SILDENAFIL EG 20 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SILDENAFIL EG 20 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Sildénafil (sous forme decitrate)...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............20 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient également 58,31 mgde lactose monohydraté et 0,15336 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés blancs, biconvexes, ronds, d’environ 7,1 mm dediamètre et d’environ 3,4 mm d’épaisseur.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire chez les patients adultesen classe fonctionnelle II et III selon la classification de l'OMS, afind'améliorer la capacité d'effort. L'efficacité a été démontrée dansl'hypertension artérielle pulmonaire idiopathique et dans l'hypertensio­nartérielle pulmonaire associée à une maladie du tissu conjonctif.

Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire chez les patientspédia­triques âgés de 1 an à 17 ans.

L’efficacité en termes d’amélioration de la capacité d’effort ou del’hémodynamique pulmonaire a été montrée dans l’hypertension artériellepul­monaire idiopathique et dans l’hypertension artérielle pulmonaireassociée à une cardiopathie congénitale (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être uniquement instauré et contrôlé par un médecinexpérimenté dans la prise en charge de l’hypertension artériellepul­monaire. En cas de détérioration de l'état clinique malgré le traitementpar SILDENAFIL EG, des alternatives thérapeutiques doivent êtreenvisagées.

Adultes

La dose recommandée est de 20 mg trois fois par jour. Les médecins doiventprévenir les patients qu’en cas d’oubli d’une prise de SILDENAFIL EG, ilsdevront prendre dès que possible la dose oubliée et continuer ensuite selon laposologie prescrite. Les patients ne doivent pas prendre une dose double pourcompenser celle oubliée.

Population pédiatrique (de 1 an à 17 ans)

Chez les patients pédiatriques âgés de 1 an à 17 ans, la doserecommandée chez les patients de poids corporel ≤ 20 kg est de 10 mg troisfois par jour et chez les patients de poids corporel > 20 kg, elle est de20 mg trois fois par jour. Les doses utilisées en pédiatrie dans letraitement de l’HTAP ne doivent pas dépasser celles recommandées ci-dessus(voir également rubriques 4.4 et 5.1). Les comprimés de 20 mg ne doivent pasêtre utilisés chez les patients plus jeunes chez qui la posologie préconiséeest de 10 mg 3 fois par jour.

D'autres formes pharmaceutiques sont disponibles pour l'administration chezles patients de poids corporel ≤ 20 kg ou les patients plus jeunes qui nepeuvent pas avaler des comprimés.

Patients utilisant d’autres médicaments

D’une façon générale, toute adaptation de la posologie ne seraenvisagée qu’après avoir évalué le rapport bénéfice/risque del'association médicamenteuse. Une diminution de la posologie à 20 mg deuxfois par jour doit être envisagée lorsque le sildénafil est administré enassociation à un traitement par des inhibiteurs du CYP3A4 tels quel’érythromycine ou le saquinavir. Une diminution de la posologie à 20 mgune fois par jour est recommandée en cas d’administration concomitante avecdes inhibiteurs plus puissants du CYP3A4 tels que la clarithromycine, latélithromycine et la néfazodone. Pour une utilisation du sildénafil avec lesinhibiteurs du CYP3A4 les plus puissants, voir rubrique 4.3. Une adaptation dela dose de sildénafil peut être nécessaire en cas d’administrati­onconcomitante avec des inducteurs du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Un ajustement de la posologie n’est pas requis chez les sujets âgés.L’efficacité clinique sur la distance de marche parcourue en 6 minutes peutêtre moindre chez les sujets âgés.

Insuffisance rénale

Un ajustement de la posologie initiale n’est pas requis en casd’insuffisance rénale, y compris en cas d’insuffisance rénale sévère(clairance de la créatinine < 30 ml/min). Un ajustement à la baisse de laposologie à 20 mg deux fois par jour doit être envisagé après uneévaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque seulement si le traitementn’est pas bien toléré.

Insuffisance hépatique

Un ajustement de la posologie initiale n’est pas requis chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique (classes Child-Pugh A et B). Unajustement à la baisse de la posologie à 20 mg deux fois par jour doit êtreenvisagé après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risqu­eseulement si le traitement n’est pas bien toléré.

SILDENAFIL EG est contre-indiqué chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C) (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du sildénafil chez les enfants âgés demoins de 1 an n’ont pas été établies. Aucune donnée n’estdisponible.

Des données limitées suggèrent que l’interruption brutale du sildénafiln’est pas associée à un effet rebond avec aggravation de l’hypertensio­nartérielle pulmonaire. Cependant, afin d’éviter l’éventuelle survenued’une dégradation clinique brutale au moment de l’interruption, laposologie doit être réduite de façon progressive. Une surveillance accrue estrecommandée durant la période d’interruption.

SILDENAFIL EG est destiné à être administré par voie orale uniquement.Les comprimés doivent être pris toutes les 6 à 8 heures environ avec ousans nourriture.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Association avec les produits dit « donneurs de monoxyde d’azote » (telsque le nitrite d’amyle) ou avec des dérivés nitrés sous quelque forme quece soit, en raison des effets hypotenseurs des nitrates (voirrubrique 5.1).

L’administration concomitante d’inhibiteurs de PDE5, tels que lesildénafil, avec les stimulateurs de la guanylate cyclase, tels que leriociguat, est contre-indiquée en raison du risque d’hypotension­symptomatique (voir rubrique 4.5).

Association avec les inhibiteurs les plus puissants du CYP3A4 (par exemple :kétoconazole, itraconazole, ritonavir) (voir rubrique 4.5).

Patients ayant une perte de la vision d’un œil due à une neuropathieoptique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN), que cet événementait été associé ou non à une exposition antérieure à un inhibiteur de laPDE5 (voir rubrique 4.4).

La sécurité du sildénafil n’a pas été étudiée dans les sous-groupesde patients suivants et son utilisation est par conséquentcontre-indiquée :

· en cas d’insuffisance hépatique sévère ;

· en cas d’antécédent récent d’accident vasculaire cérébral oud’infarctus du myocarde ;

· en cas d’hypotension sévère (pression artérielle < 90/50 mmHg) àl’instauration du traitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’efficacité du sildénafil n’a pas été établie chez les patientsprésentant une hypertension artérielle pulmonaire sévère (classefoncti­onnelle IV). Si l’état clinique se détériore, les traitements quisont recommandés au stade sévère de la maladie (par ex., époprosténol)do­ivent être envisagés (voir rubrique 4.2). Le rapport bénéfice/risque dusildénafil n’a pas été établi chez les patients en classe fonctionnelle I(classification OMS de l’hypertension artérielle pulmonaire).

Les études avec sildénafil ont été menées dans l’hypertensio­nartérielle pulmonaire primitive (idiopathique), dans l’hypertensio­nartérielle pulmonaire associée à une maladie du tissu conjonctif ou à unemaladie cardiaque congénitale (voir rubrique 5.1). L’utilisation dusildénafil dans les autres formes d’HTAP n’est pas recommandée.

Au cours de la phase d’extension de suivi long terme d’une étudepédiatrique, une augmentation des décès a été observée chez les patientsrecevant des doses supérieures à celles recommandées. En conséquence, lesdoses utilisées en pédiatrie dans le traitement de l’hypertensio­nartérielle pulmonaire ne devront pas dépasser les doses recommandées (voirégalement rubriques 4.2 et 5.1)

La tolérance du sildénafil n’a pas été étudiée chez les patientsprésentant des troubles héréditaires dégénératifs connus de la rétinecomme la rétinite pigmentaire (une minorité de ces patients présentent destroubles génétiques des phosphodiestérases rétiniennes) et, par conséquent,l’u­tilisation du sildénafil n’est pas recommandée.

Lors de la prescription de sildénafil, il conviendra de considérer avecattention la possibilité de survenue d’un effet délétère lié auxpropriétés vasodilatatrices légères à modérées du sildénafil, chez lespatients présentant certaines pathologies sous-jacentes telles qu’unehypotension, une déplétion hydrique, une obstruction majeure à l’éjectiondu ventricule gauche ou une dysfonction du système nerveux autonome (voirrubrique 4.4).

Au cours de l’expérience acquise depuis la mise sur le marché dusildénafil dans la dysfonction érectile chez l’homme, des événementscar­diovasculaires graves tels que infarctus du myocarde, angor instable, mortsubite d'origine cardiaque, arythmie ventriculaire, hémorragiecérébro-vasculaire, accident ischémique transitoire, hypertension ethypotension ont été rapportés, en relation temporelle avec l'utilisation desildénafil. La plupart de ces patients, mais pas tous, présentaient desfacteurs de risque cardiovasculaire préexistants. De nombreux événements ontété rapportés comme étant survenus au cours ou peu de temps après unrapport sexuel et quelques-uns comme étant survenus après l'utilisation dusildénafil sans activité sexuelle. Il n’est pas possible de déterminer sices événements sont directement liés à ces facteurs ou à d’autresfacteurs.

