SIBELIUM 10 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SIBELIUM 10 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Flunarizine dichlorhydrate­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......11,78 mg

Quantité correspondant enflunarizine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....10,00 mg

Pour un comprimé.

Excipients à effet notoire :

Lactose, 48,95 mg par comprimé.

Chaque comprimé contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) donc estessentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de fond de la migraine lorsque les autres thérapeutiques sontinefficaces ou mal tolérées.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes jusqu’à 65 ans

5 mg (½ comprimé) par jour le soir, pendant 4 à 8 semaines.

Si une dépression, des symptômes extrapyramidaux ou un autre effetindésirable grave apparaissent, le traitement devra être arrêté (voirrubrique 4.4).

En l'absence de réponse au bout de 8 semaines le patient sera considérécomme non répondeur et le traitement sera arrêté.

En cas de réponse clinique insuffisante, une augmentation de la dose à10 mg (1 comprimé) par jour pourra être envisagée en fonction de latolérance.

Ne pas dépasser une durée de traitement de plus de 6 mois.

Sujets âgés de plus de 65 ans

5 mg (½ comprimé) par jour, le soir, pendant 4 à 8 semaines.

Si une dépression, des symptômes extrapyramidaux ou un autre effetindésirable grave apparaissent, le traitement devra être arrêté (voirrubrique 4.4).

En l'absence de réponse au bout de 8 semaines le patient sera considérécomme non répondeur et le traitement sera arrêté.

Ne pas dépasser une durée de traitement de plus de 6 mois.

Population pédiatrique

Enfants de 12 ans et plus : à titre exceptionnel lorsque la migraine estinvalidante : 5 mg/jour (½ comprimé) le soir. La durée de traitement nedevra pas dépasser 6 mois.

La flunarizine sera initiée et surveillée par un médecin expérimentédans la prise en charge de la migraine chez les enfants de 12 ans et plus.

Si des symptômes dépressifs, des symptômes extrapyramidaux ou un autreeffet indésirable grave apparaissent, le traitement devra être arrêté (voirrubrique 4.4).

Enfants de moins de 12 ans : l’efficacité et la sécurité d’emploi dela flunarizine n’ont pas été établies. L’utilisation de la flunarizinechez les enfants de moins de 12 ans n’est pas recommandée.

En raison des risques de somnolence et de sédation, il est préférable deprendre le médicament le soir au coucher.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT PAS être utilisé dans les cas suivants :

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Symptômes préexistants de la maladie de Parkinson (voir rubriques4.4 et 4­.8).

· Antécédents de symptômes extrapyramidaux (voir rubriques4.4 et 4­.8).

· Maladie dépressive ou antécédents de syndrome dépressif récurrents(voir rubriques 4.4 et 4.8).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La flunarizine peut induire des symptômes dépressifs et des symptômesextra­pyramidaux et révéler un syndrome parkinsonien, particulièrement chez lesujet âgé. Elle devra donc être utilisée avec précaution chez cespatients.

La dose recommandée ne doit pas être dépassée. Les patients doivent êtresurveillés à intervalles réguliers, en particulier pendant le traitementd'en­tretien, de sorte que les symptômes extrapyramidaux ou dépressifs soientdétectés de façon précoce et ainsi interrompre le traitement.

Le délai d'apparition du syndrome extrapyramidal peut être long (environ1 an). Ils sont en général non graves mais peuvent persister plusieurs moisaprès l’arrêt du traitement (délai de régression moyen 3 mois).L'amé­lioration peut être incomplète et la mise en route d'un traitementanti­parkinsonien nécessaire. Dans certains cas, les symptômes peuventpersister malgré le traitement.

Des cas de syndrome dépressif ont été rapportés fréquemment. Ilsapparaissent entre 5 et 8 mois après la mise en route du traitement. Engénéral non graves cependant dans certains cas, la prescriptiond'an­tidépresseurs et/ou une hospitalisation peut s'avérer nécessaire.

Possibilité d'une prise de poids lors d'un traitement par laflunarizine.

Dans de rares cas, une fatigue d’intensité progressivement croissante aété rapportée au cours du traitement par flunarizine : dans ce cas, letraitement doit être interrompu.

Enfants de 12 à 18 ans :

Avant la mise sous traitement chez l’enfant de 12 à 18 ans, il convientde rechercher tout symptôme pouvant évoquer une dépression et de prendre encompte les éventuels traitements associés pouvant induire une dépression. Ilconvient d’être particulièrement vigilant à la survenue de tout changementd’humeur ou idée ou comportement suicidaire pendant le traitement. Letraitement devra alors être interrompu.

