SILDENAFIL SANDOZ 100 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SILDENAFIL SANDOZ 100 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 100 mg de sildénafil (sous forme de citrate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Sildénafil Sandoz 100 mg, comprimé est un comprimé bleu clair, rond,légèrement moucheté avec une croix de sécabilité sur les deux faces et lechiffre « 100 » gravé sur une face.

Le comprimé peut être divisé en quatre doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le sildénafil est indiqué chez les hommes adultes présentant des troublesde l'érection, ce qui correspond à l'incapacité d'obtenir ou de maintenir uneérection du pénis suffisante pour une activité sexuelle satisfaisante.

Une stimulation sexuelle est requise pour que le sildénafil soitefficace.

4.2. Posologie et mode d'administration

Utilisation chez l'adulte

La dose recommandée est de 50 mg à prendre selon les besoins, environ uneheure avant toute activité sexuelle. En fonction de l'efficacité et de latolérance, la dose peut être augmentée à 100 mg, ou réduite à 25 mg. Ladose maximale recommandée est de 100 mg. La fréquence maximale d'utilisation­recommandée est d'une fois par jour.

Si le médicament est pris avec de la nourriture, l'action du sildénafilpeut être retardée par rapport à une prise à jeun (voir rubrique 5.2).

Populations particulières

Sujets âgés

Un ajustement de la dose n'est pas requis chez les personnes âgées (≥65 ans).

Insuffisance rénale

Les recommandations posologiques décrites au paragraphe «Utilisation chezl'adulte» s'appliquent aux patients présentant une insuffisance rénalelégère à modérée (clairance de la créatinine = 30 à 80 mL/min).

La clairance du sildénafil étant diminuée chez les patients présentantune insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min),l'­utilisation d'une dose de 25 mg doit être envisagée. Selon l'efficacité etla tolérance, la dose peut être progressivement augmentée à 50 mg etjusqu’à 100 mg, si nécessaire.

Insuffisance hépatique

La clairance du sildénafil étant diminuée chez les patients présentantune insuffisance hépatique (par ex. une cirrhose), l'utilisation d'une dose de25 mg doit être envisagée. En fonction de l'efficacité et de la tolérance,la dose peut être progressivement augmentée à 50 mg et jusqu’à 100 mg,si nécessaire.

Population pédiatrique

Le sildénafil n'est pas indiqué chez les personnes de moins de 18 ans.

Utilisation chez les patients prenant d'autres médicaments

A l'exclusion du ritonavir avec lequel l'association n'est pas conseillée(voir rubrique 4.4), l'utilisation d'une dose initiale de 25 mg doit êtreenvisagée chez les patients recevant un traitement concomitant par desinhibiteurs du CYP3A4, (voir rubrique 4.5).

Afin de réduire le risque de survenue d'une hypotension orthostatique chezles patients recevant un traitement alpha-bloquant, les patients sous traitementalpha-bloquant doivent être stabilisés avant d'initier un traitement parsildénafil. De plus, une initiation du traitement par sildénafil à la dose de25 mg doit être envisagée (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés dans la rubrique 6.1.

Compte tenu de ses effets connus sur la voie monoxyde d'azote / guanosinemonop­hosphate cyclique (GMPc) (voir rubrique 5.1), le sildénafil peutpotentialiser les effets hypotenseurs des dérivés nitrés ; son administration­concomitante avec des donneurs de monoxyde d'azote (comme le nitrite d'amyle) ouavec des dérivés nitrés sous quelque forme que ce soit est donccontre-indiquée.

L’administration concomitante d’inhibiteurs de la PDE5, tel que lesildénafil, avec les stimulateurs de la guanylate cyclase, tel que leriociguat, est contre-indiquée en raison du risque de survenue d’unehypotension symptomatique (voir rubrique 4.5).

Les médicaments utilisés dans le traitement des troubles de l'érection, ycompris le sildénafil, ne doivent pas être utilisés chez les hommes pourlesquels l'activité sexuelle est déconseillée (par ex. des patients avec destroubles cardiovasculaires sévères comme un angor instable ou une insuffisancecar­diaque sévère).

Le sildénafil est contre-indiqué chez les patients ayant perdu la visiond'un œil suite à une neuropathie optique ischémique antérieure nonartéritique (NOIAN), que cet événement ait été associé ou non à uneexposition antérieure à un inhibiteur de la PDE5 (voir rubrique 4.4).