Le sildénafil doit être utilisé avec prudence chez les patientsprésentant une malformation anatomique du pénis (comme une angulation, unesclérose des corps caverneux ou la maladie de La Peyronie) ou chez les patientsprésentant des pathologies susceptibles de les prédisposer au priapisme (commeune drépanocytose (anémie falciforme), un myélome multiple ou uneleucémie).

Depuis la mise sur le marché, des cas d’érection prolongée et depriapisme ont été rapportés chez les patients recevant du sildénafil. Si uneérection dure plus de 4 heures, le patient doit immédiatement consulter unmédecin. Si le priapisme n’est pas traité immédiatement, il peut enrésulter des lésions du tissu pénien et une impuissance permanente (voirrubrique 4.8).

Le sildénafil ne doit pas être utilisé chez des patients ayant unehypertension artérielle secondaire à une anémie falciforme. Dans une étudeclinique, des événements de crises vaso-occlusives nécessitant unehospitalisation ont été plus fréquemment rapportés chez des patientsrecevant du sildénafil que chez ceux recevant du placebo conduisant àl’arrêt prématuré de cette étude.

Des cas d’anomalies visuelles ont été rapportés spontanément suite àla prise de sildénafil et d’autres inhibiteurs de la PDE5. Des cas deneuropathie optique ischémique antérieure non artéritique, une affectionrare, ont été notifiés spontanément et dans le cadre d’une étudeobservati­onnelle suite à la prise de sildénafil et d’autres inhibiteurs dela PDE5 (voir rubrique 4.8). En cas d’apparition de toute anomalie visuellesoudaine, le traitement doit être immédiatement interrompu et une alternativethé­rapeutique doit être envisagée (voir rubrique 4.3).

Il convient d’être prudent lorsque le sildénafil est administré à despatients recevant un alpha-bloquant car l’administration concomitante estsusceptible de conduire à une hypotension symptomatique chez les personnesprédis­posées (voir rubrique 4.5). Afin de minimiser les risquesd’hypo­tension orthostatique, les patients doivent être stabilisés sur leplan hémodynamique avec leur traitement par alpha-bloquant avant d’instaurerun traitement par le sildénafil. Le médecin devra informer le patient de laconduite à tenir en cas de survenue des symptômes d’une hypotensionor­thostatique.

Des études sur les plaquettes sanguines humaines montrent que le sildénafilpoten­tialise l’effet antiagrégant du nitroprussiate de sodium in vitro. Iln’existe pas de données sur la tolérance du sildénafil chez les patientsprésentant des troubles hémorragiques ou un ulcère gastro-duodénalévolutif. Le sildénafil ne doit donc être administré chez ces patientsqu’après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque.

Chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, lerisque de saignement peut être augmenté lorsque le sildénafil est instauréchez des patients utilisant déjà un médicament antivitamine K (AVK),notamment chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonairesecon­daire à une maladie du tissu conjonctif.

Aucune donnée n’est disponible pour le sildénafil chez les patientsprésentant une hypertension pulmonaire associée à une maladie pulmonaireveino-occlusive. Cependant, des cas d’œdèmes pulmonaires menaçant lepronostic vital ont été rapportés avec des vasodilatateurs (principalement laprostacycline) lorsque ces derniers sont utilisés chez ce type de patients. Parconséquent, si des signes d’œdème pulmonaire apparaissent lorsque lesildénafil est administré à des patients présentant une hypertensionpul­monaire, l’éventualité d’une maladie veino-occlusive associée doitêtre envisagée.

L’efficacité du sildénafil chez des patients déjà traités par bosentann’a pas été démontrée de façon concluante (voir rubriques4.5 et 5­.1).

La sécurité et l’efficacité de l’association du sildénafil avecd’autres médicaments contenant un inhibiteur de la PDE5, y compris d’autresmédicaments contenant du sildénafil, n’ont pas été étudiées dansl’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Le recours à de tellesassociations n’est donc pas recommandé (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par unité dedose, c’est-à-dire qu’il est essentielle « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Études in vitro

Le sildénafil est principalement métabolisé par les isoenzymes 3A4 (voieprincipale) et 2C9 (voie secondaire) du cytochrome P450 (CYP). Par conséquent,les inhibiteurs de ces isoenzymes peuvent diminuer la clairance du sildénafil,tandis que les inducteurs de ces isoenzymes peuvent augmenter la clairance dusildénafil. Pour les recommandations concernant les adaptations de dose, voirrubriques 4.2 et 4.3.

Études in vivo

L’administration concomitante de sildénafil par voie orale etd’époprosténol par voie intraveineuse a été étudiée (voir rubriques4.8 et 5­.1).

L’efficacité et la sécurité du sildénafil administré en association àd’autres traitements de l’hypertension artérielle pulmonaire (par ex.,ambrisentan, iloprost) n’ont pas été étudiées par des essais cliniquescontrôlés. Par conséquent, la prudence est recommandée en casd’association de traitements.

La sécurité et l’efficacité du sildénafil en co-administration avecd’autres inhibiteurs de la PDE5 n’ont pas été étudiées chez les patientsatteints d’hypertension artérielle pulmonaire (voir rubrique 4.4).

L’analyse pharmacocinétique de population des données des essaiscliniques réalisés dans l’hypertension artérielle pulmonaire a montré unediminution de la clairance du sildénafil et/ou une augmentation de sabiodisponibilité orale en cas d’administration simultanée avec des substratsdu CYP3A4 seuls ou associés à des bêta-bloquants. Ils étaient les seulsfacteurs pour lesquels un effet statistiquement significatif sur lapharmacocinétique du sildénafil a été mis en évidence chez les patientsprésentant une hypertension artérielle pulmonaire. L’exposition systémiqueau sildénafil chez les patients sous traitement par substrats du CYP3A4 seulset par substrats du CYP3A4 associés aux bêta-bloquants était plus élevée de43 % et 66 %, respectivement, par rapport aux patients ne recevant pas cesclasses de médicaments. L’exposition au sildénafil a été 5 fois plusélevée à une dose de 80 mg trois fois par jour en comparaison avecl’exposition à une dose de 20 mg trois fois par jour. Cette différence deconcentration correspond à l’augmentation de l’exposition au sildénafilobservée au cours des études d’interactions médicamenteuses spécifiquesavec les inhibiteurs du CYP3A4 (à l’exception des inhibiteurs du CYP3A4 lesplus puissants, tels que kétoconazole, itraconazole, ritonavir).

Les inducteurs du CYP3A4 ont semblé avoir un impact important sur lapharmacocinétique du sildénafil chez les patients présentant une hypertensionar­térielle pulmonaire ; ce qui a été confirmé lors de l’étuded’inte­raction in vivo avec le bosentan, un inducteur du CYP3A4.

L’administration concomitante de bosentan (un inducteur modéré du CYP3A4,du CYP2C9 et probablement du CYP2C19) à la dose de 125 mg deux fois par jouret de sildénafil à la dose de 80 mg trois fois par jour (à l’étatd’équilibre) durant 6 jours à des volontaires sains a entraîné unediminution de l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) dusildénafil de 63 %. Une analyse pharmacocinétique de population a étémenée sur des données concernant l’utilisation du sildénafil chez despatients adultes présentant une HTAP et ayant participé à des essaiscliniques, notamment à une étude de 12 semaines visant à évaluerl’efficacité et la sécurité d’une dose de 20 mg de sildénafiladmi­nistrée trois fois par jour par voie orale associée à une dose stable debosentan (62,5 mg à 125 mg deux fois par jour). Cette analyse a indiqué quel'administration concomitante du bosentan entraînait une baisse del’exposition au sildénafil du même ordre que celle observée chez lesvolontaires sains (voir rubriques 4.4 et 5.1).

L’efficacité du sildénafil doit être étroitement surveillée chez lespatients recevant simultanément un inducteur puissant du CYP3A4, tel que lacarbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital, le millepertuis et larifampicine.

L'administration concomitante de 100 mg de sildénafil en prise unique et del'antiprotéase ritonavir, un inhibiteur très puissant du cytochrome P450, àl'état d'équilibre (500 mg deux fois par jour), a entraîné une augmentationde 300 % (4 fois) de la Cmax du sildénafil et une augmentation de 1000 %(11 fois) de l'ASC du sildénafil. Après 24 heures, les concentration­splasmatiques du sildénafil étaient encore d'environ 200 ng/ml, alors qu'ellesétaient d'environ 5 ng/ml lorsque le sildénafil était administré seul. Cesobservations sont en accord avec les effets marqués du ritonavir observés surun grand nombre de substrats du cytochrome P450.

