SEVORANE, liquide pour inhalation par vapeur - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SEVORANE, liquide pour inhalation par vapeur

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Sévoflurane*.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...100 ml

Pour 100 ml de liquide pour inhalation par vapeur.

*Stabilisant : eau (à l’état de traces).

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Liquide pour inhalation par vapeur.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Anesthésie générale par inhalation, utilisable en induction et entretien,pour les patients hospitalisés ou ambulatoires, chez l'adulte et chezl'enfant.

4.2. Posologie et mode d'administration

· Propriétés physicochimiques : le sévoflurane est un liquide clair,incolore. Une protection contre les acides de Lewis environnementaux estassurée par la présence d’au moins 300 ppm d’eau. Aucun autre adjuvant oustabilisant n’est utilisé. Le sévoflurane est non inflammable et nonexplosif, selon les exigences de la Commission Electrotechnique Internationale601–2–13. Le sévoflurane n’est pas âcre. Il est miscible àl’éthanol, l’éther, le chloroforme, l’éther de pétrole et légèrementsoluble dans l’eau.

· Des évaporateurs spécialement calibrés pour le sévoflurane doiventêtre utilisés afin de contrôler avec précision la concentration del'anesthésique délivrée.

· La concentration alvéolaire minimale (CAM) du sévoflurane est fonctionde l’âge et de la composition du gaz vecteur.

· La CAM du sévoflurane est plus faible chez les sujets âgés et lorsquele gaz vecteur est un mélange oxygène-protoxyde d’azote.

· Le choix de recourir ou non à une prémédication ainsi que le choix dela prémédication sont fonction des besoins de chaque patient et laissés à ladiscrétion de l'anesthésiste.

Dégradation du sévoflurane

Le sévoflurane est stable lorsqu'il est conservé dans des conditionsnormales d'éclairage. Aucune dégradation perceptible du sévoflurane ne seproduit en présence d'acides forts ou de chaleur. Le sévoflurane n'est pascorrosif en contact avec l'acier inoxydable, le laiton, l'aluminium, le laitonnickelé, le laiton chromé ou l'alliage de cuivre et de béryllium.

Une dégradation chimique peut se produire lorsque l'anesthésique inhaléentre en contact avec l'absorbeur de CO2 dans l'appareil d'anesthésie.Lor­squ'il est utilisé conformément aux instructions avec des absorbeurs frais,le sévoflurane subit une dégradation minime et ses produits de dégradationsont indétectables ou non toxiques. La dégradation du sévoflurane et laformation de produits de dégradation sont accentuées en cas d'augmentation dela température de l'absorbeur, d'emploi d'un absorbeur de CO2 deshydraté(par­ticulièrement ceux qui contiennent de l'hydroxyde de potassium, comme leBaralymeÒ), d'augmentation de la concentration de sévoflurane et de diminutiondu débit de gaz frais. Le sévoflurane peut subir une dégradation alcaline pardeux voies. La première résulte de la perte de fluorure d'hydrogène avecformation de pentafluoro-isopropanyl-fluorométhyl éther (PIFE, plus connu sousle nom de composé A). La seconde voie de dégradation du sévoflurane seproduit uniquement en présence d'absorbeurs de CO2 deshydraté et entraîne ladécomposition du sévoflurane en hexafluoro-isopropanol (HFIP) et enformaldéhyde. Le HFIP est une substance inactive et non génotoxique,ra­pidement glycuroconjuguée et éliminée, qui a une toxicité comparable àcelle du sévoflurane. Le formaldéhyde est quant à lui présent dans lesprocessus métaboliques normaux. En contact avec un absorbeur très deshydraté,le formaldéhyde peut être dégradé à son tour en méthanol et en formiate.Le formiate peut contribuer à la formation de monoxyde de carbone en présencede températures élevées. Le méthanol peut réagir avec le composé A pourproduire le composé B par ajout du groupement méthoxy. Le composé B peutsubir une dégradation supplémentaire par perte de fluorure d'hydrogène pourformer les composés C, D et E. En présence d'absorbeurs très deshydratés,par­ticulièrement ceux qui contiennent de l'hydroxyde de potassium (comme leBaralymeÒ), la formation de formaldéhyde, de méthanol, de monoxyde decarbone, de composé A et peut-être d'autres de ses produits de dégradation,les composés B, C et D, peut survenir.

4.2.1 Induction de l’anesthésie :

La posologie doit être individualisée et ajustée pour obtenir l'effetsouhaité en fonction de l'âge et de l'état clinique du patient. Un agenthypnotique peut être administré par voie intraveineuse préalablement àl'inhalation de sévoflurane.

Le sévoflurane est administré avec de l'oxygène seul ou avec un mélangeoxygène/pro­toxyde d'azote. Des concentrations maximales inspirées desévoflurane de 8 % produisent habituellement une anesthésie de stadechirurgical en moins de 2 minutes chez l'adulte et l'enfant. Après la perte deconscience, la concentration inspirée sera adaptée à la profondeur del'anesthésie souhaitée.

4.2.2 Entretien de l’anesthésie :

Le stade chirurgical de l’anesthésie est entretenu avec une concentrationin­halée de sévoflurane de 0,5 à 3 % avec ou sans utilisation concomitantede protoxyde d’azote.

* Enfants nés à terme. La CAM n'a pas été déterminée chez les enfantsprématurés.

Pour les enfants de 1 à <3 ans, le mélange 60 % N2O / 40 % O2 a étéutilisé.

