. L’incidence réelle de cesévénements et leur relation avec le sévoflurane ne peuvent toutefois pasêtre établies avec certitude (voir rubrique 4.4).

De rares cas d’hypersensibilité incluant dermatite de contact, éruptioncutanée, dyspnée, sifflements respiratoires, gêne thoracique, gonflement duvisage, œdème de la paupière, érythème, urticaire, prurit, bronchospasme,ré­actions anaphylactiques ou anaphylactoïdes ont été rapportés notammentlors d’exposition professionnelle à long-terme à des anesthésiques parinhalation en association dont le sévoflurane.

Chez les sujets prédisposés, les agents anesthésiques puissants inhaléspeuvent causer un hypermétabolisme des muscles squelettiques, entraînant uneforte demande en oxygène à l’origine d’un syndrome clinique connu sous lenom d’hyperthermie maligne (voir rubrique 4.4).

L’utilisation du sévoflurane a été associée à des crises convulsives.Be­aucoup de ces crises sont apparues chez des enfants à partir de l’âge de2 mois et chez de jeunes adultes, dont la plupart ne présentaient aucunfacteur de prédisposition. Plusieurs cas ne rapportaient aucune médicationcon­comitante et un cas au moins a été confirmé par unélectroencép­halogramme (EEG). Bien que de nombreux cas étaient des crisesuniques résolues spontanément ou après traitement, des cas de crisesmultiples ont également été rapportés. Ces crises sont survenues pendant ouaussitôt après l’induction de l’anesthésie par le sévoflurane, au coursdu réveil ou au cours de la récupération post-opératoire, jusqu’à un joursuivant l’anesthésie. Un avis clinique est nécessaire lors del’utilisation de sévoflurane chez des patients présentant un risqueconvulsif (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage peut se manifester par une dépression respiratoire et uneinsuffisance circulatoire.

En cas de surdosage, les mesures suivantes doivent être prises :l’administration de sévoflurane doit être arrêtée et une assistance doitêtre mise en place : maintenir dégagées les voies respiratoires du patient,assurer une ventilation assistée ou contrôlée avec de l’oxygène pur etmaintenir une fonction cardiovasculaire stable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : anesthésiques généraux ; hydrocarburesha­logénés, code ATC : N01AB08.

Le sévoflurane est un anesthésique à base d’éther méthylisopropy­liquehalogéné agissant par inhalation qui produit une phase d’induction et derécupération rapide. La valeur de la CAM (concentration alvéolaire minimale)varie avec l’âge (voir rubrique 4.2).

Le sévoflurane produit une perte de conscience, une abolition réversible dela douleur et de l’activité motrice, une diminution des réflexes autonomes,une dépression respiratoire et cardiovasculaire. Ces effets dépendent de laconcentration administrée.

Le sévoflurane possède un faible coefficient de partage sang/gaz (0,65)conduisant à une récupération post-anesthésique rapide.

Effets cardiovasculaires : Le sévoflurane peut conduire à une baisse de lapression artérielle en fonction de la concentration utilisée. Il sensibilisele myocarde aux effets arythmogènes de l’épinéphrine exogène. Cettesensibili­sation est comparable à celle produite par l’isoflurane.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La faible solubilité du sévoflurane dans le sang et les tissus permetd’atteindre rapidement une concentration alvéolaire suffisante pour induirel’anes­thésie, et une élimination rapide jusqu’à l’arrêt del’anesthésie.

Chez l’homme, moins de 5% du sévoflurane absorbé est métabolisé dans lefoie en héxafluoroiso­propanol, avec élimination du fluor inorganique et dudioxyde de carbone (ou d’un fragment carboné). Une fois formé,l’héxaflu­oroisopropanol est conjugué rapidement à l’acide glucuroniqueet éliminé dans l’urine.

L’élimination pulmonaire importante et rapide du sévoflurane réduit laquantité susceptible d’être métabolisée. Le métabolisme du sévofluranen’est pas modifié par les barbituriques.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques de toxicité après administration unique etrépétée de sévoflurane n’ont démontré aucune toxicité spécifique.

Etudes de reproduction :

Les études de fertilité effectuées chez le rat montrent une diminution destaux d’implantation et de gestation après exposition répétée à des dosesd’anesthé­sique. Les études de toxicité sur le développement menées chezle rat et le lapin n’ont révélé aucun effet tératogène. Dans le casd’exposition à des concentrations faibles n’induisant pas une anesthésieau cours de la phase périnatale, une prolongation de la gestation a étéobservée chez le rat.

Une étude réalisée chez le rat male a montré une diminution de lamotilité et de la concentration des spermatozoïdes ainsi qu’une augmentationde la dégénérescence testiculaire après une exposition chronique ausévoflurane (1 CAM de sévoflurane par inhalation pendant 7 à 14 jours) parrapport au bras contrôle.

Des études publiées chez l'animal (y compris chez les primates) ont mis enévidence que l'utilisation d'agents anesthésiques, à des doses entraînantune anesthésie légère à modérée, pendant la période de croissancecérébrale rapide ou de synaptogenèse, entraîne une perte de cellules dans lecerveau en développement pouvant être associée à des déficiences cognitivespro­longées. La pertinence de ces observations non cliniques pour uneutilisation chez l’homme n’est pas connue.

Les nombreuses études de mutagénicité in-vitro et in-vivo soussévoflurane ont conduit à des résultats négatifs. Aucune étude decancérogénicité n’a été réalisée.