Au regard de ces résultats pharmacocinétiques, l’administrati­onconcomitante de sildénafil et de ritonavir est contre-indiquée chez lespatients présentant une hypertension artérielle pulmonaire (voirrubrique 4.3).

L'administration concomitante de sildénafil (100 mg en prise unique) et del'antiprotéase saquinavir, un inhibiteur du CYP3A4, à l'état d'équilibre(1200 mg trois fois par jour), a entraîné une augmentation de 140 % de laCmax du sildénafil et une augmentation de 210 % de l'ASC du sildénafil. Lesildénafil n'a aucun effet sur la pharmacocinétique du saquinavir. Pour lesrecommandations concernant les adaptations de dose, voir rubrique 4.2.

Une augmentation de 182 % de l’exposition systémique au sildénafil (ASC)lors de l’administration de sildénafil (100 mg en prise unique) avecl’érythromycine (inhibiteur modéré du CYP3A4), à l’état d’équilibre(500 mg deux fois par jour pendant 5 jours) a été observée. Pour lesrecommandations concernant les adaptations de dose, voir rubrique 4.2. Chez desvolontaires sains de sexe masculin, aucun effet de l’azithromycine (500 mgpar jour pendant 3 jours) n'a été observé sur l’ASC, sur la Cmax, sur leTmax, sur la constante de vitesse d’élimination ou sur la demi-vie dusildénafil ou de son principal métabolite circulant. Il n’y a pas lieu depréconiser une adaptation de la posologie. Chez le volontaire sain,l’adminis­tration conjointe de sildénafil (50 mg) et de cimétidine(800 mg), un inhibiteur du cytochrome P450 et un inhibiteur non spécifique duCYP3A4, a entraîné une augmentation de 56 % des concentrations plasmatiquesdu sildénafil. Il n’y a pas lieu de préconiser une adaptation de laposologie.

Des effets similaires à celui exercés par le ritonavir sont attendus avecles inhibiteurs les plus puissants du CYP3A4 tels que le kétoconazole etl’itraconazole (voir rubrique 4.3). Avec les inhibiteurs du CYP3A4 comme laclarithromycine, la télithromycine et la néfazodone un effet intermédiaireentre celui du ritonavir et celui des inhibiteurs du CYP3A4 comme le saquinavirou l’érythromycine est attendu, une augmentation de l’exposition d’unfacteur 7 étant supposée. Par conséquent, des ajustements de la posologiesont recommandés lors de l’utilisation d’inhibiteurs du CYP3A4 (voirrubrique 4.2).

L’analyse pharmacocinétique de population chez des patients présentantune hypertension artérielle pulmonaire, a suggéré que l’administrati­onconcomitante de bêta-bloquants avec des substrats du CYP3A4 pourrait entraînerune augmentation supplémentaire de l’exposition au sildénafil,com­parativement à l’administration de substrats du CYP3A4 seuls.

Le jus de pamplemousse est un inhibiteur faible du métabolisme induit par leCYP3A4 au niveau de la paroi intestinale et peut entraîner une légèreaugmentation des concentrations plasmatiques du sildénafil. Il n’y a a prioripas lieu de préconiser une adaptation de la posologie mais par mesure deprécaution la prise concomitante de jus de pamplemousse et du sildénafiln’est pas recommandée.

Il n'a pas été mis en évidence d'effet des anti-acides (hydroxyde demagnésium/hy­droxyde d’aluminium) en doses uniques sur la biodisponibilité dusildénafil.

Il n'a pas été mis en évidence de modification de la pharmacocinétique dusildénafil lors de l’administration concomitante de contraceptifs oraux(30 μg d’éthinylestradiol et 150 μg de lévonorgestrel).

Le nicorandil est un hybride d'activateur des canaux potassiques et dedérivé nitré. En raison de la composante dérivé nitré, il peut entraînerune interaction importante avec le sildénafil (voir rubrique 4.3).

Études in vitro

Le sildénafil est un faible inhibiteur des isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6,2E1 et 3A4 (CI50 > 150 μM) du cytochrome P450.

Aucune donnée d'interaction entre le sildénafil et des inhibiteurs nonspécifiques des phosphodiestérases tels que la théophylline ou ledipyridamole n'est disponible.

Études in vivo

Aucune interaction significative n’a été observée en casd’administration concomitante de sildénafil (50 mg) et de tolbutamide(250 mg) ou de warfarine (40 mg), deux substances métabolisées par leCYP2C9.

Il n'a pas été mis en évidence d'effet significatif du sildénafil surl’exposition à l’atorvastatine (augmentation de 11 % de l’ASC), ce quisuggère que le sildénafil n’entraîne pas d’effet cliniquementsig­nificatif sur le CYP3A4.

Aucune interaction n’a été observée entre le sildénafil (dose unique de100 mg) et l’acénocoumarol.

Il n'a pas été mis en évidence de potentialisation par le sildénafil(50 mg) de l’allongement du temps de saignement induit par l’acideacétyl­salicylique (150 mg).

Il n'a pas été mis en évidence de potentialisation par le sildénafil(50 mg) de l'effet hypotenseur induit par l’alcool chez des volontaires sainsayant une concentration sanguine moyenne maximale d’alcool de 80 mg/dl.

Au cours d’une étude portant sur des volontaires sains, le sildénafil(80 mg trois fois par jour) a entraîné à l'état d'équilibre uneaugmentation de 50 % de l’ASC des concentrations plasmatiques du bosentan(administré à la dose de 125 mg deux fois par jour). Une analysepharma­cocinétique de population a été menée sur des données issues d’uneétude portant sur des patients adultes présentant une HTAP et recevant untraitement à dose stable par bosentan (62,5 mg à 125 mg deux fois par jour).Cette analyse a mis en évidence une augmentation de l’ASC du bosentan (20 %(IC à 95 % : 9,8 – 30,8), lorsqu’il est associé à une dose stable desildénafil (20 mg trois fois par jour), plus faible que celle observée chezles volontaires sains lorsqu’il est associé à 80 mg de sildénafil troisfois par jour (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Dans une étude d'interaction spécifique où le sildénafil (100 mg) aété administré avec l'amlodipine chez des sujets hypertendus, il a étéobservé une diminution supplémentaire de la pression artérielle systolique enposition couchée de 8 mmHg. La diminution supplémentaire de la pressionartérielle diastolique correspondante en position couchée était de 7 mmHg.Ces diminutions supplémentaires de la pression artérielle systémique étaientsimilaires à celles observées lors de l’administration du sildénafil seulà des volontaires sains.

Au cours de trois études spécifiques portant sur les interactionsmé­dicamenteuses, l’alpha-bloquant doxazosine (4 mg et 8 mg) et lesildénafil (25 mg, 50 mg ou 100 mg) ont été administrés simultanément àdes patients présentant une hypertrophie bénigne de la prostate (HBP)stabilisés par un traitement par la doxazosine. Dans ces études, il a étéobservé des réductions supplémentaires moyennes de la pression artériellesys­tolique et diastolique en décubitus de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg et 8/4 mmHg,respecti­vement, et des réductions supplémentaires moyennes de la pressionartérielle en position debout de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg et 4/5 mmHg,respecti­vement. Lorsque le sildénafil et la doxazosine ont été administréssi­multanément chez des patients stabilisés avec le traitement par ladoxazosine, une hypotension orthostatique symptomatique a été observée dansde rares cas. Parmi ces cas étaient décrits des sensations vertigineuses et desensations d’ébriété, mais aucune syncope. L’administration concomitantede sildénafil à des patients recevant un traitement par alpha-bloquant peutentraîner une hypotension symptomatique chez les personnes prédisposées (voirrubrique 4.4).

Il n'a pas été observé d'effet du sildénafil (100 mg en une priseunique) sur la pharmacocinétique de l’antiprotéase saquinavir, substratinhibiteur du CYP3A4, à l'état d'équilibre.

En accord avec la connaissance de son mode d’action au niveau de la voiemonoxyde d’azote / guanosine monophosphate cyclique (GMPc) (voir rubrique5.1), il a été mis en évidence une potentialisation de l’effet hypotenseurdes dérivés nitrés par le sildénafil ; son administration concomitante avecdes donneurs de monoxyde d’azote ou avec des dérivés nitrés sous quelqueforme que ce soit est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Riociguat : les études précliniques ont montré une majoration de l’effethypotenseur systémique lorsque les inhibiteurs des PDE5 étaient associés avecle riociguat. Dans les études cliniques, il a été démontré que le riociguataugmentait les effets hypotenseurs des inhibiteurs des PDE5. Il n’a pas étémis en évidence de bénéfice de l’association dans la population étudiée.L’uti­lisation concomitante du riociguat avec les inhibiteurs des PDE5, telsque le sildénafil, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Il n'a pas été mis en évidence d’effet cliniquement significatif dusildénafil sur les concentrations plasmatiques des contraceptifs oraux (30 μgd’éthiny­lestradiol et 150 μg de lévonorgestrel).