La tolérance du sildénafil n'a pas été étudiée dans les sous-groupes depatients suivants : insuffisance hépatique sévère, hypotension (pressionartérielle < 90/50 mmHg), antécédent récent d'accident vasculairecérébral ou d'infarctus du myocarde et en cas de troubles dégénératifshé­réditaires de la rétine connus comme la rétinite pigmentaire (uneminorité de ces patients présente des troubles génétiques desphosphodies­térases rétiniennes). Son utilisation chez ces patients est donccontre-indiquée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une anamnèse et un examen clinique doivent être réalisés afin dediagnostiquer le trouble de l'érection et d'en déterminer les causessous-jacentes potentielles avant d'envisager un traitement médicamenteux.

Avant d'instaurer un traitement des troubles de l'érection, le médecin doitexaminer la fonction cardiovasculaire du patient, dans la mesure où touteactivité sexuelle comporte un risque cardiaque. Le sildénafil a despropriétés vasodilatatrices entraînant des diminutions légères ettransitoires de la pression artérielle (voir rubrique 5.1). Avant de prescrirele sildénafil, le médecin doit soigneusement évaluer le risque, chez lepatient présentant certaines maladies sous-jacentes, d'être affecté par ceseffets vasodilatateurs, en particulier lors de l'activité sexuelle. Lespatients dont la sensibilité aux vasodilatateurs est accrue sont ceux quiprésentent un obstacle à l'éjection au niveau du ventricule gauche (par ex.sténose de l'aorte, cardiomyopathie obstructive hypertrophique) ou ceuxprésentant le syndrome rare d'atrophie multisystématisée, lequel se manifestepar une insuffisance sévère du contrôle autonome de la pressionartérielle.

Le sildénafil potentialise les effets hypotenseurs des dérivés nitrés(voir rubrique 4.3).

Depuis sa mise sur le marché, des événements cardiovasculaires graves telsque, infarctus du myocarde, angor instable, mort subite d'origine cardiaque,arythmie ventriculaire, hémorragie cérébrovasculaire, accident ischémiquetran­sitoire, hypertension et hypotension ont été rapportés lors del'utilisation du sildénafil. La plupart de ces patients, mais pas tous,présentaient des facteurs de risque cardiovasculaire préexistants. De nombreuxévénements ont été rapportés comme s'étant produits au cours ou peu detemps après un rapport sexuel et quelques-uns comme s'étant produits aprèsl'utilisation du sildénafil sans activité sexuelle. Il n'est pas possible dedéterminer si ces événements sont directement liés à ces facteurs ou àd'autres facteurs.

Les médicaments traitant les troubles de l'érection, tel que lesildénafil, doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentantune malformation anatomique du pénis (comme une angulation, une sclérose descorps caverneux ou la maladie de La Peyronie) ou chez les patients présentantdes pathologies susceptibles de les prédisposer au priapisme (comme unedrépanocytose, un myélome multiple ou une leucémie).

Des cas d’érection prolongée et de priapisme ont été rapportés depuisla commercialisation chez les patients recevant du sildénafil. Si une érectiondure plus de 4 heures, le patient doit immédiatement demander une aidemédicale. Si le priapisme n’est pas traité immédiatement, il peut enrésulter des lésions du tissu pénien et une impuissance permanente.

La tolérance et l'efficacité de l'association du sildénafil avecd’autres inhibiteurs de la PDE5, d’autres traitements pour une hypertensionar­térielle pulmonaire (HTAP) contenant du sildénafil ou d'autres traitementsdes troubles érectiles n'ont pas été étudiées. Il n'est donc pasrecommandé de recourir à de telles associations.

Des cas d'anomalies visuelles ont été rapportés spontanément suite à laprise de sildénafil et d’autres inhibiteurs de la PDE5 (voir rubrique 4.8).Des cas de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique, unemaladie rare, ont été rapportés spontanément dans le cadre d'une étudeobservati­onnelle suite à la prise de sildénafil et d’autres inhibiteurs dela PDE5 (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être avertis qu’en casd’anomalie visuelle soudaine, quelle qu’elle soit, ils doivent arrêter laprise de sildénafil et consulter immédiatement un médecin (voirrubrique 4.3).

L'administration concomitante de sildénafil et de ritonavir n'est pasconseillée (voir rubrique 4.5).

La prudence est recommandée lorsque le sildénafil est administré à despatients prenant un alpha-bloquant, car il se peut que l'administrati­onconcomitante entraîne une hypotension symptomatique chez certaines personnessensibles (voir rubrique 4.5). Ceci survient le plus souvent dans les 4 heuressuivant la prise de sildénafil. Afin de réduire le risque de d'une hypotensionor­thostatique, les patients sous traitement alpha-bloquant doivent être stablessur le plan hémodynamique avant d'initier un traitement par sildénafil. Uneinitiation du traitement par sildénafil à la dose de 25 mg doit êtreenvisagée (voir rubrique 4.2). Par ailleurs, le médecin doit avertir lepatient de la conduite à tenir en cas de symptômes d'hypotensionor­thostatique.