4.2.3 Réveil :

Les délais de réveil sont généralement plus courts après une anesthésieau sévoflurane qu’avec les autres agents anesthésiques volatils. De ce fait,il peut être nécessaire de débuter l’analgésie post-opératoire plusprécocement.

4.2.4 Posologie chez l’insuffisant rénal ou hépatique :

Des concentrations inhalées de sévoflurane de 0,4 à 2,3 % associées aumélange protoxyde d’azote/oxygène ont été utilisées sans inconvénientpar­ticulier chez l’insuffisant rénal ou hépatique.

Sujet âgé :

Chez les sujets âgés, la CAM diminuant avec l’âge, des concentrationsmoins importantes de sévoflurane seront nécessaires.

La concentration moyenne de sévoflurane nécessaire pour atteindre la CAMchez une personne de 80 ans est approximativement 50 % plus faible que chezune personne de 20 ans.

Population pédiatrique

Les valeurs de CAM chez l’enfant sont présentées dans le tableau 1, enfonction de l’âge.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au sévoflurane ou à d’autres agents anesthésiquesha­logénés (par exemple antécédents de troubles des fonctions hépatiques, defièvre ou d'hyperleucocytose inexpliquées après une anesthésie par l'un deces agents).

· Patients ayant une prédisposition génétique connue ou suspectée àl’hyperthermie maligne.

· Patients chez qui l’anesthésie générale est contre-indiquée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

Le sévoflurane ne doit être utilisé qu’en présence d’unanesthésiste-réanimateur disposant d’un matériel complet d’anesthésie etde réanimation.

Tout l'équipement permettant de maintenir les voies aériennes libres, laventilation artificielle, la mise sous oxygénothérapie et la réanimationcar­diovasculaire doit être disponible immédiatement.

Comme les anesthésiques volatils ont des propriétés physiquesdiffé­rentes, seuls les évaporateurs spécialement calibrés pour lesévoflurane doivent être utilisés. L’administration d’une anesthésiegénérale doit être individualisée et ajustée sur la réponse dupatient.

Remplacement des absorbeurs de dioxyde de carbone (CO2) déshydratés

Des réactions entraînant un dégagement de chaleur peuvent survenir avectous les agents halogénés, y compris le sévoflurane et les absorbeursde CO2.

De rares cas isolés de chaleur excessive, de dégagements de fumée et/ou decombustion spontanée dans des appareils d'anesthésie ont été rapportésdurant l'utilisation de sévoflurane en présence d'absorbeurs de CO2déshydratés notamment ceux contenant de l'hydroxyde de potassium.

Une augmentation particulièrement lente ou une diminution inattendue de laconcentration de sévoflurane délivrée dans la branche inspiratoire parrapport au réglage de l'évaporateur peut être en rapport avec unetempérature excessive du canister contenant l'absorbeur de CO2.

Une réaction exothermique, une dégradation accrue du sévoflurane et laproduction de composés de dégradation peuvent apparaître lorsquel’absorbeur de CO2 est déshydraté, notamment après une période prolongéede passage de gaz sec à travers le canister contenant l’absorbant de CO2. Desproduits de dégradation du sévoflurane (méthanol, formaldéhyde, monoxyde decarbone et composés A, B, C et D) ont été observés dans le circuitrespiratoire d’un appareil expérimental d’anesthésie en présence d’unabsorbeur de CO2 déshydraté et de concentrations maximales de sévoflurane(8%) administrées pendant des périodes prolongées (³ 2 heures). Lesconcentrations de formaldéhyde observées dans le circuit respiratoire del'appareil d'anesthésie (utilisant des absorbeurs contenant de l'hydroxyde desodium) étaient de même magnitude que celles connues pour entraîner unelégère irritation respiratoire. Les conséquences cliniques de ces produits dedégradation observés dans ce modèle expérimental extrême ne sont pasconnues.

En cas de doute sur la dessiccation de l'absorbeur de CO2, il doit êtreremplacé avant l'administration du sévoflurane. Les indicateurs de la plupartdes absorbeurs de CO2 ne changent pas obligatoirement de couleur lorsque cesderniers sont déshydratés. C’est pourquoi l’absence de changement decouleur ne doit pas être considérée comme un signe fiable d’une hydratationsuf­fisante. Les absorbeurs de CO2 doivent être remplacés périodiquemen­t,qu’il y ait ou non un changement de couleur de l'indicateur.

Une hypotension artérielle et une dépression respiratoire (d’autant plusimportantes que l’anesthésie est plus profonde) peuvent être observées. Ledegré d’hypotension et de dépression ventilatoire peut fournir uneindication sur le niveau d’anesthésie des patients.

Pendant la phase d'entretien de l'anesthésie, l'augmentation de laconcentration de sévoflurane se traduit par une baisse dose-dépendante de lapression artérielle. Une chute excessive de la pression artérielle peut êtreliée à la profondeur de l'anesthésie et elle peut dans ce cas être corrigéepar une diminution de la concentration inhalée de sévoflurane. La posologiedoit être adaptée avec une attention particulière chez les patientshypovo­lémiques, hypotendus ou en déséquilibre hémodynamique, par exemple parla prise concomitante de médicaments.

L’utilisation répétée d’anesthésiques halogénés, dont lesévoflurane, sur une période relativement courte, expose à un risque accrud’hépatite.

De très rares cas d'hépatite ou d'atteinte hépatique postopératoire­légère, modérée ou sévère, avec ou sans ictère, ont été rapportésdepuis la mise sur le marché.

Une évaluation clinique est recommandée en cas d'utilisation dusévoflurane chez des patients présentant une atteinte hépatique sous-jacenteou sous traitement par des médicaments connus pour entraîner une atteintehépatique (voir rubrique 4.8).