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En raison d’un manque de données chez la femme enceinte, le sildénafiln’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer sauf si des mesurescontra­ceptives appropriées sont utilisées.

Il n’existe pas de données sur l’utilisation du sildénafil chez lafemme enceinte. Les études chez l’animal ne montrent pas d’effet nocifdirect ou indirect sur la gestation et le développement embryofœtal. Lesétudes chez l’animal ont montré une toxicité sur le développementpost-natal (voir rubrique 5.3).

En raison d’un manque de données, le sildénafil ne doit pas êtreutilisé chez la femme enceinte sauf en cas d’extrême nécessité.

Le passage dans le lait maternel n’est pas connu. Le sildénafil ne doitpas être administré à la femme qui allaite.

Les études précliniques conventionnelles de fertilité n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’Homme (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le sildénafil a une influence modérée sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

Des sensations vertigineuses et des troubles de la vision ayant étérapportés dans les études cliniques avec le sildénafil, les patients doiventtester au préalable leur réaction individuelle au sildénafil avant deconduire un véhicule ou d’utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Au cours de l’étude pivot contrôlée contre placebo utilisant lesildénafil dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, untotal de 207 patients a été randomisé pour être traité avec 20 mg, 40 mgou 80 mg, trois fois par jour de sildénafil et 70 patients ont étérandomisés dans le groupe placebo. La durée prévue du traitement était de12 semaines. La fréquence globale d’interruptions du traitement chez lespatients traités par le sildénafil aux doses de 20 mg, 40 mg et 80 mg troisfois par jour a été respectivement de 2,9 %, 3,0 % et 8,5 %,compara­tivement à 2,9 % sous placebo. Sur les 277 patients randomisés dansl’étude pivot, 259 ont été inclus dans une étude de suivi à long terme.Des doses allant jusqu’à 80 mg trois fois par jour (soit 4 fois la doserecommandée de 20 mg trois fois par jour) ont été administrées et après3 ans, 87 % des 183 patients restés sous traitement recevaient lesildénafil 80 mg trois fois par jour.

Au cours d’une étude contrôlée contre placebo utilisant le sildénafilen association avec l’époprosténol par voie intraveineuse dans le traitementde l’hypertension artérielle pulmonaire, un total de 134 patients a ététraité par sildénafil (selon un schéma posologique consistant enl’administration de doses croissantes partant de 20 mg, puis 40 mg, puis80 mg, trois fois par jour, en fonction de la tolérance) et époprosténol, et131 patients ont été traités par placebo et époprosténol. La duréeprévue du traitement était de 16 semaines. La fréquence globaled’inte­rruptions du traitement chez les patients traités parsildénafil/é­poprosténol en raison d’effets indésirables était de 5,2 %contre 10,7 % chez les patients traités par placebo/épopros­ténol. Leseffets indésirables récemment rapportés qui sont survenus plus fréquemmentdans le groupe traité par sildénafil/épo­prosténol, ont été : hyperhémieoculaire, vision trouble, congestion nasale, sueurs nocturnes, douleurs dorsaleset sécheresse buccale. La fréquence des effets indésirables déjà connus,tels que céphalées, rougeur de la face, douleur des extrémités et œdèmeétait supérieure chez les patients traités par sildénafil/épo­prosténolpar rapport aux patients traités par placebo/épopros­ténol. Parmi les sujetsqui ont terminé l’étude initiale, 242 ont été inclus dans l’étuded’extension à long terme. Des doses jusqu’à 80 mg trois fois par jour ontété administrées et après 3 ans, 68 % des 133 patients restés soustraitement recevaient le sildénafil 80 mg trois fois par jour.

Au cours de deux études contrôlées versus placebo, les effetsindésirables étaient généralement d’intensité légère à modérée. Leseffets indésirables les plus fréquemment signalés (fréquence supérieure ouégale à 10 %) sous sildénafil par rapport au placebo ont été descéphalées, des rougeurs de la face, une dyspepsie, des diarrhées et desdouleurs des extrémités.

Le tableau ci-après présente les effets indésirables rapportés dansl’étude pivot ou dans l’ensemble des études contrôlées contre placeboréalisées dans l’hypertension artérielle pulmonaire à des doses de 20,40 ou 80 mg trois fois par jour, et survenus chez plus de 1 % des patientstraités par sildénafil et plus fréquemment observés que dans le groupeplacebo (différence de plus de 1 %). Les effets indésirables sontrépertoriés par classe et par fréquence (très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) etfréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles)). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirablessont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les notifications rapportées depuis la mise sur le marché sont indiquéesen italique.

* Ces effets/événements indésirables ont été rapportés chez lespatients prenant du sildénafil pour le traitement de la dysfonction érectilechez l’homme.

Dans une étude contrôlée versus placebo chez des patients âgés de 1 à17 ans ayant une hypertension artérielle pulmonaire, un total de 174 patientsa été traité trois fois par jour avec soit des doses faibles de sildénafil(10 mg chez les patients > 20 kg ; aucun patient ≤ 20 kg n’a reçu lafaible dose ), soit des doses moyennes (10 mg chez les patients ≥ 8–20 kg ;20 mg chez les patients ≥ 20–45 kg ; 40 mg chez les patients > 45 kg)soit des doses élevées (20 mg chez les patients ≥ 8–20 kg ; 40 mg chezles patients ≥ 20–45 kg ; 80 mg chez les patients > 45 kg) et60 patients ont reçu un placebo.

Le profil de tolérance observé dans cette étude pédiatrique correspondglo­balement à celui de l’adulte (voir tableau ci-dessus). Les effetsindésirables (EI) les plus fréquemment rapportés chez les patients prenant lesildénafil (fréquence de survenue ≥ 1 %, toutes doses confondues) et dontla fréquence était > 1 % par rapport au placebo ont été : fièvre(11,5 %), infections des voies respiratoires supérieures (11,5 %),vomis­sements (10,9 %), augmentation de l’érection (incluant des érectionspéniennes spontanées chez les patients masculins) (9,0 %), nausées (4,6 %),bronchite (4,6 %), pharyngite (4,0 %), rhinorrhée (3,4 %), pneumonie(2,9 %), rhinite (2,9 %).

Sur les 234 patients pédiatriques traités dans le cadre de l'étude àcourt terme contrôlée contre placebo, 220 enfants ont été inclus dans laphase d'extension à plus long terme. Les enfants qui avaient reçu lesildénafil ont continué le traitement avec le même schéma posologique, alorsque les enfants du groupe placebo ont été randomisés dans les groupessildénafil.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours desétudes à court et à long terme étaient, d'une façon générale, similairesà ceux observés lors de l'étude à court terme. Les effets indésirablesrap­portés chez > 10 % des 229 enfants traités par le sildénafil (toutesdoses confondues et incluant 9 patients n'ayant pas continué l’étude àlong terme) étaient : infections des voies respiratoires supérieures (31 %),maux de tête (26 %), vomissements (22 %), bronchite (20 %), pharyngite(18 %), fièvre (17 %), diarrhée (15 %), grippe (12 %) et épistaxis(12 %). La plupart de ces effets indésirables étaient d'intensité légèreà modérée.

Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 94 (41 %) des229 enfants recevant le sildénafil. Parmi les 94 enfants rapportant un effetindésirable grave, 14/55 (25,5 %) enfants faisaient partie du groupe à dosefaible, 35/74 (47,3 %) du groupe à dose moyenne, et 45/100 (45 %) du groupeà dose élevée. Les effet indésirables graves les plus fréquemmentrap­portés avec une fréquence ≥ 1 % chez les patients sous sildénafil(toutes doses confondues) étaient : pneumonie (7,4 %), insuffisance cardiaque(5,2 %), hypertension pulmonaire (5,2 %), infection des voies respiratoires­supérieures (3,1 %), insuffisance ventriculaire droite (2,6 %),gastro­entérite (2,6 %), syncope (2,2 %), bronchite (2,2 %) bronchopneumo­nie(2,2 %), hypertension artérielle pulmonaire (2,2 %), douleur thoracique(1,7 %), caries dentaires (1,7 %), choc cardiogénique (1,3 %),gastro­entérite virale (1,3 %), infection urinaire (1,3 %).