Des études sur les plaquettes sanguines humaines montrent que le sildénafilpoten­tialise l'effet antiagrégant du nitroprussiate de sodium in vitro. Iln'existe pas de données sur la tolérance du sildénafil chez les patientsprésentant des troubles hémorragiques ou un ulcère gastro-duodénalévolutif. Le sildénafil ne doit donc être administré chez ces patientsqu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque.

Le sildénafil n'est pas indiqué chez la femme.

SILDENAFIL SANDOZ 100 mg, comprimé contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Etudes in vitro

Le sildénafil est principalement métabolisé par les isoenzymes 3A4 (voieprincipale) et 2C9 (voie secondaire) du cytochrome P450 (CYP). Les inhibiteursde ces isoenzymes peuvent donc diminuer la clairance du sildénafil et lesinducteurs de ces isoenzymes peuvent augmenter la clairance du sildénafil.

Etudes in vivo

L'analyse pharmacocinétique de population des données issues des essaiscliniques a montré une diminution de la clairance du sildénafil lors del'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4 (tels que lekétoconazole, l'érythromycine, la cimétidine). Bien que l'incidence deseffets indésirables n'ait pas été augmentée chez ces patients, lors del'administration concomitante de sildénafil et d'inhibiteurs du CYP3A4, uneposologie initiale de 25 mg doit être envisagée.

L'administration concomitante de 100 mg de sildénafil en prise unique et del’inhibiteur de protéase ritonavir, un inhibiteur très puissant ducytochrome P 450, à l'état d'équilibre (500 mg deux fois par jour), aentraîné une augmentation de 300 % (4 fois) de la Cmax du sildénafil et uneaugmentation de 1.000 % (11 fois) de l'ASC du sildénafil plasmatique. Après24 heures, les concentrations plasmatiques du sildénafil étaient encored'environ 200 ng/mL, alors qu'elles étaient d'environ 5 ng/mL lorsque lesildénafil était administré seul. Ceci est en accord avec les effets marquésdu ritonavir sur un grand nombre de substrats du cytochrome P 450. Lesildénafil n'a aucun effet sur la pharmacocinétique du ritonavir. Au regard deces résultats pharmacocinétiques, l'administration concomitante de sildénafilet de ritonavir n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4), et en aucun cas ladose maximale de sildénafil ne doit dépasser 25 mg en 48 heures.

L'administration concomitante de 100 mg de sildénafil en prise unique et del’inhibiteur de protéase saquinavir, un inhibiteur du CYP3A4, à l'étatd'équilibre (1200 mg trois fois par jour), a entraîné une augmentation de140 % de la Cmax du sildénafil et une augmentation de 210 % de l'ASC dusildénafil. Le sildénafil n'a aucun effet sur la pharmacocinétique dusaquinavir (voir rubrique 4.2). On peut s'attendre à avoir des effets plusmarqués avec des inhibiteurs plus puissants du CYP3A4 tels que le kétoconazoleet l'itraconazole.

On a observé une augmentation de 182 % de l'exposition systémique ausildénafil (ASC) lors de l'administration d'une dose unique de 100 mg desildénafil avec l'érythromycine (inhibiteur modéré du CYP3A4), à l'étatd'équilibre (500 mg deux fois par jour pendant 5 jours). Chez des volontairessains de sexe masculin, aucun effet de l'azithromycine (500 mg par jour pendant3 jours) n'a été observé sur l'ASC, sur la Cmax, sur le Tmax, sur laconstante de vitesse d'élimination ou sur la demi-vie du sildénafil ou de sonprincipal métabolite circulant. Chez le volontaire sain, l'administrati­onconjointe de sildénafil (50 mg) et de cimétidine (800 mg), un inhibiteur ducytochrome P450 et un inhibiteur non spécifique du CYP3A4, a entraîné uneaugmentation de 56 % des concentrations plasmatiques du sildénafil.

Le jus de pamplemousse est un inhibiteur faible du métabolisme médié parle CYP3A4 au niveau de la paroi intestinale et pourrait légèrement augmenterles concentrations plasmatiques du sildénafil. Les anti-acides (hydroxyde demagnésium / hydroxyde d'aluminium) en doses uniques n'ont pas d'effet sur labiodisponibilité du sildénafil.