Chez les patients ayant présenté une atteinte hépatique, un ictère, unefièvre inexpliquée, ou une éosinophilie après administration d'unanesthésique halogéné, il est recommandé d'éviter d'administrer dusévoflurane s'il existe des alternatives par voie intraveineuse.

Chez les sujets prédisposés, le sévoflurane peut déclencher un étatd’hypermé­tabolisme du muscle squelettique conduisant à une forte demande enoxygène et induisant un syndrome clinique connu sous le nom d’hyperthermi­emaligne (HM). Ce syndrome clinique comprend une hypercapnie, des symptômes nonspécifiques tels que rigidité musculaire, tachycardie, tachypnée, cyanose,arythmie et/ou tension artérielle instable, ainsi qu’une élévation del’ensemble du métabolisme qui se traduit par une élévation de latempérature corporelle et l’augmentation du CO2 en fin d’expiration(Pet­CO2).

De tels effets ont été observés, dans des rares cas, chez l’homme aprèsune anesthésie par le sévoflurane.

Certains des signes non spécifiques peuvent également se manifester aucours d'une anesthésie légère, une hypoxie aiguë, une hypercapnie et unehypovolémie.

Dans les essais cliniques, un cas d’hyperthermie maligne a étérapporté.

De plus, des cas d’hyperthermie maligne ont été rapportés après la misesur le marché, certains cas ont eu une issue fatale.

Le traitement consiste dans l’arrêt des agents ayant déclenché cemécanisme (par exemple le sevoflurane), la dépose des évaporateurs, la purgedu circuit, l’administration intraveineuse de dantrolène (consulter le RCP dudantrolène sodique par voie intraveineuse pour obtenir des informationscom­plémentaires sur la prise en charge du patient), et dans l’instaurationd’un traitement symptomatique. Un tel traitement nécessite des soinsintensifs pour rétablir une température corporelle normale, une assistanceres­piratoire et circulatoire appropriée, et une prise en charge des désordreshydro-électrolytiques et acido-basiques.

Une insuffisance rénale peut survenir ultérieurement et la diurèse doitêtre surveillée et maintenue, si possible.

Il est déconseillé d’utiliser le sévoflurane chez les sujetssusceptibles de présenter une hyperthermie maligne (antécédentsd’hy­perthermie maligne d’effort, myopathies telles que les dystrophiesmus­culaires, syndrome de King, myotonie, myopathies à noyau central).

Chez des enfants en période post-opératoire, l’utilisation d’agentsanesthé­siques inhalés a été associée à de rares augmentations de lakaliémie ayant entraîné des arythmies cardiaques et des décès. Les patientsatteints d’une affection neuromusculaire latente ou manifeste, notamment unedystrophie musculaire de Duchenne semblent les plus vulnérables. Dans laplupart de ces cas, il y avait une administration concomitante desuccinylcholine. Ces patients ont aussi présenté des augmentationssig­nificatives de créatine phosphokinase et, dans certains cas, desmodifications urinaires compatibles avec une myoglobinurie. En dépit dessimilitudes avec une hyperthermie maligne, aucun de ces patients n’aprésenté des signes de rigidité musculaire ou d’hypermétabolisme. Il estrecommandé de traiter précocement et de manière efficace l’hyperkaliémieet les arythmies réfractaires ainsi que de rechercher par la suite uneaffection neuromusculaire latente.

Des cas isolés d’allongement de l’espace QT ont été rapportés, trèsrarement associés à des torsades de pointe (exceptionnellement d’évolutionfatale). Le sévoflurane doit être administré avec prudence chez ces patientsà risque.

Des cas isolés d'arythmies ventriculaires ont été rapportés chez desenfants souffrant de la maladie de Pompe.

Les anesthésiques généraux, y compris le sévoflurane, doivent êtreadministrés avec prudence chez les patients souffrant de maladiesmitochon­driales.

Précautions d’emploi

Chez les sujets âgés, des concentrations inhalées moins importantes desévoflurane sont nécessaires (voir rubrique 4.2).

Comme avec tous les anesthésiques, le maintien de la stabilitéhémo­dynamique est important pour éviter une ischémie myocardique chez lespatients atteints de maladie coronarienne.

La qualité du réveil anesthésique doit être précisément évaluée avantd'autoriser la sortie du patient de la salle de réveil.

Bien que le réveil après l'administration de sévoflurane interviennegé­néralement en quelques minutes, l'impact sur les fonctions cognitivespendant les 2 ou 3 jours qui suivent l'anesthésie n'a pas été étudié.

Comme avec tous les anesthésiques, de légères modifications de l'humeurpeuvent persister pendant plusieurs jours suivant l'administration (voirrubrique 4.7).

Insuffisance rénale : compte tenu du nombre limité de patients insuffisantsrénaux (créatininémie > 15 mg/l) étudiés, la sécurité d’utilisationde sévoflurane n’est pas complètement établie chez ces patients. Enconséquence, le sévoflurane doit être utilisé avec prudence chez lespatients insuffisants rénaux.

Neurochirurgie : chez les patients susceptibles de présenter unehypertension intracrânienne, le sévoflurane doit être administré avecprudence et des manœuvres destinées à réduire l’hypertensio­nintracrânien­ne telle que l’hyperventilation doivent être associées.

Crises convulsives :

Des cas rares de crises convulsives ont été rapportés aprèsl'adminis­tration de sévoflurane.