Les effets indésirables graves suivants ont été considérés comme liésau traitement : entérocolite, convulsion, hypersensibilité, stridor, hypoxie,surdité d'origine neurosensorielle et arythmie ventriculaire.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Lors des études chez des volontaires recevant des doses uniques allantjusqu’à 800 mg, les effets indésirables étaient les mêmes qu’aux dosesplus faibles, mais leur incidence et leur sévérité étaient accrues. A ladose de 200 mg, l'incidence des effets indésirables (céphalées, rougeur dela face, sensations vertigineuses, dyspepsie, congestion nasale et troubles dela vision) était augmentée.

En cas de surdosage, les mesures habituelles de traitement symptomatique­doivent être mises en œuvre selon les besoins. Le sildénafil étant fortementlié aux protéines plasmatiques et non éliminé par les urines, il est peuprobable que la clairance du sildénafil soit augmentée par la dialyserénale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments urologiques, Médicamentsutilisés dans les troubles de l'érection, code ATC : G04BE03.

Le sildénafil est un inhibiteur puissant et sélectif de laphosphodiestérase de type 5 (PDE-5) spécifique de la guanosine monophosphate­cyclique (GMPc), l’enzyme qui est responsable de la dégradation de la GMPc.Outre la présence de cette enzyme dans les corps caverneux du pénis, laPDE-5 est également présente dans le système vasculaire pulmonaire. Parconséquent, le sildénafil accroît la GMPc présente au sein des cellulesmusculaires lisses des vaisseaux pulmonaires, ce qui se traduit par unerelaxation du muscle lisse. Chez les patients présentant une hypertensionar­térielle pulmonaire, cet effet peut conduire à une vasodilatation du litvasculaire pulmonaire et, dans une moindre mesure, à une vasodilatation de lacirculation générale.

Des études in vitro ont montré que le sildénafil était sélectif pour laPDE5. Son effet est plus puissant sur la PDE5 que sur les autresphospho­diestérases connues. Il y a une sélectivité 10 fois plus importantepar rapport à la PDE6, impliquée dans le processus de phototransduction de larétine. La sélectivité est de 80 fois par rapport à la PDE1 et de plus de700 fois par rapport aux PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 et 11. En particulier, lesildénafil est plus de 4.000 fois plus sélectif pour la PDE5 que pour laPDE3, l’isoforme de la phosphodiestérase spécifique de l’AMPc impliquéedans le contrôle de la contractilité cardiaque.

Le sildénafil entraîne des diminutions faibles et transitoires de lapression artérielle, dans la plupart des cas, sans retentissement clinique.Après une administration chronique de doses de 80 mg trois fois par jour àdes patients présentant une hypertension artérielle systémique, le changementmoyen par rapport à l’état initial de la pression artérielle systolique etdiastolique a été une diminution de 9,4 mmHg et de 9,1 mmHgrespec­tivement.

Après une administration chronique de doses de 80 mg trois fois par jour àdes patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, des effetsmoindres en terme de diminution de la pression artérielle systémique ont étéobservés (une diminution de 2 mmHg à la fois de la pression systolique etdiastolique). A la dose recommandée de 20 mg trois fois par jour, aucunediminution des pressions artérielles systolique et diastolique n’a étéconstatée.

Il n’a pas été mis en évidence d’effet cliniquement significatif à lalecture des ECG chez des volontaires sains ayant reçu des doses orales uniquesde sildénafil allant jusqu’à 100 mg. Il n’a pas été mis en évidenced’effet cliniquement significatif à la lecture des ECG après uneadministration chronique de doses de 80 mg trois fois par jour à des patientsprésentant une hypertension artérielle pulmonaire.

Dans une étude portant sur les effets hémodynamiques d’une dose oraleunique de 100 mg de sildénafil chez 14 patients présentant unecoronaropathie sévère (sténose > 70 % d’au moins une coronaire), lapression artérielle systolique et diastolique moyenne au repos a diminuérespec­tivement de 7 % et 6 % par rapport à l’état initial. La pressionsystolique pulmonaire moyenne a diminué de 9 %. Aucun effet du sildénafil surle débit cardiaque ni aucune diminution de débit sanguin dans des artèrescoronaires sténosées n'ont été mis en évidence.

Des différences légères et passagères dans la différenciation descouleurs (bleu et vert) ont été détectées chez certains sujets en utilisantle test Farnsworth-Munsell 100 évaluant la distinction des nuances une heureaprès l’administration d’une dose de 100 mg ; deux heures aprèsl’adminis­tration, plus aucun effet n’était remarqué. Le mécanisme avancéde cette modification dans la distinction des couleurs est lié àl’inhibition de la PDE6, laquelle est impliquée dans la cascade dephototransduction de la rétine. Le sildénafil est sans effet sur l’acuitévisuelle ou la sensibilité aux contrastes. Dans une étude contrôlée versusplacebo chez un petit nombre de patients présentant une forme documentée dedégénérescence maculaire précoce (n = 9), le sildénafil (dose unique,100 mg) n’a montré aucune modification significative lors des tests visuels(acuité visuelle, grille d’Amsler, distinction des couleurs par simulationdes feux de circulation, périmètre de Humphrey et photostress).

Données d’efficacité chez les patients adultes présentant unehypertension artérielle pulmonaire (HTAP)

Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo aété conduite chez 278 patients présentant une hypertension pulmonaireidi­opathique, une HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif et une HTAPconsécutive à une réparation chirurgicale de lésions cardiaquescon­génitales. Les patients étaient randomisés dans un des quatre groupes detraitement : placebo, sildénafil 20 mg, sildénafil 40 mg ou sildénafil80 mg, trois fois par jour. Sur les 278 patients randomisés, 277 patientsont reçu au moins 1 dose du médicament de l’étude. La population del’étude était constituée de 68 (25 %) hommes et de 209 (75 %) femmes,d’un âge moyen de 49 ans (extrêmes : 18 à 81 ans) et capablesiniti­alement de parcourir en 6 minutes une distance de marche comprise entre100 et 450 mètres (moyenne : 344 mètres). Lors du diagnostic, 175 patients(63 %) inclus présentaient une hypertension pulmonaire idiopathique, 84(30 %) présentaient une HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif et18 (7 %) présentaient une HTAP suivant une chirurgie réparatrice de lésionscardiaques congénitales. La plupart des patients étaient en classefonctionnelle II de l’OMS (107/277, 39 %) ou III (160/277, 58 %) ; avec, àl’état initial, une distance de marche moyenne parcourue en 6 minutes de378 mètres et 326 mètres respectivement ; moins de patients étaient enclasse I (1/277, 0,4 %) ou IV (9/277, 3 %) à l’état initial. Les patientsprésentant une fraction d’éjection ventriculaire gauche < 45 % ou unefraction de raccourcissement ventriculaire gauche < 0,2 n’ont pas étéétudiés.

Le sildénafil (ou le placebo) a été ajouté au traitement de fond despatients, lequel était susceptible d’inclure une associationd’an­ticoagulants, de digoxine, d’inhibiteurs calciques, de diurétiques oud’oxygène. L’utilisation de prostacycline, d’analogues de laprostacycline et d’antagonistes des récepteurs de l’endothéline n’étaitpas autorisée en traitement d’association, et pas plus que ne l’était unapport supplémentaire en arginine. Les patients précédemment non-répondeursà un traitement par bosentan étaient exclus de l’étude.

Le critère d’évaluation principal d’efficacité était l’évolution,entre l’état initial à l’inclusion et la 12ème semaine, de la distance demarche parcourue en 6 minutes. Une augmentation statistiquement significativede la distance parcourue en 6 minutes a été observée dans les 3 groupesrecevant une dose de sildénafil comparativement aux groupes recevant unplacebo. Les augmentations de la distance parcourue en 6 minutes ajustée parrapport à l’effet dans le groupe placebo, ont été de 45 mètres (p <0,0001), 46 mètres (p < 0,0001) et 50 mètres (p < 0,0001) pour lesgroupes recevant respectivement 20 mg, 40 mg et 80 mg de sildénafil 3 foispar jour.

Aucune différence significative n’a été observée en termes d’effetentre les doses de sildénafil. Chez les patients dont la distance de marche à6 minutes était initialement < 325 m, une amélioration a été observéeavec des doses élevées (effet corrigé par rapport à l’effet dans le groupeplacebo : 58 mètres, 65 mètres et 87 mètres avec respectivement 20 mg,40 mg et 80 mg 3 fois par jour).

Une augmentation statistiquement significative de la distance parcourue en6 minutes a été observée dans le groupe à la dose de 20 mg lors del’analyse en fonction de la classe fonctionnelle OMS. Pour la classefonctionnelle II et la classe fonctionnelle III, les augmentations de ladistance de marche ajustée par rapport à l’effet dans le groupe placeboétaient respectivement de 49 mètres (p = 0,0007) et de 45 mètres (p =0,0031).