Bien que des études portant spécifiquement sur les interactions n'aient pasété menées pour tous les médicaments, l'analyse pharmacocinétique depopulation a montré que l'administration concomitante de substances du groupedes inhibiteurs du CYP2C9 (telles que le tolbutamide, la warfarine, laphénytoïne), ou du CYP2D6 (telles que les inhibiteurs spécifiques de larecapture de la sérotonine, les antidépresseurs tricycliques), de diurétiquesthi­azidiques et apparentés, de diurétiques de l'anse et épargneurspotas­siques, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, desantagonistes calciques, des antagonistes des récepteurs bêta-adrénergiques oudes inducteurs du métabolisme médié par les CYP 450 (tels que la rifampicineet les barbituriques), était sans effet sur les propriétésphar­macocinétiques du sildénafil. Dans une étude chez des volontaires sainsde sexe masculin, l’administration concomitante d’antagonistes del’endothéline, du bosentan, (un inducteur modéré du CYP3A4, du CYP2C9 etprobablement du CYP2C19) à l’état d’équilibre (125 mg deux fois parjour) et de sildénafil à l’état d’équilibre (80 mg trois fois par jour)a entraîné une diminution respective de 62,6 % et 55,4 % de l’ASC et de laCmax du sildénafil. L’administration concomitante d’inducteurs puissants duCYP3A4, tels que la rifampicine, est donc supposée entraîner des diminutionsplus importantes des concentrations plasmatiques de sildénafil.

Le nicorandil est un composé hybride d'activateur des canaux potassiques etde dérivé nitré. En raison de la composante dérivée nitré, il peutentraîner une interaction grave avec le sildénafil.

Etudes in vitro

Le sildénafil est un inhibiteur faible des isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6,2E1 et 3A4 (IC50 > 150 µM) du cytochrome P 450. La concentration­plasmatique maximale du sildénafil étant d'environ 1 µM aprèsadministration aux doses recommandées, il est peu probable que le sildénafilaffecte la clairance des substrats de ces isoenzymes.

Aucune donnée d'interaction entre le sildénafil et des inhibiteurs nonspécifiques des phosphodiestérases tels que la théophylline ou ledipyridamole n'est disponible.

Etudes in vivo

Compte tenu de ses effets connus sur la voie monoxyde d'azote / guanosinemonop­hosphate cyclique (GMPc) (voir rubrique 5.1), le sildénafil peutpotentialiser les effets hypotenseurs des dérivés nitrés ; son administration­concomitante avec des donneurs de monoxyde d'azote (comme le nitrite d’amyle)ou avec des dérivés nitrés sous quelque forme que ce soit est donccontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Le riociguat : Les études précliniques ont montré un effet additif sur ladiminution de la pression artérielle systémique lorsque les inhibiteurs de laPDE5 sont combinés avec le riociguat. Dans les études cliniques, l’effethypotenseur des inhibiteurs de la PDE5 a été augmenté par le riociguat. Dansla population étudiée, il n'y a aucune preuve d'un effet clinique bénéfiquede cette association. L'administration concomitante de riociguat avec desinhibiteurs de la PDE5, y compris le sildénafil, est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

L'administration concomitante de sildénafil à des patients prenant untraitement alpha-bloquant peut entraîner une hypotension symptomatique chezcertaines personnes sensibles. Ceci survient le plus souvent dans les 4 heuressuivant la prise de sildénafil (voir rubriques 4.2 et 4.4). Dans trois étudesd'interac­tions médicamenteuses spécifiques, l'alpha-bloquant doxazosine (4 mget 8 mg) et le sildénafil (25 mg, 50 mg ou 100 mg) ont été administréssi­multanément chez des patients avec une hypertrophie bénigne de la prostate(HBP) stabilisée sous traitement par doxazosine. Dans les populations de cesétudes, des réductions additionnelles moyennes de la pression artérielle endécubitus de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg, et 8/4 mmHg et des réductions additionnelles­moyennes de la pression artérielle en position debout de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg et4/5 mmHg, respectivement, ont été observées. Lorsque le sildénafil et ladoxazosine étaient administrés simultanément chez des patients stabiliséssous traitement par doxazosine, des rapports peu fréquents de patients ayantune hypotension orthostatique symptomatique ont été recensés. Ces rapportsincluaient des vertiges et des sensations ébrieuses mais aucune syncope.

Aucune interaction significative n'a été observée en cas d'administrati­onconcomitante de sildénafil (50 mg) et de tolbutamide (250 mg) ou de warfarine(40 mg), deux substances métabolisées par le CYP2C9.

Le sildénafil (50 mg) ne potentialise pas l'allongement du temps desaignement induit par l'acide acétylsalicylique (150 mg).

Le sildénafil (50 mg) ne potentialise pas l'effet hypotenseur de l'alcoolchez les volontaires sains ayant une concentration sanguine moyenne maximaled'alcool de 80 mg/dl.