L'utilisation du sévoflurane a été associée à des crises convulsives,sur­venant chez des enfants et des adolescents ainsi que chez des adultes plusâgés avec ou sans facteur de risque. Lors de l'utilisation de sévoflurane,une évaluation clinique est requise chez les patients présentant un risqueconvulsif. Chez l’enfant, la profondeur de l'anesthésie doit donc êtrelimitée. L'utilisation de l'électroencép­halographie (EEG) permetd'optimiser la dose de sévoflurane et d'éviter la survenue de signesélectriques épileptiformes chez les patients présentant un risque convulsif(voir rubriques 4.4 – Population pédiatrique et 4.8).

L'utilisation du sévoflurane a été associée à des crises convulsives. Lamajorité de ces crises est apparue chez des adolescents et des enfants àpartir de l'âge de 2 mois, dont la plupart ne présentaient aucun facteur derisque. Lors de l'utilisation de sévoflurane, une évaluation clinique estrecommandée chez les patients présentant un risque convulsif (voir rubriques4.4 – Crises convulsives et 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Dans la plupart des cas où un traitement médicamenteux est indispensable,il n’y a pas lieu de l’arrêter avant l’anesthésie générale. Il suffitd’en informer l’anesthésiste.

+ Sympathomimétiques alpha et bêta (dopamine, adrénaline, noradrénaline): dopamine, adrénaline, noradrénaline pour action systémique par voieparentérale. Troubles du rythme ventriculaire graves par augmentation del'excitabilité cardiaque.

+ Sympathomimétique bêta (isoprénaline) : troubles du rythme ventriculairegraves (augmentation de l'excitabilité cardiaque).

+ IMAO non sélectifs : risque de collapsus au cours de l'opération. Il estgénéralement recommandé d’arrêter l’IMAO 2 semaines avantl'interven­tion.

+ Agents bloquants neuromusculaires non dépolarisants :

Comme les autres anesthésiques par inhalation, le sévoflurane affecte à lafois l'intensité et la durée du blocage neuromusculaire par les myorelaxantsnon dépolarisants.

Lorsqu'il est utilisé pour compléter une anesthésie à l'alfentanil-N2O,le sévoflurane potentialise le bloc neuromusculaire induit par le pancuronium,le vécuronium ou l'atracurium.

Les ajustements posologiques de ces myorelaxants administrés simultanémentavec le sévoflurane sont similaires aux ajustements posologies requis avecl’isoflurane.

L'effet du sévoflurane sur la succinylcholine et sur la durée du blocageneuromus­culaire dépolarisant n'a pas été étudié.

La réduction de la posologie des agents bloquants neuromusculaires pendantl'induction de l'anesthésie peut retarder le conditionnement adapté à uneintubation endotrachéale ou se traduire par une relaxation musculaireina­déquate dans la mesure où une potentialisation des agents bloquantsneuro­musculaires est observée au cours des minutes qui suivent le début del'administration du sévoflurane.

Parmi les agents non dépolarisants, les interactions avec le vécuronium, lepancuronium et l'atracurium ont été étudiées.

En l'absence de recommandations spécifiques : (1) pour l'intubationen­dotrachéale, ne pas réduire la dose des myorelaxants non dépolarisants ; et(2) au cours de l'entretien de l'anesthésie, la dose des myorelaxants nondépolarisants devrait être réduite par rapport à celle utilisée pendantl'anesthésie au N2O/opiacés. L'administration de doses supplémentaires demyorelaxants doit être guidée par la réponse à la stimulation nerveuse.

+ Bêta-bloquants : le sévoflurane peut renforcer les effets inotrope,chro­notrope et dromotrope négatifs des bêta-bloquants par réduction desréactions cardiovasculaires de compensation (l’inhibition bêta-adrénergiquepeut être levée durant l’intervention par des bêta-stimulants). En règlegénérale ne pas arrêter le traitement bêta-bloquant et, de toute façon,éviter l’arrêt brutal. Informer l’anesthésiste de ce traitement.

+ Inducteurs du CYP2E1 : les médicaments et les substances potentialisan­tl'activité de l'isoenzyme CYP2E1 du cytochrome P450, tels que l'isoniazide etl'alcool, peuvent augmenter le métabolisme du sévoflurane et entraîner unehausse significative des concentrations plasmatiques en fluor (voir rubrique5.2 – métabolisme).

+ Isoniazide : potentialisation de l’effet hépatotoxique de l’isoniazideavec formation accrue de métabolites toxiques de l’isoniazide.

En cas d’intervention programmée, arrêter par prudence, le traitement parl’isoniazide une semaine avant l’intervention et ne le reprendre que15 jours après.

+ Adrénaline (voie bucco-dentaire ou sous-cutanée) : risque de troubles durythme ventriculaire graves par augmentation de l’excitabilité cardiaque.

Limiter l'apport, par exemple : moins de 0,1 mg d'adrénaline en dix minutesou 0,3 mg en une heure chez l'adulte.

+ Sympathomimétiques indirects : amphétamines et dérivés (anorexigènes,psyc­hostimulants), éphédrine et dérivés : poussée hypertensiveper-opératoire. En cas d'intervention programmée, il est préférabled'in­terrompre le traitement quelques jours avant l'intervention.

+ Benzodiazépines et opiacés : on s'attend à ce que les benzodiazépineset les opiacés réduisent la CAM du sévoflurane dans les mêmes proportionsque les autres anesthésiques par inhalation. Le sévoflurane est compatibleavec les benzodiazépines et les opiacés couramment utilisés dans la pratiquechirur­gicale.