L’amélioration de la distance parcourue en 6 minutes était apparenteaprès 4 semaines de traitement et cet effet était toujours présent auxsemaines 8 et 12. Les résultats étaient dans l’ensemble cohérents entreles sous-groupes déterminés en fonction de l’étiologie (HTAP idiopathiqueet associée à une maladie du tissu conjonctif), la classe fonctionnelle del’OMS, le sexe, la race, la localisation, la pression artérielle pulmonairemoyenne (PAPm) et l’index de résistance vasculaire pulmonaire.

Les patients sous sildénafil toutes doses confondues ont obtenu unediminution statistiquement significative de leur PAPm et de la résistancevas­culaire pulmonaire (RVP) par rapport aux patients sous placebo. Les effetssur la PAPm, exprimés en valeur moyenne ajustée par rapport à la valeur del’effet dans le groupe placebo, ont été de –2,7 mmHg (p = 0,04),de –3,0 mmHg (p = 0,01) et de –5,1 mmHg (p < 0,0001) avecrespectivement 20 mg, 40 mg et 80 mg de sildénafil trois fois par jour.

Les effets du traitement, corrigés par rapport au placebo, sur la RVPétaient respectivement de –178 dyne.sec/cm5 (p = 0,0051), de –195dyne.sec/cm5 (p = 0,0017) et de –320 dyne.sec/cm5 (p < 0,0001), avecrespectivement 20 mg ,40 mg et 80 mg de sildénafil trois fois par jour. Ladiminution de la RVP à la 12ème semaine avec 20 mg ,40 mg et 80 mg desildénafil trois fois par jour (11,2 %, 12,9 %, 23,3 % par rapport à lavaleur de base) a été proportionnellement plus importante que celle de larésistance vasculaire systémique (RVS) (7,2 %, 5,9 %, 14,4 %). L’effet dusildénafil sur la mortalité n’est pas connu.

Avec chacune des doses de sildénafil, un pourcentage plus important depatients (soit 28 %, 36 % et 42 % des patients ayant reçu respectivement20 mg ,40 mg et 80 mg de sildénafil trois fois par jour) ont présenté uneamélioration d’au moins une classe fonctionnelle OMS à la 12ème semainecompara­tivement au placebo (7 %). Les odds ratio respectifs étaient de 2,92 (p= 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) et 5,75 (p < 0,0001).

Données de survie à long terme dans une population naïve

Les patients inclus dans l’étude pivot étaient éligibles pour participerà l’étude d’extension long terme en ouvert. A 3 ans, 87 % des patientsrecevaient la dose de 80 mg 3 fois par jour. Au total 207 patients ont ététraités par sildénafil dans l’étude pivot, et la mortalité a étémesurée sur une période de suivi d’au moins 3 ans. Dans cette population,les estimations par la méthode de Kaplan-Meier des taux de survie à 1, 2 et3 ans ont été respectivement de 96 %, 91 % et 82 %. La survie à 1, 2 et3 ans des patients qui à l’inclusion étaient en classe fonctionnelle OMS IIa été respectivement de 99 %, 91 % et 84 %, et pour les patients de laclasse fonctionnelle OMS III à l’inclusion, la survie estimée étaitrespectivement 94 %, 90 % et 81 %.

Données d’efficacité chez les patients adultes présentant unehypertension artérielle pulmonaire (lors de l’association àl’époprosténol)

Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo aété conduite chez 267 patients présentant une HTAP, et stabilisés parl’administration intraveineuse d’époprosténol. Les patients présentantune HTAP incluaient ceux présentant une hypertension artérielle pulmonaireprimitive (212/267, 79 %) et une HTAP associée à une maladie du tissuconjonctif (55/267, 21 %). La plupart des patients étaient en classefonctionnelle II de l’OMS (68/267, 26 %) ou III (175/267, 66 %) ; moins depatients étaient en classe I (3/267, 1 %) ou IV (16/267, 6 %) à l’étatinitial ; la classe fonctionnelle de l’OMS de quelques patients (5/267, 2 %)était inconnue. Les patients étaient randomisés dans les groupes placebo ousildénafil (selon un schéma posologique consistant en l’administration dedoses croissantes partant de 20 mg, puis 40 mg, puis 80 mg, trois fois parjour en fonction de la tolérance) en cas d’administration combinéed’épo­prosténol par voie intraveineuse.

Le critère principal d’efficacité a été l’évolution, entre l’étatinitial et la semaine 16, du test de marche évaluant la distance parcourue en6 minutes. Une amélioration statistiquement significative de la distanceparcourue en 6 minutes a été observée pour le sildénafil par rapport auplacebo. Une augmentation moyenne de la distance de marche parcourue de26 mètres, corrigée par rapport au placebo, a été observée en faveur desildénafil (IC à 95 % : 10,8, 41,2) (p = 0,0009).

Pour les patients présentant une distance de marche initiale ≥ 325 m,l’effet du traitement a été de 38,4 m en faveur du sildénafil. Pour lespatients présentant une distance de marche initiale < 325 m, l’effet dutraitement a été de 2,3 m en faveur du placebo. Pour les patients présentantune HTAP primitive, l’effet du traitement a été de 31,1 m comparé à7,7 m pour les patients présentant une HTAP associée à une maladie du tissuconjonctif. La différence de résultat entre ces sous-groupes de randomisationpeut être due au hasard, compte tenu de la petite taille des échantillons depatients traités.

Les patients sous sildénafil ont obtenu une diminution statistiquemen­tsignificative de leur PAPm par rapport aux patients sous placebo. Un effet moyendu traitement corrigé par rapport au placebo de –3,9 mmHg était observéen faveur de sildénafil (IC à 95 % : –5,7, –2,1) (p = 0,00003). Ledélai d’apparition d’une aggravation clinique était un critère secondairedéfini comme le délai entre la randomisation et la première apparition d'unévénement caractérisant une aggravation clinique (décès, transplantati­onpulmonaire, instauration d’un traitement par bosentan, ou détérioration­clinique nécessitant une modification du traitement par époprosténol). Letraitement par sildénafil a significativement retardé le délai d’apparitiond’une aggravation clinique de l'HTAP par rapport au placebo (p = 0,0074).23 patients ont présenté une aggravation clinique dans le groupe placebo(17,6 %) contre 8 patients dans le groupe sildénafil (6,0 %).

Les patients inclus dans l’étude associant le sildénafil avecl’époprosténol étaient éligibles pour participer à une étuded’extension à long terme en ouvert. A 3 ans, 68 % des patients recevaientla dose de 80 mg 3 fois par jour. Au total, 134 patients ont été traitéspar sildénafil dans l’étude initiale, et la survie à long terme a étéévaluée sur une période minimale de 3 ans. Dans cette population, lesestimations par la méthode de Kaplan-Meier des taux de survie à 1, 2 et3 ans ont été respectivement de 92 %, 81 % et 74 %.

Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo aété menée chez 103 sujets cliniquement stables, traités par bosentan depuisau moins trois mois pour une HTAP (classe fonctionnelle II et III de l’OMS).Ces patients présentaient une HTAP primitive ou une HTAP associée à uneconnectivité et ont été randomisés pour recevoir soit un placebo, soit dusildénafil (20 mg trois fois par jour) en association avec du bosentan(62,5 à 125 mg deux fois par jour). Le critère principal d’efficacitéétait l’évolution de la distance parcourue au test de marche de 6 minutesentre le début de l’étude et la semaine 12. Les résultats n’indiquentpas de différence significative en termes d’évolution moyenne de la distanceparcourue par rapport au début de l’étude entre le groupe traité parsildénafil à la dose de 20 mg trois fois par jour et le groupe traité parplacebo (13,62 m (IC à 95 % : –3,89 à 31,12) et 14,08 m (IC à 95 %: –1,78 à 29,95), respectivement).

Des différences ont été observées sur le test de marche de 6 minutesentre les patients du groupe HTAP primitive et ceux du groupe HTAP associée àune connectivité. Chez les sujets du groupe HTAP primitive (67 sujets),l’é­volution moyenne par rapport à la valeur initiale était de 26,39 m (ICà 95 % : 10,70 à 42,08) et 11,84 m (IC à 95 % : –8,83 à 32,52)respecti­vement pour le sildénafil et le placebo. Toutefois, chez les sujets dugroupe HTAP associée à une connectivité (36 sujets), l’évolution moyennepar rapport au début de l’étude était de –18,32 m (IC à 95 %: –65,66 à 29,02) et 17,50 m (IC à 95 % : –9,41 à 44,41)respecti­vement pour le sildénafil et le placebo.