Par rapport au placebo, il n'y a pas eu de différence de profil detolérance chez les patients prenant du sildénafil en association avec l'unedes classes d'antihypertenseurs suivantes : diurétiques, bêtabloquants, IEC,inhibiteurs de l'angiotensine II, vasodilatateurs, antihypertenseurs d'actioncentrale, antagonistes adrénergiques, inhibiteurs calciques et alpha-bloquants.Dans une étude d'interaction spécifique où le sildénafil (100 mg) a étéadministré avec l'amlodipine chez des patients hypertendus, on a observé unediminution supplémentaire de la pression artérielle systolique de 8 mmHg enposition couchée. La diminution supplémentaire de la pression artérielledias­tolique correspondante était de 7 mmHg en position couchée. Cesdiminutions supplémentaires de la pression artérielle étaient similaires àcelles observées lors de l'administration du sildénafil seul à desvolontaires sains (voir rubrique 5.1).

Le sildénafil (100 mg) n'affecte pas la pharmacocinétique à l'étatd'équilibre du saquinavir et du ritonavir, deux inhibiteurs de protéase du VIHsubstrats du CYP3A4.

Chez les volontaires sains de sexe masculin, le sildénafil à l’étatd’équilibre (80 mg trois fois par jour) a entraîné une augmentation de49,8 % de l’ASC du bosentan et une augmentation de 42 % de la Cmax dubosentan (125 mg deux fois par jour).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le sildénafil n'est pas indiqué chez la femme.

Aucune étude appropriée et convenablement contrôlée n’a été menéechez des femmes enceintes ou qui allaitent.

Lors d'études de reproduction chez le rat et le lapin, aucun effetindésirable pertinent n'a été observé après administration orale desildénafil.

Aucun effet sur la motilité ou la morphologie des spermatozoïdes n’estapparu après l’administration par voie orale d’une dose unique de 100 mgde sildénafil chez les volontaires sains (voir rubrique 5.1).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

SILDENAFIL SANDOZ peut avoir une influence mineure sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

Comme des sensations vertigineuses et des troubles de la vision ont étérapportés dans les études cliniques avec le sildénafil, les patients doiventconnaître la manière dont ils réagissent au sildénafil avant de conduire unvéhicule ou de manipuler des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité du sildénafil est basé sur 9570 patients issus de74 essais cliniques en double aveugle contrôlés versus placebo. Les effetsindésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniquesparmi les patients traités par sildénafil ont été des céphalées, boufféesconges­tives, dyspepsie, congestion nasale, sensations vertigineuses, nausées,bouffées de chaleur, perturbation visuelle, cyanopsie et vision trouble.

Les effets indésirables rapportés au cours de la surveillancepost-marketing concernent une période estimée à plus de 10 ans. Lesfréquences de ces effets ne peuvent pas être déterminées de façon fiablecar les effets indésirables ne sont pas tous rapportés au Titulaire del'Autorisation de Mise sur le Marché et inclus dans la base de données detolérance.

Tableau des effets indésirables

Dans le tableau ci-dessous tous les effets indésirables cliniquementim­portants, apparus au cours des essais cliniques avec une incidence plusimportante que le placebo, sont listés par classes de systèmes d'organes etpar fréquence (très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10),peu fréquent (≥1/1000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 et <1/1000).

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doiventêtre présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : effets indésirables cliniquement importants rapportés avec uneincidence supérieure au placebo au cours des essais cliniques contrôlés eteffets indésirables cliniquement importants rapportés au cours de lasurveillance après commercialisation.

*Uniquement rapporté lors de la surveillance après commercialisation

Altération de la vision des couleurs : chloropsie, chromatopsie, cyanopsie,éryt­hropsie et xanthopsie

Troubles lacrymaux : sécheresse oculaire, trouble lacrymal et augmentationde la sécrétion lacrymale

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Lors des études chez des volontaires recevant des doses uniques allantjusqu'à 800 mg, les effets indésirables étaient les mêmes qu'aux doses plusfaibles, mais leur incidence et leur sévérité étaient accrues. Des doses de200 mg n’ont pas montré une efficacité supérieure, mais l'incidence deseffets indésirables (céphalées, bouffées congestives, sensationsver­tigineuses, dyspepsie, congestion nasale, troubles de la vision) étaitaugmentée.

En cas de surdosage, les mesures habituelles de traitement symptomatique­doivent être mises en œuvre selon les besoins. Une dialyse rénale ne devraitpas accélérer la clairance du sildénafil, celui-ci étant fortement lié auxprotéines plasmatiques et non éliminé par les urines.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Urologiques : médicaments utilisés dansles troubles de l'érection, Code ATC: G04BE03

Le sildénafil est un traitement oral des troubles de l'érection. Dans desconditions naturelles, c'est-à-dire avec une stimulation sexuelle, il restaurela fonction érectile déficiente en accroissant le flux sanguin versle pénis.