Les opiacés tels que l'alfentanil et le sufentanil, lorsqu'ils sontassociés au sévoflurane, peuvent entraîner une baisse synergique de lafréquence cardiaque, de la pression artérielle et de la fréquencerespi­ratoire. La fonction respiratoire et la pression artérielle doivent êtreétroitement surveillées et assistées si nécessaire.

+ Barbituriques : le sévoflurane est compatible avec les barbituriques­couramment utilisés dans la pratique chirurgicale.

+ Vérapamil : un trouble de la conduction auriculo-ventriculaire a étéobservé lors de la prise simultanée de vérapamil et de sévoflurane.

+ Antagonistes calciques : le sévoflurane peut entraîner une hypotensionmarquée chez les patients traités par des antagonistes calciques, surtout ceuxappartenant à la famille des dihydropyridines. La prudence est recommandée encas de co-administration avec des antagonistes calciques dû au risqueadditionnel d’un effet inotropique négatif.

+ Millepertuis : une hypotension artérielle sévère et un retard de réveilanesthésique ont été rapportés après l'inhalation d'anesthésiqu­eshalogénés chez des patients traités au long cours par le millepertuis.

+ Protoxyde d'azote : comme avec les autres anesthésiques volatilshalogénés, la CAM du sévoflurane est diminuée en cas d'administrati­onsimultanée avec le protoxyde d'azote. La CAM correspondante est réduited'environ 50 % chez l'adulte et d'environ 25 % chez l'enfant (voir rubrique4.2 – Entretien).

+ Succinylcholine : ce produit associé à des agents anesthésiques inhalésa entrainé de rares augmentations de la kaliémie ayant mené à des arythmiescardiaques et décès chez des patients pédiatriques au cours de la périodepostopé­ratoire.

Le sévoflurane s'est révélé sûr et efficace en cas d'administrati­onconcomitante avec divers agents couramment utilisés en peropératoire, commeles dépresseurs du système nerveux central, des médicaments du systèmenerveux autonome, des myorelaxants, des anti-infectieux, notamment desaminosides, des hormones et des substituts synthétiques, des dérivés sanguinset des médicaments cardiovasculaires, notamment l'adrénaline.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Des études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur lareproduction (voir rubrique 5.3).

Aucune donnée concernant l’utilisation du sévoflurane chez la femmeenceinte n’est actuellement disponible. En conséquence, le sévoflurane nedoit être utilisé chez la femme enceinte qu’en cas d’indicationfor­melle.

Il n’y a pas d’étude portant sur le travail et l’accouchement soussévoflurane. La sécurité pour la mère et l’enfant de l’anesthésie parle sévoflurane pour les césariennes a été démontrée dans un essaimulticen­trique.

Le sévoflurane, comme les autres agents inhalés, a un effet relaxant surl’utérus avec un risque potentiel d’hémorragie utérine. Une évaluationclinique est recommandée en cas d’utilisation du sévoflurane au coursd’une anesthésie obstétricale.

En l’absence d’information sur le passage du sévoflurane ou de sesmétabolites dans le lait maternel, il doit être recommandé aux femmesd’interrompre l’allaitement pendant 48h après administration dusévoflurane, et d’éliminer le lait produit pendant cette période.

Les études de reproduction effectuées sur des rats et des lapins, soumis àdes concentrations pouvant atteindre 1,0 CAM de sévoflurane, n'ont pas montréd'effet nocif du sévoflurane sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’attention des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machinesest attirée sur le fait qu’après une anesthésie générale, il y apersistance pendant un certain temps, d’une altération de la vigilance quirend dangereuse la conduite des véhicules et l’utilisation des machines (voirrubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables

Comme tous les anesthésiques inhalés puissants, le sévoflurane peutprovoquer une dépression cardiorespiratoire dose-dépendante. La plupart deseffets indésirables sont d'intensité légère ou modérée et de naturetransitoire. Des nausées, vomissements et délires ont été observés enpostopératoire, mais ce sont des effets fréquents après une interventionchi­rurgicale et une anesthésie générale, qui peuvent être dus àl'anesthésique par inhalation, aux autres agents administrés en per oupostopératoire ou à la réponse du patient au geste chirurgical.

Les événements indésirables les plus fréquemment observés sont lessuivants :

· Chez l'adulte : hypotension artérielle, nausées et vomissements ;

· Chez le patient âgé : bradycardie, hypotension artérielle etnausées ;

· Chez l'enfant : agitation, toux, vomissements et nausées.

Tableau résumé des effets indésirables

Tous les événements indésirables rapportés au cours des essais cliniqueset après la mise sur le marché, ayant au moins un lien de causalité possibleavec le sévoflurane, sont présentés dans le tableau ci-dessous selon laclassification MedDRA par système-organe. Les groupes de fréquence suivantssont utilisés : très fréquents (³ 1/10), fréquents (³ 1/100, < 1/10),peu fréquents (³1/1000, < 1/100), rares (³ 1/10 000, < 1/1000), trèsrares (< 1/10 000), cas isolés inclus. Des événements indésirables ontété spontanément rapportés après mise sur le marché du sévoflurane. Maisle niveau d’exposition de la population à partir de laquelle ces événementsont été rapportés n’est pas connu. Par conséquent, il n’est pas possibled’établir l'incidence réelle de ces évènements, leur fréquence est«indéterminée».

La nature, la gravité et la fréquence des événements indésirables chezles patients ayant reçu le sévoflurane au cours des essais cliniques sontcomparables à celles observées chez les patients ayant reçu les produits deréférence.