Globalement, les effets indésirables étaient semblables dans les deuxgroupes de traitement (sildénafil plus bosentan contre bosentan seul) etcorrespondaient au profil de sécurité connu du sildénafil utilisé enmonothérapie (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Un total de 234 patients âgés de 1 à 17 ans a été traité dans uneétude randomisée en double aveugle, multicentrique, contrôlée versusplacebo, en groupes parallèles, à doses croissantes. Les patients (38 %masculins et 62 % féminins) avaient un poids corporel ≥ 8 kg et unehypertension pulmonaire primitive (HPP) [33 %], ou une HTAP secondaire à unecardiopathie congénitale [shunt gauche-droit 37 %, chirurgie réparatrice30 %].

Au cours de cet essai, 63 patients sur 234 (27 %) étaient âgés de moinsde 7 ans (sildénafil administré à la dose faible n = 2 ; dose moyenne n = 17; dose élevée n = 28 ; placebo n = 16) et 171 des 234 patients (73 %)étaient âgés de 7 ans ou plus (sildénafil administré à dose faible n = 40; dose moyenne n = 38 ; dose élevée n = 49 ; placebo n = 44).A l’inclusion, la plupart des patients étaient en classe fonctionnelle OMS I(75/234 = 32 %) ou II (120/234 = 51 %), peu de patients étaient en Classefonctionnelle OMS III (35/234 = 15 %) ou IV (1/234 = 0,4 %) ; pour quelquespatients (3/234 = 1,3 %), la classe fonctionnelle OMS était inconnue.

Les patients n’avaient jamais reçu de traitement spécifique pour l’HTAPau préalable et l’utilisation de prostacycline, des analogues de laprostacycline ou des antagonistes des récepteurs aux endothélines n’étaitpas autorisée dans l’étude, ainsi que la supplémentation en arginine,nitrates, alpha-bloquants ou inhibiteurs puissants du CYP450 3A4.

L’objectif principal de cette étude était d’évaluer l’efficacité de16 semaines de traitement avec le sildénafil par voie orale dans unepopulation de sujets pédiatriques pour améliorer la capacité à l’exercicemesurée par l’épreuve d’effort cardio-respiratoire chez les sujetscapables de réaliser le test, n = 115). Les critères secondaires incluaient lesuivi des paramètres hémodynamiques, l’évolution des symptômes cliniqueset de la classe fonctionnelle selon la classification OMS, les modifications dutraitement conventionnel et la mesure de la qualité de vie.

Les patients inclus étaient répartis dans l’un des trois groupes detraitement par sildénafil, dose faible (10 mg), moyenne (10–40 mg) ouélevée (20–80 mg) de sildénafil administré trois fois par jour, ou dans legroupe placebo. Les doses administrées dans chaque groupe étaient ajustées enfonction du poids corporel (voir rubrique 4.8). La proportion de sujets recevantun traitement conventionnel à l’inclusion (anticoagulants, digoxine,inhi­biteurs calciques, diurétiques et/ou oxygène) était similaire chez lessujets recevant du sildénafil toutes doses confondues (47,7 %) et dans legroupe des sujet recevant le placebo (41,7 %).

Le critère d’évaluation principal était le pourcentage de variation dela VO2 max entre la valeur initiale et la valeur mesurée à la 16ème semaine,par rapport au placebo toutes doses confondues (tableau 2). Un total de106 sujets sur 234 (45 %) était évaluable par le test d’effortcardio-respiratoire comprenant des enfants âgés de 7 ans ou plus et capablesd’effectuer l’épreuve du test. Les enfants âgés de moins de 7 ans(sildénafil toutes doses confondues n = 47 ; placebo n = 16) étaientévaluables uniquement pour les critères secondaires. La moyenne initiale de laVO2 max était similaire entre les groupes de traitement par sildénafil(17,37 à 18,03 ml/kg/min), et légèrement plus élevée dans le groupeplacebo (20,02 ml/kg/min). Le résultat de l’analyse principale comparantsildénafil toutes doses confondues versus placebo ne montrait pas dedifférence statistiquement significative (p = 0.056) (voir tableau 2). Ladifférence estimée entre la dose moyenne de sildénafil et le placebo étaitde 11,33 % (IC à 95 % : 1,72 à 20,94) (voir tableau 2).

Tableau 2 : Variation (%) de la valeur initiale de la VO2 max contre placeboen fonction de la dose de traitement actif

n = 29 pour le groupe placebo

Estimation basée sur ANCOVA avec ajustement pour la valeur initiale de laVO2 max, l’étiologie et le groupe de poids.

Une corrélation de l’intensité de l’effet observé en fonction de ladose administrée était observée pour la résistance vasculaire pulmonaire etla pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm). Une réduction de larésistance vasculaire pulmonaire, de 18 % (IC à 95 % : 2 % à 32 %) et de27 % (IC à 95 % : 14 % à 39 %), par rapport au placebo étaient observéerespec­tivement dans le groupe sildénafil à dose moyenne et dans celui à doseélevée ; alors qu’il n’était pas retrouvé de différence significativepar rapport au placebo (différence de 2 %) dans le groupe de patients recevantla faible dose. Les variations moyennes de la PAPm par rapport à l’inclusionet comparativement au placebo, ont été de –3,5 mmHg (IC à 95 %: –8,9, 1,9) dans le groupe recevant sildénafil à dose moyenneet –7,3 mmHg (IC à 95 % : –12,4, –2,1) dans le groupe recevantsildénafil à dose élevée. Dans le groupe traité par faible dose, ladifférence observée par rapport au placebo était faible (différence de1,6 mmHg). Une amélioration de l’index cardiaque a été observée pour lestrois groupes de sildénafil par rapport au placebo, de respectivement 10 %,4 % et 15 % dans les groupes recevant une dose faible, moyenne ouélevée.

Des améliorations significatives de la classe fonctionnelle par rapport auplacebo ont été observées seulement chez les sujets à dose élevée desildénafil. Les odds ratio par rapport au placebo des groupes de dose faible,moyenne ou élevée de sildénafil étaient respectivement de 0,6 (IC à 95 % :0,18, 2,01), 2,25 (IC à 95 % : 0,75, 6,69) et 4,52 (IC à 95 % : 1,56,13,10).

Sur les 234 patients pédiatriques traités dans le cadre de l'étude àcourt terme contrôlée contre placebo, 220 ont été inclus dans la phased'extension à plus long-terme. Les enfants du groupe placebo ont étérandomisés dans les groupes sildénafil. Les enfants de poids corporel ≤20 kg ont été inclus dans les groupes à dose moyenne ou élevée (1 :1),tandis que ceux dont le poids était > 20 kg ont été inclus dans lesgroupes à dose faible, moyenne ou élevée (1 :1 :1). Sur les 229 enfantsayant reçu le sildénafil, 55 ont été inclus dans le groupe à dose faible,74 dans le groupe à dose moyenne et 100 dans le groupe à dose élevée. Dansles études à court et à long terme, la durée totale du traitement depuis ledébut de l'étude en double aveugle allait de 3 à 3 129 jours. Dans lesgroupes d'enfants traités par sildénafil, la durée médiane de traitementétait de 1 696 jours (à l’exclusion des 5 enfants ayant reçu un placeboau cours de la phase en double aveugle et qui n'ont pas participé à la phased'extension à long-terme).

La survie à 3 ans estimée par la méthode de Kaplan-Meier, étaitrespectivement de 94 %, 93 % et 85 % dans les groupes de patients recevant lesildénafil à doses faible, moyenne et élevée chez les patients de poidscorporel > 20 kg,. Chez les patients de poids corporel ≤ 20 kg àl’inclusion, elle était respectivement de 94 % et 93 % dans les groupesrecevant le sildénafil à doses moyenne et élevée (voir rubriques4.4 et 4­.8).

Pendant l'étude, 42 décès sont survenus au total pendant la phase detraitement ou lors de la phase de suivi. Trente-sept d'entre eux sont survenusavant la décision prise par le Comité de contrôle des données, de réduireprogres­sivement la dose administrée aux enfants suite à l'observation d'undéséquilibre du taux de mortalité corrélé à la dose reçue. Sur ces37 décès, le nombre (%) de décès était respectivement de 5/55 (9,1 %),10/74 (13,5 %) et 22/100 (22 %) dans les groupes de sildénafil à dosefaible, moyenne et élevée. Cinq décès supplémentaires ont été rapportéspar la suite. Les causes des décès étaient liées à une HTAP. Les dosesutilisées en traitement de l'HTAP en pédiatrie ne doivent pas dépasser cellesrecommandées (voir rubriques 4.2 et 4.4).