Le mécanisme physiologique responsable de l'érection du pénis implique lalibération de monoxyde d'azote (NO) dans le corps caverneux lors de lastimulation sexuelle. Le monoxyde d'azote active alors l'enzyme guanylatecyclase, ce qui entraîne une augmentation des concentrations deguanosinemo­nophosphate cyclique (GMPc) induisant un relâchement des muscleslisses du corps caverneux et favorisant l'afflux sanguin.

Le sildénafil est un inhibiteur puissant et sélectif de laphosphodiestérase de type 5 (PDE5), spécifique de la GMPc, dans les corpscaverneux ; c'est à cet endroit que la PDE5 est responsable de la dégradationde la GMPc. Le sildénafil a un site d'action périphérique sur les érections.Le sildénafil n'a pas d'effet relaxant direct sur le tissu du corps caverneuxhumain isolé, mais il accentue de manière importante les effets relaxants duNO sur ce tissu. Quand la voie NO/GMPc est activée, comme lors d'unestimulation sexuelle, l'inhibition de la PDE5 par le sildénafil entraîne uneaugmentation des concentrations de GMPc dans les corps caverneux. Parconséquent, une stimulation sexuelle est nécessaire pour que le sildénafilproduise ses effets pharmacologiques bénéfiques.

Effets pharmacodynamiques

Des études in vitro ont montré que le sildénafil était sélectif pour laPDE5 qui est impliquée dans le processus érectile. Son effet est plus puissantsur la PDE5 que sur les autres phosphodiestérases connues. Il y a unesélectivité 10 fois plus importante par rapport à la PDE6, impliquée dansle processus de phototransduction de la rétine. Aux doses maximalesrecom­mandées, il y a une sélectivité de 80 fois par rapport à la PDE1 et deplus de 700 fois par rapport aux PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 et 11. Enparticulier, le sildénafil est plus de 4.000 fois plus sélectif pour la PDE5que pour la PDE3, l'isoforme de la phosphodiestérase spécifique de l'AMPcimpliquée dans le contrôle de la contractilité cardiaque.

Efficacité et sécurité clinique

Deux études cliniques ont été conçues spécifiquement afin d'évaluer àpartir de quel moment après l'administration et pendant combien de temps lesildénafil pouvait induire une érection en réponse à une stimulationse­xuelle. Dans une étude de pléthysmographie pénienne (RigiScan) chez despatients à jeun prenant du sildénafil, le temps médian d'obtention d'uneérection suffisante pour un rapport sexuel (60 % de rigidité) était de25 minutes (intervalle : 12 à 37 minutes). Dans une autre étude avecRigiScan, le sildénafil pouvait encore induire une érection en réponse à unestimulation sexuelle 4 à 5 heures après l'administration.

Le sildénafil donne lieu à des baisses faibles et passagères de lapression artérielle qui, dans la plupart des cas, ne se traduisent par aucuneffet clinique. La baisse moyenne maximale de la pression artérielle systoliqueen position couchée après administration orale de 100 mg de sildénafilétait de 8,4 mmHg. Le changement correspondant de la pression artérielledias­tolique en position couchée était de 5,5 mmHg. Ces baisses de pressionartérielle sont compatibles avec les effets vasodilatateurs du sildénafil,pro­bablement en raison de l'augmentation des concentrations de GMPc dans lesmuscles vasculaires lisses. Des doses orales uniques de sildénafil allantjusqu'à 100 mg administrées à des volontaires sains n’ont donné lieu àaucun effet cliniquement pertinent au niveau de l'ECG.

Dans une étude portant sur les effets hémodynamiques d'une dose oraleunique de 100 mg de sildénafil chez 14 patients présentant unecoronaropathie sévère (sténose > 70 % d'au moins une coronaire), lapression artérielle systolique et diastolique moyenne au repos a diminuérespec­tivement de 7 % et 6 % par rapport à la valeur de départ. La pressionsystolique pulmonaire moyenne a diminué de 9 %. Aucun effet du sildénafil surle débit cardiaque ni aucune diminution de débit sanguin dans des artèrescoronaires sténosées n'ont été mis en évidence.

Un essai en double aveugle contrôlé versus placebo, a évalué144 patients présentant des troubles de l’érection et un angor chroniquestable et prenant de manière régulière un traitement anti-angoreux (àl’exception des dérivés nitrés) soumis à une épreuve d’effort. Aucunedifférence cliniquement significative n’a été mise en évidence entre lesildénafil et le placebo sur le délai d’apparition d’une crised’angor.