Données sur les effets indésirables issues des essais cliniques et del’expérience après la mise sur le marché

1 Voir rubrique 4.8 – Description d’effets indésirablessé­lectionnés

2 Voir rubrique 4.4

3 Voir rubrique 4.8 – Population pédiatrique

4 De très rares cas d’arrêt cardiaque ont été rapportés aprèscommerci­alisation

5 Des cas extrêmement rares de modification transitoire des paramètres dubilan hépatique ont été rapportés avec le sévoflurane et avec les produitsde référence.

Description d’effets indésirables sélectionnés

Une élévation transitoire de la concentration sérique de fluor inorganiquepeut survenir pendant et après l'anesthésie au sévoflurane. Le pic deconcentration est habituellement observé dans les 2 heures qui suiventl'anesthésie au sévoflurane et le retour aux valeurs de base survient dans les48 heures. Au cours des essais cliniques, les concentrations élevées de fluorn'ont pas été associées à une altération de la fonction rénale.

De rares cas d'hépatite postopératoire ont été observés. De plus, derares cas d'insuffisance hépatique et de nécrose hépatique, associés àl'utilisation d'anesthésiques volatils puissants, dont le sévoflurane, ontété rapportés après la mise sur le marché. L'incidence réelle etl'imputabilité de ces événements au sévoflurane ne peuvent toutefois pasêtre établies avec certitude (voir rubrique 4.4).

De rares cas d'hypersensibilité (y compris dermatite de contact, rash,dyspnée, sibilance, gêne thoracique, œdème facial ou réactionanaphy­lactique) ont été rapportés, notamment en association avec uneexposition professionnelle prolongée à des anesthésiques inhalés, dont lesévoflurane.

De même qu’avec les autres agents anesthésiques de ce type, lesévoflurane peut déclencher un état d’hypermétabolisme du musclesquelettique conduisant à une forte demande en oxygène et induisant unsyndrome clinique connu sous le nom d’hyperthermie maligne (HM) (voirrubrique 4.4).

L'utilisation du sévoflurane a été associée à des crises convulsives. Lamajorité de ces crises est apparue chez des adolescents et des enfants àpartir de l'âge de 2 mois, dont la plupart ne présentaient aucun facteur derisque. Lors de l'utilisation de sévoflurane, une évaluation clinique estrecommandée chez les patients présentant un risque convulsif (voirrubrique 4.4).

De rares cas d’hyperkaliémie accompagnée d’élévations des CPK etayant entraîné des arythmies cardiaques et des décès ont été rapportéschez des enfants en période post-opératoire (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, il est nécessaire d’arrêter l’administration del’anesthésique, d’assurer la liberté des voies aériennes etd’entreprendre une ventilation assistée ou contrôlée avec de l’oxygènepur, tout en assurant le maintien des fonctions cardiovasculaires.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANESTHESIQUES GENERAUX. Code ATC :N01AB08.

Le sévoflurane est un anesthésique halogéné volatil, administré parinhalation. Il provoque, selon la dose, perte de conscience, abolitionréversible de la douleur, de l’activité motrice volontaire, diminution desréflexes autonomes, dépression de la respiration et du systèmecardio­vasculaire.

L'induction de l'anesthésie s'accompagne d'un minimum d'excitation ou designes d'irritation des voies respiratoires supérieures, d'aucune sécrétionexcessive dans l'arbre trachéo-bronchique et d'aucune stimulation du systèmenerveux central.

Le sévoflurane est un dérivé fluoré. Il présente un faible cœfficientde partage sang/gaz (0,65) permettant un réveil post-anesthésique rapide.

La concentration alvéolaire minimale de sévoflurane (CAM) obtenue au coursde l’anesthésie, pour une composition donnée du gaz vecteur, dépend del’âge : elle est plus faible chez les sujets âgés.

Effets cardiovasculaires

Le sévoflurane peut provoquer une baisse de la pression artériellecon­centration-dépendante. Le sévoflurane sensibilise le myocarde à l’actionarythmogène de l’adrénaline exogène ; cette sensibilisation est comparableà celle qui est induite par l’isoflurane. Dans les études cliniques,l'in­cidence d'ischémie myocardique et d'infarctus du myocarde chez les patientsà risque d'ischémie myocardique a été comparable entre le sévoflurane etl'isoflurane.

Effets sur les flux sanguins régionaux

Les études animales ont montré que le sévoflurane ne modifie pas les fluxsanguins régionaux (circulation hépatique, rénale, cérébrale). Dans lesétudes animales (chien, lapin) ainsi que dans les études cliniques, lesmodifications des paramètres hémodynamiques (pression intracrânienne, fluxsanguin cérébral/vélocité du flux sanguin, consommation cérébraled'oxygène et pression de perfusion cérébrale) ont été comparables entre lesévoflurane et l'isoflurane. Le sévoflurane a un effet minime sur la PIC(pression intracrânienne) et préserve la sensibilité au CO2.

Effet sur la fonction rénale

Le sévoflurane ne modifie pas la capacité de concentration rénale, mêmeaprès une anesthésie prolongée, jusqu'à environ 9 heures.

Effets sur le système nerveux central et autonome

Le sévoflurane n’a pas d’effet stimulant sur le système nerveuxsympathique. Il n’a pas été mis en évidence d’effet convulsivant.

DESCRIPTION DES ETUDES CLINIQUES

Efficacité

De nombreuses études cliniques ont été conduites sur l'anesthésie ausévoflurane chez des enfants et des adultes. Les résultats ont montré que lesévoflurane procure une induction rapide et en douceur de l'anesthésie ainsiqu'un réveil rapide.