Une prise de poids cliniquement significative a été rapportée lors del’utilisation de la flunarizine. Le poids doit être contrôlé avantl’instauration du traitement et régulièrement chez l’enfant de 12 à18 ans.

Les effets sédatifs de la flunarizine doivent faire l’objet d’unesurveillance dans la population pédiatrique du fait des conséquencespo­tentielles sur les capacités d’apprentissage.

Du fait des effets potentiels de la flunarizine sur la croissance et lamaturation sexuelle chez les adolescents, un suivi de la croissance (taille,poids) et de la maturation sexuelle doit être envisagé. Au cours du traitementpar la flunarizine chez l’enfant de 12 à 18 ans, l’apparition desymptômes extrapyramidaux doit entrainer l’arrêt immédiat dutraitement.

Pour les recommandations posologiques spécifiques adolescents, se reporterà la rubrique 4.2.

SIBELIUM contient du lactose et du sodium :

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Chaque comprimé contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) donc estessentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif. L'altération de la vigilancepeut rendre dangereuses la conduite des véhicules et l'utilisation demachines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

+ Médicaments atropiniques

Il faut prendre en compte le fait que les substances atropiniques peuventadditionner leurs effets indésirables et entraîner plus facilement unerétention urinaire, une poussée aiguë de glaucome, une constipation, unesécheresse de la bouche, etc…

Les divers médicaments atropiniques sont représentés par lesantidépresseurs imipraminiques, la plupart des antihistaminiques H1atropiniques, les antiparkinsoniens anticholinergiques, les antispasmodiqu­esatropiniques, le disopyramide, les neuroleptiques phénothiaziniques, ainsi quela clozapine.

+ Médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substancespeuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central etcontribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques(a­nalgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques,des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que lesbenzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, desantidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine,tri­mipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertense­urscentraux, du baclofène et de la thalidomide.

+ Topiramate

La pharmacocinétique de la flunarizine n’est pas modifiée par letopiramate. Lors de l’administration de la flunarizine avec 50 mg detopiramate toutes les 12 heures, une augmentation de 16 % de l’expositionsys­témique à la flunarizine a été observée chez les patients migraineuxcom­parable à une augmentation de 14 % observée chez les patients traités parla flunarizine seule. La pharmacocinétique du topiramate à l’étatd’équilibre n’est pas modifiée par la flunarizine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données sur l‘utilisation de la flunarizine chez lafemme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidenced'effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, sur ledéveloppement embryonnaire/fœtal, sur l'accouchement ou le développementpos­tnatal.

En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dansl'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substancesres­ponsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révéléestératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deuxespèces.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable d’éviterl’uti­lisation de la flunarizine pendant la grossesse.

On ne sait pas si la flunarizine est excrétée dans le lait maternel. Desétudes chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de la flunarizinedans le lait maternel.

La décision d’interrompre l’allaitement ou decontinuer/d’in­terrompre le traitement avec la flunarizine doit prendre encompte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéficedu traitement pour la mère.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et lesutilisateurs de machines, sur les risques de somnolence, notamment au début dutraitement, attachés à l'emploi de ce médicament.

4.8. Effets indésirables

La sécurité d’emploi de SIBELIUM a été évaluée chez 247 patientstraités par la flunarizine qui ont participé à deux essais contrôlés versusplacebo, l’un dans le traitement de la migraine, l’autre dans le traitementdes vertiges, ainsi que chez 476 patients traités par la flunarizinepar­ticipant à deux essais contrôlés versus un comparateur actif dans letraitement des vertiges et/ou de la migraine (l’indication dans le traitementdes vertiges a été retirée, la balance bénéfice/risque étantdéfavorable). Sur la base des données de sécurité poolées issues de cesessais cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés(incidence ≥ 4 %) ont été : prise de poids (11 %), somnolence (9 %),dépression (5 %), augmentation de l’appétit (4 %) et rhinite (4 %).

Les effets indésirables rapportés avec l’utilisation de SIBELIUM au coursdes essais cliniques (incluant les effets mentionnés ci-dessus) et aprèscommerci­alisation sont regroupés dans le tableau ci-après. Les fréquencessont présentées suivant la convention suivante :

· Très fréquent : ≥ 1/10

· Fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10

· Peu fréquent : ≥ 1/1 000 à < 1/100

· Rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000

· Très rare : < 1/10 000

· Fréquence indéterminée : la fréquence ne peut être estimée sur labase des données disponibles

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Quelques cas de surdosages aigus ont été rapportés (doses supérieures à600 mg).

Les principaux symptômes observés sont sédation, agitation,tachy­cardie.

Le traitement consiste en : administration de charbon, traitementsym­ptomatique.