Effets sur la fonction circulatoire et la consommation d’oxygène : Lesrésultats des études conduites chez le chien montrent que le sévofluranen’induit pas de phénomène de vol coronaire et n’aggrave pas une ischémiemyocardique préexistante. Les études animales montrent que les circulationshé­patique et rénale sont maintenues correctement sous sévoflurane.

Le sévoflurane diminue la consommation d’oxygène cérébral de façonanalogue à l’isoflurane. Une réduction d’environ 50 % de la consommationd’o­xygène cérébral est observée à des concentrations proches de 2,0 CAM.Les études animales montrent que le sévoflurane n’a pas d’effetsignificatif sur le flux sanguin cérébral.

Effets du sévoflurane sur le système nerveux central : Chez l’animal, lesévoflurane supprime de manière significative l’activitéélec­troencéphalograp­hique (EEG), à des concentrations équipotentes àcelles de l’isoflurane. Il n’a pas été mis en évidence d’activitéépi­leptiforme du sévoflurane durant la normocapnie ou l’hypocapnie.Con­trairement à l’enflurane, l’administration de sévoflurane en hypocapnieavec des stimulations auditives rythmiques n’a pas induit d’activitéélec­troencéphalograp­hique de type épileptique.

Composé A : Le Composé A est un produit de dégradation du sévoflurane,généré par l’absorbeur de CO2. Sa concentration augmente généralement enfonction de la hausse de la température d’absorption, de la concentration dusévoflurane et de l’abaissement du débit de gaz frais.

Les études conduites chez le rat ont démontré une néphrotoxicité­réversible, dépendante de la concentration et de la durée de l’exposition(né­crose monocellulaire des tubules proximaux). La néphrotoxicité chez le rata été démontrée de 25 à 50 ppm, après une exposition de 6 et12 heures. La pertinence de ces observations chez l’homme n’est pasconnue.

Dans les études cliniques, la concentration la plus élevée de Composé A(en utilisant de la chaux sodée comme absorbeur de CO2 du circuit) était de15 ppm chez l’enfant et de 32 ppm chez l’adulte. Dans les systèmesutilisant de la chaux barytée comme absorbeur de CO2, des concentration­satteignant 61 ppm ont été observées. Bien que l’expérience avec desanesthésies à bas débit de gaz soit limitée, il n’existe à ce jour aucuneévidence de troubles rénaux dus au Composé A.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Aucun.

6.2. Incompati­bilités

Au niveau du tableau clinique, en cas de contact direct avec la chaux del’absorbeur du CO2 (chaux sodée et chaux barytée) le sévoflurane peut sedégrader, produisant de faibles niveaux de Composé A (étherpentaflu­oroisopropényl­fluorométhyli­que (PIFE)) et des traces de Composé B(éther pentafluoromet­hoxyisopropyl­fluorométhyli­que (PMFE)).L’inte­raction avec les absorbeurs de CO2 n’est pas caractéristique dusévoflurane. La production de produits de dégradation dans le circuitanesthésique est le résultat de l’extraction d’un proton acide enprésence d’une base puissante (hydroxyde de potassium (KOH) et/ou hydroxydede sodium (NaOH)) formant un alcène (Composé A) issu du sévoflurane. Aucunajustement de dose, ni modification de la pratique clinique n’est nécessairelorsque les circuits de réinhalation sont utilisés.

Des niveaux plus élevés de Composé A sont obtenus en utilisant de lachaux barytée au lieu de chaux sodée.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons en aluminium de 250 ml, dotés d’une couche protectricein­térieure en résine phénolique époxyde. Les flacons sont fermés par :

– un bouchon à vis en polypropylène muni d’une couche intérieure enpolytétraflu­roréthylène (PTFE) ou

– une fermeture à valve intégrée composée d’acier inoxydable, denylon, de copolymère d'éthylène-propylène (EPDM) et des composants decontact en polyéthylène.

Boîtes de 1 et 6 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Le sévoflurane doit être administré avec un évaporateur spécifiquemen­tcalibré pour le sévoflurane. Le remplissage provient directement de labouteille via une valve intégrée ou, dans le cas d'une bouteille sans valveintégrée, par un adaptateur approprié spécialement conçu pourl’évaporateur sévoflurane. Seuls les évaporateurs certifiés compatiblesavec SEVOFLURANE BAXTER doivent être utilisés. Des acides forts de Lewispeuvent se former au contact du verre ou sur le métal dans des conditionsdif­ficiles. Le sévoflurane, au contact de ceux-ci, peut se dégrader. Ne pasutiliser de vaporisateurs contenant de tels acides ou qui pourraient en formerdans les conditions normales d’utilisation.

Lors de l’administration d’un anesthésique par inhalation, ladéshydratation des absorbeurs de dioxyde de carbone doit être évitée. Si unedéshydratation de l’absorbeur du CO2 est soupçonnée, celui-ci doit êtreremplacé.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Baxter SAS

Immeuble Berlioz

4 bis, rue de la Redoute

78280 Guyancourt

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 567 477 2 6 : 250 ml en flacon (Aluminium). Boîte de 1.

· 34009 567 478 9 4 : 250 ml en flacon (Aluminium). Boîte de 6.

· 34009 550 475 6 8 : 250 ml en flacon (Aluminium) avec valve intégrée.Boîte de 1.

· 34009 550 475 7 5 : 250 ml en flacon (Aluminium) avec valve intégrée.Boîte de 6.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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