Le sévoflurane a été associé à des délais d'induction et des délaisavant réveil, réponse aux ordres et orientation plus courts qu’avec lesproduits de référence.

Tolérance

Les études cliniques conduites dans un vaste éventail de populations depatients (enfants, adultes, sujets âgés, insuffisants rénaux, insuffisantshé­patiques, obèses, patients faisant l'objet d'un pontage aorto-coronarien,patients traités par aminosides ou inducteurs métaboliques, patients exposésà des interventions chirurgicales à répétition, patients faisant l'objetd'inter­ventions chirurgicales d'une durée ³ 6 heures), les résultats de ladétermination des paramètres biologiques (par ex., SGPT, SGOT, phosphatasesal­calines, bilirubine totale, créatininémie, urée) ainsi que l'incidence desévénements indésirables liés aux fonctions hépatique et rénale rapportéspar les investigateurs ont montré que le sévoflurane n'avait pas d'effetcliniquement significatif sur la fonction hépatique ou rénale et qu'iln'aggravait pas une insuffisance rénale ou hépatique préexistante dans lespopulations étudiées (voir aussi rubriques 4.4 et 4.8). Ces études ontégalement montré qu'il n'y avait pas de différences statistiquemen­tsignificatives entre le sévoflurane et les produits de référence dans lesproportions de patients présentant des modifications de tel ou tel paramètrebiochi­mique.

L'impact sur la fonction rénale a été comparable entre le sévoflurane etles produits de référence, entre les différents types de circuitd'anes­thésie, entre les différents débits et entre les patients avec ou sansconcentration en fluor inorganique ³ 50 µM.

L'incidence de dysfonction rénale a été < 1 % aussi bien pour lesévoflurane (0,17%) que pour les produits de référence (0,22% ; isoflurane,ha­lothane, enflurane, propofol) dans les études comparatives. Cette incidenceglobale est cohérente avec celle relevée dans la population chirurgicalegé­nérale. Il y avait dans tous les cas une cause alternative ou uneexplication raisonnable à la dysfonction rénale.

Insuffisance hépatique

Au cours des études cliniques, le sévoflurane a été efficace et bientoléré lorsqu’il était utilisé comme agent principal pour l’entretien del’anesthésie chez des patients atteints d’insuffisance hépatique de classeChild-Pugh A ou B. Le sévoflurane n’a pas aggravé une insuffisancehé­patique prééxistante.

Pour les effets indésirables rapportés au niveau hépatique suite à lamise sur le marché, voir rubriques 4.4 et 4.8.

Insuffisance rénale

Le sévoflurane a été évalué chez des patients insuffisants rénaux ayantun taux initial de créatininémie

³ 1,5 mg/dl (130 µmol/l). Sur la base de l'incidence et de l'ampleur desvariations de la créatininémie, le sévoflurane n'a pas accentué ladétérioration de la fonction rénale.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La très faible solubilité du sévoflurane dans le sang laisse prévoir uneaugmentation rapide de la concentration alvéolaire pendant l’induction et unedécroissance rapide à l’arrêt de l’administration.

Des mesures des concentrations inspirée et alvéolaire (FI et FA) avec lesévoflurane ont montré que le rapport FA/FI (wash-in) à la 30ème minute estde 0,85. La vitesse d’ascension vers le pseudo-plateau est rapide. Le rapportFA/FAO (wash-out) à la 5ème minute est de 0,15 (FAO : concentrational­véolaire à l’arrêt de l’administration).

Les effets du sévoflurane sur le déplacement des médicaments liés auxprotéines sériques et tissulaires n’ont pas été étudiés. D’autresanesthé­siques volatils fluorés ont montré in vitro qu’ils déplaçaient desmédicaments liés aux protéines sériques et tissulaires. La portée cliniquede ces données n’a pas été établie. Les études cliniques n’ont montréaucune réaction indésirable lorsque le sévoflurane est administré auxpatients qui prennent des médicaments qui sont fortement liés et qui ont unfaible volume de distribution (par ex. la phénytoïne).

Chez l’homme, moins de 5 % du sévoflurane absorbé est métabolisé auniveau hépatique par l'isoenzyme 2E1 du cytochrome P450 enhexafluoroi­sopropanol (HFIP) avec libération de fluor et de dioxyde decarbone (ou d’un fragment carboné). Une fois formé, l’HFIP est rapidementconjugué avec l’acide glucuronique et excrété dans les urines. Aucune autrevoie métabolique n'a été identifiée pour le sévoflurane. C'est le seulanesthésique volatil fluoré qui n'est pas métabolisé en acidetrifluoro­acétique. L’élimination pulmonaire rapide et importante dusévoflurane réduit la quantité d’anesthésique susceptible d’êtremétabolisée.

Le métabolisme du sévoflurane n’est pas inductible par lesbarbituriques.

5.3. Données de sécurité préclinique

Etudes de reproduction

Les études effectuées sur des rats et des lapins, soumis à desconcentrations pouvant atteindre 1,0 CAM de sévoflurane, n’ont pas montréd’effet nocif sur la fertilité ni sur le fœtus. L’absence de donnéesconcernant le sévoflurane dans l’espèce humaine justifie des précautionsd’emploi chez la femme en âge de procréer (voir rubrique 4.6).

Des études publiées chez l'animal (y compris chez les primates) ont mis enévidence que l'utilisation d'agents anesthésiques, à des doses entraînantune anesthésie légère à modérée, pendant la période de croissancecérébrale rapide ou de synaptogenèse, entraîne une perte de cellules dans lecerveau en développement pouvant être associée à des déficiences cognitivespro­longées. La pertinence de ces observations non-cliniques pour uneutilisation chez l'homme n'est pas connue.