L’analyse de la VO2 max a été réalisée à partir des données obtenueslors de la phase contrôlée versus placebo 1 an après le début del’étude. Chez les patients traités par le sildénafil, physiquement aptes àeffectuer le test d’effort cardio-respiratoire, 59/114 sujets (52 %) n’ontmontré aucune détérioration de la VO2 max par rapport à la valeur au débutdu traitement. De même, après 1 an d’évaluation 191 des 229 sujets(83 %) ayant reçu du sildénafil ont soit maintenu soit amélioré leur classefonction­nelle OMS.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation desoumettre les résultats d’études réalisées avec le médicament deréférence contenant du sildénafil chez les nouveau-nés avec hypertensionar­térielle pulmonaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernantl’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le sildénafil est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiquesma­ximales sont obtenues en 30 à 120 minutes (médiane : 60 minutes) aprèsadministration orale chez un sujet à jeun. La biodisponibilité orale absolueest de 41 % en moyenne (intervalle : 25 à 63 %).

Après une administration orale trois fois par jour de sildénafil, l’ASCet la Cmax augmentent proportionnellement à la dose pour les doses se situantentre 20 et 40 mg. Après des doses orales de 80 mg trois fois par jour, uneaugmentation supérieure à une augmentation proportionnelle à la dose desconcentrations plasmatiques de sildénafil a été observée. Chez des patientsprésentant une hypertension artérielle pulmonaire, la biodisponibilité oraledu sildénafil après une dose de 80 mg trois fois par jour était en moyenne43 % (IC à 90 % : 27 %-60 %) supérieure comparativement aux doses plusfaibles.

Lorsque le sildénafil est pris avec de la nourriture, la vitessed’absorption est diminuée avec un allongement moyen du Tmax de 60 minutes etune diminution moyenne de la Cmax de 29 %. Cependant, l’étendue del’absorption n’a pas été significativement affectée (ASC diminuée de11 %).

Le volume de distribution moyen (Vss) à l’état d’équilibre dusildénafil est de 105 l, ce qui suggère une distribution tissulaire. Aprèsdes doses orales de 20 mg trois fois par jour, la concentration plasmatiquetotale maximale moyenne du sildénafil à l’état d’équilibre estd’environ 113 ng/ml. Le sildénafil et son principal métabolite circulantN-déméthylé sont approximativement liés à 96 % aux protéinesplas­matiques. La liaison aux protéines est indépendante des concentration­smédicamenteu­ses totales.

Le sildénafil est principalement éliminé par les isoenzymes microsomaleshé­patiques CYP3A4 (voie principale) et CYP2C9 (voie secondaire). Le principalmétabolite circulant est produit par N-déméthylation du sildénafil. Leprofil de sélectivité de ce métabolite envers les phosphodiestérases estsimilaire à celui du sildénafil ; in vitro, sa puissance d’inhibition vis àvis de la PDE5 est environ la moitié de celle de la molécule mère. Cemétabolite N-déméthylé est ensuite lui-même métabolisé avec une demi-vied’élimination terminale d’environ 4 heures. Chez les patients présentantune hypertension artérielle pulmonaire, les concentrations plasmatiques dumétabolite N-déméthylé représentent approximativement 72 % de celles dusildénafil après une administration de doses de 20 mg trois fois par jour(traduisant une contribution de 36 % aux effets pharmacologiques dusildénafil). L’effet ultérieur sur l’efficacité n’est pas connu.

Le coefficient d’épuration total du sildénafil est de 41 l/h avec unedemi-vie d’élimination terminale qui en résulte de 3 à 5 heures. Aprèsadministration orale ou intraveineuse, le sildénafil est éliminé sous formede métabolites, principalement dans les fèces (environ 80 % de la dose oraleadministrée) et, dans une moindre mesure, dans les urines (environ 13 % de ladose orale administrée).

Sujets âgés

Chez des volontaires sains âgés (65 ans ou plus), la clairance dusildénafil était diminuée entraînant des concentrations plasmatiques desildénafil et de son métabolite N-déméthylé supérieures d’environ 90 %à celles observées chez des volontaires sains plus jeunes (âgés de 18 à45 ans). En raison de différences liées à l’âge en matière de liaisonaux protéines plasmatiques, l’augmentation correspondante des concentration­splasmatiques libres de sildénafil était d’environ 40 %.

Insuffisance rénale

Chez des volontaires présentant une insuffisance rénale légère àmodérée (clairance de la créatinine = 30 à 80 ml/min), le profilpharmaco­cinétique du sildénafil n’était pas modifié après uneadministration unique de 50 mg par voie orale. Chez des volontaires présentantune insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min),la clairance du sildénafil était diminuée, ce qui entraînait desaugmentations moyennes de l’ASC et de la Cmax de 100 % et 88 %respectivement par rapport aux volontaires de même âge sans insuffisancerénale. De plus, l’ASC et la Cmax du métabolite N-déméthylé étaientsignifi­cativement augmentées, respectivement de 200 % et 79 % chez des sujetsprésentant une insuffisance rénale sévère par rapport aux sujets avec unefonction rénale normale.

Insuffisance hépatique

Chez des volontaires présentant une cirrhose hépatique légère àmodérée (Classes Child-Pugh A et B), la clairance du sildénafil étaitdiminuée, entraînant une augmentation de l’ASC (85 %) et de la Cmax (47 %)par rapport aux volontaires de même âge sans insuffisance hépatique. De plus,les valeurs de l’ASC et de la Cmax du métabolite N-déméthylé étaientsignifi­cativement augmentées de 154 % et 87 % respectivement chez les sujetscirrhotiques par rapport aux sujets avec une fonction hépatique normale. Lescaractéristiques pharmacocinétiques du sildénafil n’ont pas étéétudiées chez les insuffisants hépatiques sévères.

Pharmacocinétique de population

Chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, lesconcentrations moyennes à l’état d’équilibre étaient de 20 à 50 %plus élevées que celles des volontaires sains sur l’échelle de dosesétudiée de 20 à 80 mg trois fois par jour. Un doublement de la Cmin a étéobservé par rapport aux volontaires sains. Ces deux observations suggèrent uneclairance inférieure et/ou une biodisponibilité orale supérieure dusildénafil chez les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonairepar rapport aux volontaires sains.

Population pédiatrique

L’analyse du profil pharmacocinétique du sildénafil chez les patientsinclus dans les études cliniques pédiatriques, a montré que le poids corporelest un facteur prédictif de l’exposition systémique au médicament chezl’enfant. La demi-vie plasmatique du sildénafil est comprise entre 4,2 et4,4 heures pour des sujets de poids corporel allant de 10 à 70 kg, sans quesoit retrouvée de différence pouvant apparaître comme cliniquementsig­nificative. La Cmax après une dose unique de 20 mg de sildénafiladmi­nistrée per os a été estimée à 49, 104 et 165 ng/ml pour des patientsdont le poids corporel est respectivement de 70, 20 et 10 kg. La Cmax aprèsune dose unique de 10 mg de sildénafil administrée per os a été estimée à24, 53 et 85 ng/ml pour des patients dont le poids corporel est respectivementde 70, 20 et 10 kg. Le Tmax a été estimé à approximativement 1 heure etétait globalement indépendant du poids corporel.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et dedéveloppement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.

Chez des nouveau-nés de rats traités avant et après la naissance par60mg/kg de sildénafil, une diminution de la taille de la portée, du poids dunouveau-né au jour 1 et de la survie à 4 jours a été constatée à desexpositions de l’ordre de 50 fois l’exposition attendue chez l’homme pourune dose de 20 mg trois fois par jour. Des effets dans les études noncliniques ont été observés à des expositions largement supérieures àl’exposition maximale lors de l’administration chez l’homme pour leuraccorder une valeur prédictive pour l’utilisation en pratique clinique.

Il n’a pas été observé d’effets indésirables qui pourraient avoir unesignification clinique, chez l’animal à des niveaux d’expositioncli­niquement significatifs qui n’aient pas été également observés dans lesétudes cliniques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé nu :

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460),hydroxy­propylcellulo­se (E463), croscarmellose sodique (E468), silicecolloïdale anhydre (E551), fumarate de stéaryle sodique (E485).

Pelliculage :

Opadry II Blanc (composé de : hypromellose 2910 (E464), dioxyde de titane(E171), polydextrose FCC (E1200), talc (E553b), maltodextrine, triglycérides àchaîne moyenne).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

90 ou 300 (3 × 100) comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVdC-Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIREES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 146 1 2 : 90 comprimé sous plaquettes(PVC/PVdC-Aluminium).

· 34009 550 478 4 1 : 300 (3 × 100) comprimés sous plaquettes(PVC/PVdC-Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en pneumologie, en cardiologie ou en médecine interne.

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