Des différences légères et passagères dans la différenciation descouleurs (bleu et vert) ont été détectées chez certains sujets en utilisantle test des 100 teintes de Farnsworth-Munsell évaluant la distinction desnuances une heure après l'administration d'une dose de 100 mg ; deux heuresaprès l'administration, plus aucun effet n'était remarqué. Le mécanismeavancé de cette modification dans la distinction des couleurs est lié àl'inhibition de la PDE6, laquelle joue un rôle dans la cascade dephototransduction de la rétine. Le sildénafil est sans effet sur l'acuitévisuelle ou la sensibilité aux contrastes. Dans une étude contrôlée versusplacebo chez un petit nombre de patients présentant une forme documentée dedégénérescence maculaire précoce (n=9), le sildénafil (dose unique,100 mg) n'a montré aucune modification significative lors des tests visuels(acuité visuelle, grille d'Amsler, distinction des couleurs par simulation desfeux de circulation, périmètre de Humphrey et photostress).

Aucun effet sur la mobilité ou la morphologie des spermatozoïdes n'estapparu après l'administration par voie orale d'une dose unique de 100 mg desildénafil chez le volontaire sain (voir rubrique 4.6).

Autres informations concernant les essais cliniques

Dans les études cliniques, le sildénafil a été administré à plus de8 000 patients âgés de 19 à 87 ans.

Les groupes de patients suivants étaient représentés : personnes âgées(19,9 %), patients souffrant d'hypertension (30,9 %), de diabète sucré(20,3 %), de cardiopathie ischémique (5,8 %), d'hyperlipidémie (19,8 %),d'une lésion de la moelle épinière (0,6 %), de dépression (5,2 %), d'unerésection trans-urétrale de la prostate (3,7 %), d'une prostatectomi­eradicale (3,3 %). En revanche, les groupes suivants étaient peu représentésou exclus des études cliniques : patients ayant subi une interventionchi­rurgicale au niveau du pelvis ou une radiothérapie, patients présentant uneinsuffisance rénale ou hépatique sévère et patients présentant certainesaffections cardiovasculaires (voir rubrique 4.3).

Dans les études à dose fixe, la proportion des patients signalant uneamélioration de leurs érections grâce au traitement était de 62 % (25 mg),74 % (50 mg) et 82 % (100 mg) contre 25 % chez les patients recevant unplacebo. Dans les études cliniques, le taux d'interruption du traitement dû ausildénafil était faible et similaire au placebo. En cumulant toutes lesétudes, la proportion de patients sous sildénafil signalant une améliorationétait (par population) de 84 % (troubles érectiles psychogènes), 77 %(troubles érectiles mixtes), 68 % (troubles érectiles organiques), 67 %(personnes âgées), 59 % (diabète sucré), 69 % (cardiopathie ischémique),68 % (hypertendus), 61 % (résection trans-urétrale de la prostate), 43 %(prostatectomie radicale), 83 % (lésion de la moelle épinière) et 75 %(dépression). La tolérance et l'efficacité du sildénafil se maintenaientdans les études à long terme.

Population pédiatrique

L’Agence européenne du médicament a annulé l’obligation de soumettredes résultats d’études pédiatriques avec le sildénafil pour le traitementdes troubles de l’érection. Pour avoir des informations sur l’utilisationdans la population pédiatrique, voir la rubrique 4.2.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le sildénafil est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiquesma­ximales sont obtenues en 30 à 120 minutes (médiane : 60 minutes) aprèsadministration orale chez un sujet à jeun. La biodisponibilité orale absolueest de 41 % en moyenne (intervalle : 25 à 63 %). Après administration oralede sildénafil, l'augmentation de l'ASC et de la Cmax est proportionnelle à ladose sur l'intervalle de dose recommandé (25 –100 mg).

Lorsque le sildénafil est pris avec de la nourriture, la vitessed'absorption est diminuée avec un allongement moyen du Tmax de 60 minutes etune baisse moyenne de la Cmax de 29 %.

Le volume de distribution moyen (Vd) à l'état d'équilibre du sildénafilest de 105 L, ce qui suggère une distribution tissulaire. Après une doseorale unique de 100 mg, la concentration plasmatique totale maximale moyenne desildénafil est approximativement de 440 ng/ml (CV 40 %).

Puisque le sildénafil (et son principal métabolite circulant,N-déméthylé) est lié à 96 % aux protéines plasmatiques, la concentration­plasmatique libre maximale moyenne de sildénafil est de 18 ng/ml (38 nM). Laliaison aux protéines est indépendante des concentrations médicamenteuses­totales.

Chez des volontaires sains recevant du sildénafil (100 mg en dose unique),moins de 0,0002 % de la dose administrée (en moyenne 188 ng) se retrouvaitdans l'éjaculat obtenu 90 minutes après l'administration.