Effets sur la fonction circulatoire et la consommation d’oxygène

· Les résultats d’études conduites chez les chiens indiquent que lesévoflurane n’induit pas de phénomène de «vol coronaire» et n’aggravepas une ischémie myocardique préexistante.

· Les études chez l’animal ont montré que le sévoflurane ne modifiepas :

o les circulations hépatique et rénale,

o le débit sanguin cérébral.

· Le sévoflurane diminue la consommation d’oxygène cérébrale (CMRO2)dans une proportion analogue à l’isoflurane : une diminution approximative de50 % de la consommation d’oxygène cérébrale est observée à desconcentrations proches de 2,0 CAM.

Effets du sévoflurane sur le système nerveux central

· Chez l’animal, le sévoflurane supprime l’activitéélectro-encéphalographique à des concentrations équipotentes à celles del’isoflurane.

· Il n’a pas été mis en évidence d’activité épileptiforme durant lanormocapnie ou l’hypocapnie. Contrairement à l’enflurane,l’ad­ministration de sévoflurane en hypocapnie avec des stimulations auditivesrythmiques n’induit pas d’activité électro-encéphalographique de typeépileptique.

Composé A

Le composé A est un produit de dégradation du sévoflurane, généré parl’absorbeur de CO2. Sa concentration augmente généralement en fonction de lahausse de la température d’absorption, de la concentration du sévoflurane etde l’abaissement du débit de gaz frais.

Les études conduites chez le rat ont démontré une néphrotoxicité­réversible, dépendante de la concentration et de la durée d’exposition(au­gmentations concentration-dépendantes de l'urée, de la créatinine, duglucose, des rapports protéines/cré­atinine et des rapportsN-acétyl-glucosamidase/cré­atinine). La néphrotoxicité chez le rat a étédémontrée aux concentrations de 25 à 200 ppm. La pertinence de cesobservations chez l’homme n’est pas connue.

En clinique, la concentration la plus élevée du composé A (en utilisant dela chaux sodée comme absorbeur de CO2 du circuit) était de 15 ppm chezl’enfant et de 32 ppm chez l’adulte. Dans les systèmes utilisant leBaralyme® comme absorbeur de CO2, des concentrations atteignant 61 ppm ontété observées. La concentration du composé A toxique pour l'être humainn'a pas été établie. Bien que l'expérience de l'exposition au sévofluranedans des circuits à faible débit soit limitée, il n’a pas été mis enévidence à ce jour de troubles rénaux attribuables au composé A.

Composé B

En clinique, la concentration du composé B décelée dans le circuitd'anesthésie n'a pas dépassé 1,5 ppm. L'inhalation du composé B à desconcentrations pouvant atteindre 2 400 ppm (0,24 %) pendant 3 heures n'adonné lieu à aucun effet indésirable sur les paramètres rénaux ni surl'histologie tissulaire chez le rat.

Carcinogénicité

Aucune étude du potentiel carcinogène n'a été effectuée. Aucun effetmutagène n'a pu être observé au cours du test d’Ames et aucune aberrationchro­mosomique ne s'est produite dans les cultures de cellules demammifères.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Aucun.

6.2. Incompati­bilités

Le sévoflurane est un produit chimiquement stable. Il ne se dégrade pas enprésence d’acides forts ou à la chaleur. La seule réaction de dégradationconnue en clinique se produit au contact direct des absorbeurs de CO2 (chauxsodée et Baralyme) qui produisent en petite quantité le composé A(pentafluoro­isopropényl-fluorométhyl éther (PIFE)) et des traces decomposé B (pentafluorométhoxy-isopropyl-fluorométhyl éther (PMFE)). Aucunajustement de concentration et aucun changement dans la pratique cliniquen’est cependant nécessaire en cas d’utilisation de circuits anesthésiques­comportant une recirculation ; en effet, la quantité de composé A produiteest non significative du point de vue clinique. Aucun effet indésirableim­putable à ce composé n’a été rapporté dans les études cliniques.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

· Flacon (polyéthylène naphtalate brun) de 250 ml muni d’un système defermeture fixe Quik-Fil (résine acétal, polyéthylène basse densité, acierinoxydable).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Mode d’emploi et instructions concernant la manipulation du flaconQuik-Fil :

1– Enlever le bouchon placé sur l’extrêmité de l’embout Quik-Fildestiné à être connecté à l’évaporateur.

2– Vérifier que l’évaporateur est sur la position « fermé ».

3– Enlever le bouchon obturant l’orifice de l’évaporateur. Aligner lesencoches de l’embout Quik-Fil avec les rainures de l’orifice de remplissagesur l’évaporateur. Insérer l’embout dans l’évaporateur.

4– Enfoncer le flacon dans l’orifice pour remplir l’évaporateur­jusqu’au niveau supérieur du témoin de remplissage translucide. Ne pasdépasser ce niveau.

5– Retirer le flacon lorsque l’évaporateur est rempli.

6– Replacer les bouchons sur l’évaporateur et le flacon.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ABBVIE

10, RUE D’ARCUEIL

94528 RUNGIS CEDEX

[Tel, fax, e-Mail : à compléter ultérieurement par le titulaire]

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 563162 74 : 250 ml en flacon (polyéthylène naphtalate brun) munid’un système de fermeture fixe Quik-Fil.

· 34009 563161 06 : 250 ml en flacon (polyéthylène naphtalate brun) munid’un bouchon à vis.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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