Il n'y a pas d'antidote spécifique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AUTRES ANTIMIGRAINEUX, code ATC: N02CX.

La flunarizine possède une action antihistaminique H1, antidopaminergique etanticholiner­gique.

La flunarizine est un antagoniste calcique sélectif. Son utilisation dans letraitement de fond de la migraine reposerait en outre sur l’opposition defaçon sélective à l’entrée des ions calciques de la cellule.

La flunarizine n’a pas d’effet sur la contractilité ou la conductioncar­diaque.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La flunarizine est bien absorbée atteignant un pic des concentration­splasmatiques en 2–4 heures et l’état d’équilibre en 5–6 semaines.

La flunarizine est bien absorbée (> 80 %) au niveau du tractusgastro-intestinal, atteignant le pic des concentrations plasmatiques 2 à4 heures après administration orale. Dans des conditions d’aciditégastrique réduite (pH gastrique plus élevé), la biodisponibilité peut êtreplus faible.

La liaison de la flunarizine aux protéines plasmatiques est > 99 %. Ellea un large volume de distribution d’environ 78 L/kg chez les sujets sains etd’environ 207 L/kg chez les patients épileptiques indiquant une distributionim­portante dans le compartiment extra-vasculaire. Elle traverse rapidement labarrière hémato-méningée ; les concentrations cérébrales sont environ10 fois plus élevées que les concentrations plasmatiques.

La flunarizine est métabolisée dans le foie en au moins 15 métabolites.La principale voie métabolique est le CYP2D6.

La flunarizine est principalement éliminée sous forme de produit inchangéet de métabolites dans les fèces via la bile. Dans les 24 à 48 heures quisuivent l’administration, environ 3 % à 5 % de la dose de flunarizinead­ministrée sont éliminés dans les fèces sous forme inchangée et sous formede métabolites et moins de 1 % est excrété dans les urines sous formeinchangée. Sa demi-vie terminale d’élimination est très variable, allant de5 à 15 heures chez la majorité des individus après administration unique.Certains sujets montrent des concentrations plasmatiques mesurables deflunarizine (> 0,5 ng/ml) pendant une période de temps prolongée(jusqu’à 30 jours), peut-être du fait d’une redistribution du produit àpartir d’autres tissus.

Les concentrations plasmatiques de flunarizine atteignent l’étatd’équilibre après environ 8 semaines d’administration réitérée d’unedose unique journalière et sont environ 3 fois plus élevées que cellesobservées après administration unique. Les concentrations de flunarizine àl’état d’équilibre sont doses-proportionnelles dans la gamme de dosescomprise entre 5 mg et 30 mg.

5.3. Données de sécurité préclinique

Lors des études précliniques, les effets sur le système nerveux centralont été observés uniquement pour des expositions considérées commesuffisamment élevées par rapport à l’exposition maximale chez l’hommeindiquant une faible signification clinique.

Dans une étude de toxicité à dose unique, la LD50 était de 960–1896mg/kg et 343–1935 mg/kg chez la souris et le rat respectivement. Des étudesde toxicité à doses répétées chez le rat et le chien ont démontré deseffets cliniques sur le système nerveux central (incluant : sédation chez lerat et salivation, myosis, relaxation de la membrane nictitante, ataxie,tremblement du corps, tension musculaire, prostration, myoclonie et mouvementsosci­llants de la tête chez le chien) qui peuvent être dus à une augmentationde l’effet pharmacologique, cependant, ces effets sont observés en général,à des doses largement au-dessus (approximativement 400 fois) des dosesthérapeutiques maximales chez l’homme sur une base de mg/kg.

Dans les études de reproduction, aucun effet n’a été observé sur lafertilité, ni des effets tératogènes. Cependant, à des doses élevées(appro­ximativement 150–400 fois la dose thérapeutique maximale chez l’hommesur une base de mg/kg) une fœtotoxicité secondaire à une toxicité maternellea été observée.

La flunarizine n’est pas mutagène ni cancérogène. De légers effets surle développement de la glande mammaire et l’apparition de tumeurs liées àla prolactine, mais uniquement à doses toxiques (approximativement 50–100fois des doses thérapeutiques maximales chez l’homme sur une base de mg/kg)ont été observés chez la souris.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, hypromellose 2910 15 m.Pa.s.,po­lysorbate 20, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, silicecolloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

JANSSEN-CILAG

1, RUE CAMILLE DESMOULINS

TSA 91003

92787 ISSY-LES-MOULINEAUX CEDEX 9

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 328 294 4 6 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : 28 mai 1985

Date de dernier renouvellement : 1er septembre 2011

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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