Le sildénafil est principalement éliminé par les isoenzymes microsomaleshé­patiques CYP3A4 (voie principale) et CYP2C9 (voie secondaire). Le principalmétabolite circulant est produit par N-déméthylation du sildénafil. Leprofil de sélectivité de ce métabolite envers les phosphodiestérases estsimilaire à celui du sildénafil ; in vitro, sa puissance d'inhibitionvis-à-vis de la PDE5 est environ la moitié de celle de la molécule mère. Lesconcentrations plasmatiques de ce métabolite représentent environ 40 % decelles du sildénafil. Ce métabolite N-déméthylé est ensuite lui-mêmemétabolisé avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 4 heures.

Le coefficient d'épuration total du sildénafil est de 41 L/h avec unedemi-vie d'élimination terminale qui en résulte de 3 à 5 heures. Aprèsadministration orale ou intraveineuse, le sildénafil est éliminé sous formede métabolites, principalement dans les fèces (environ 80 % de la dose oraleadministrée) et, dans une moindre mesure, dans les urines (environ 13 % de ladose orale administrée).

Sujets âgés

Chez des volontaires sains âgés (65 ans ou plus), la clairance dusildénafil était diminuée entraînant des concentrations plasmatiques desildénafil et de son métabolite N-déméthylé supérieures d'environ 90 % àcelles observées chez des volontaires sains plus jeunes (âgés de 18 à45 ans). En raison de différences liées à l'âge en matière de liaison auxprotéines plasmatiques, l'augmentation correspondante des concentration­splasmatiques libres de sildénafil était d'environ 40 %.

Insuffisants rénaux

Chez des volontaires présentant une insuffisance rénale légère àmodérée (clairance de la créatinine = 30 à 80 mL/min), le profilpharmaco­cinétique du sildénafil (50 mg) n'était pas modifié après uneadministration unique par voie orale. L'ASC et la Cmax moyennes du métaboliteN-déméthylé étaient augmentées respectivement jusqu’à 126 % etjusqu’à 73 % par rapport à des volontaires de même âge sans insuffisancerénale. Toutefois, étant donné l'importante variabilité interindividu­elle,ces différences n'étaient pas statistiquement significatives. Chez desvolontaires souffrant d'une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 30 mL/min), la clairance du sildénafil était diminuée, cequi entraînait une augmentation de 100 % de l'ASC et de 88 % de la Cmax parrapport aux volontaires de même âge sans insuffisance rénale. De plus, l'ASCet la Cmax du métabolite N-déméthylé étaient significativement augmentées,res­pectivement de 200 % et 79 %.

Insuffisants hépatiques

Chez des volontaires présentant une cirrhose hépatique légère àmodérée (A et B dans la classification de Child-Pugh), la clairance dusildénafil était diminuée, entraînant une augmentation de l'ASC (84 %) etde la Cmax (47 %) par rapport aux volontaires de même âge sans insuffisancehé­patique. Les caractéristiques pharmacocinétiques du sildénafil n'ont pasété étudiées chez les insuffisants hépatiques sévères.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, degénotoxicité, cancérogénèse et de toxicité pour les fonctions dereproduction et le développement n'ont pas révélé de risque particulier pourl'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydrogénophosphate de calcium (anhydre), cellulose microcristalli­ne,copovidone, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, saccharine sodique,laque aluminique d'indigotine (E132).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 ou 28 comprimés sous plaquettes(Aclar/A­luminium ou PVC/PVDC/Alumi­nium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 399 571 0 4: 1 comprimé sous plaquette (Aclar/Aluminium).

· 34009 399 573 3 3: 2 comprimés sous plaquette (Aclar/Aluminium).

· 34009 399 575 6 2: 4 comprimés sous plaquettes (Aclar/Aluminium).

· 34009 301 948 7 4 : 4 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/aluminium).

· 34009 399 576 2 3: 6 comprimés sous plaquettes (Aclar/Aluminium).

· 34009 399 578 5 2: 8 comprimés sous plaquettes (Aclar/Aluminium).

· 34009 301 948 8 1 : 8 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/aluminium).

· 34009 399 581 6 3: 10 comprimés sous plaquettes (Aclar/Aluminium).

· 34009 399 582 2 4: 12 comprimés sous plaquettes (Aclar/Aluminium).

· 34009 301 948 9 8 : 12 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/aluminium).

· 34009 399 583 9 2: 16 comprimés sous plaquettes (Aclar/Aluminium).

· 34009 399 584 5 3: 20 comprimés sous plaquettes (Aclar/Aluminium).

· 34009 399 585 1 4: 24 comprimés sous plaquettes (Aclar/Aluminium).

· 34009 301 949 0 4 : 24 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/aluminium).

· 34009 399 586 8 2: 28 comprimés sous plaquettes (Aclar/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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