SINGULAIR 4 mg, comprimé à croquer - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SINGULAIR 4 mg, comprimé à croquer

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un comprimé à croquer contient 4 mg de montelukast sous forme demontelukast sodique.

Excipients à effet notoire : Ce médicament contient 1,2 mg d’aspartam(E951) par comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à croquer.

Rose, ovale, biconvexe, avec SINGULAIR gravé sur une face et MSD 711 surl’autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

SINGULAIR est indiqué en traitement additif chez les patients âgés de2 à 5 ans présentant un asthme persistant léger à modéré insuffisammen­tcontrôlé par corticothérapie inhalée et chez qui les bêta-2-mimétiques àaction immédiate et de courte durée administrés « à la demande »n’apportent pas un contrôle clinique suffisant de l’asthme.

SINGULAIR peut également être une alternative aux corticoïdes inhalés àfaibles doses chez les patients âgés de 2 à 5 ans présentant un asthmepersistant léger sans antécédent récent de crises d’asthme sévères ayantjustifié une corticothérapie orale, et dont l’incapacité à adhérer à untraitement par corticoïdes inhalés est démontrée (voir rubrique 4.2).

SINGULAIR est également indiqué en traitement préventif de l’asthmeinduit par l’effort chez les enfants âgés de 2 ans et plus.

4.2. Posologie et mode d'administration

Ce médicament doit être administré à l’enfant sous la surveillanced’un adulte. Une présentation en granulés est disponible pour les enfantsayant des difficultés à ingérer les comprimés à croquer (voir RCP SINGULAIR4 mg, granulés). Chez l’enfant de 2 à 5 ans, la posologie préconiséeest de 1 comprimé à croquer à 4 mg par jour le soir. Il conviendra derespecter un délai à distance des repas d’au moins 1 heure avant ou2 heures après la prise alimentaire. Il n’y a pas lieu de prévoir uneadaptation posologique dans cette tranche d’âge.

Recommandations générales

L’effet thérapeutique de SINGULAIR sur les symptômes de l’asthmeapparaît dès le premier jour. Les patients devront être informés qu’ilsdoivent poursuivre leur traitement même si l’asthme est stabilisé, ainsi quedurant les périodes d’exacerbation des symptômes.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les sujets présentantune insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique légère à modérée.Il n’existe pas de données chez les patients présentant une insuffisancehé­patique sévère. La posologie est la même quel que soit le sexe dupatient.

SINGULAIR utilisé comme une alternative à la corticothérapie par voieinhalée à faibles doses dans l’asthme persistant léger

Le montelukast n’est pas recommandé en monothérapie chez les patientsprésentant un asthme persistant modéré. L’utilisation du montelukast commealternative thérapeutique aux corticoïdes inhalés à faibles doses ne doitêtre envisagée que chez les enfants présentant un asthme persistant léger etn’ayant pas présenté d’épisodes récents de crises d’asthme sévèresayant nécessité une corticothérapie par voie orale et dont l’incapacité àadhérer à une corticothérapie par voie inhalée est démontrée (voirrubrique 4.1). Un asthme persistant léger est caractérisé par des symptômesdiurnes se manifestant plus d’une fois par semaine mais moins d’une fois parjour, des symptômes nocturnes plus de deux fois par mois mais moins d’unefois par semaine, une fonction pulmonaire normale entre les crises. Si au coursdu suivi, le contrôle de l’asthme est jugé insuffisant (en général, dansle mois qui suit), l’utilisation d’un traitement anti-inflammatoire­additionnel ou différent doit être envisagée selon un schéma de prise encharge par étape. Le contrôle de l’asthme doit être régulièrementévalué chez ces patients.

SINGULAIR utilisé comme traitement préventif de l’asthme induit parl’effort chez l’enfant de 2 à 5 ans

Chez les enfants de 2 à 5 ans, la bronchoconstriction induite parl’effort peut être la manifestation prédominante d’un asthme persistantqui nécessite un traitement par corticoïdes inhalés. La réponse autraitement par le montelukast devra être évaluée après 2 à 4 semaines. Sil’effet est insuffisant, un traitement complémentaire ou différent devraêtre envisagé.

Administration de SINGULAIR avec les autres traitements de l’asthme

Lorsque SINGULAIR est utilisé en traitement additif aux corticoïdesinhalés, il n’y a pas lieu d’envisager la substitution brutale auxcorticoïdes inhalés (voir rubrique 4.4).

Des comprimés pelliculés dosés à 10 mg sont disponibles pour les adulteset les adolescents à partir de 15 ans.

Population pédiatrique

SINGULAIR 4 mg, comprimé à croquer ne doit pas être utilisé chez lesenfants de moins de 2 ans. La sécurité et l’efficacité de SINGULAIR 4 mg,comprimé à croquer chez les enfants de moins de 2 ans n’ont pas étéétablies.

Des comprimés à croquer dosés à 5 mg sont disponibles pour les enfantsde 6 à 14 ans.

Des granulés dosés à 4 mg sont disponibles pour les enfants de 6 mois à5 ans.

Voie orale.

Les comprimés doivent être croqués avant d’être avalés.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il conviendra d’avertir les patients que le montelukast par voie oralen’est pas destiné à traiter une crise d’asthme, et qu’ils doiventtoujours avoir à disposition dès la survenue d’une dyspnée, le médicamentdestiné à les soulager dans l’immédiat. En cas de dyspnée ou de crised’asthme, un bêta-2-mimétique à action immédiate et de courte durée parvoie inhalée doit être utilisé. Les patients devront être informés de lanécessité d’une consultation médicale rapide si les besoins enbêta-2-mimétiques à action immédiate et de courte durée par voie inhaléevenaient à augmenter.

Il n’y a pas lieu d’envisager la substitution brutale aux corticoïdesad­ministrés par voie inhalée ou par voie orale.

Il n’existe pas de données démontrant qu’il est possible de diminuer ladose de corticoïdes administrés par voie orale lorsqu’un traitement par lemontelukast est instauré.

Rarement, il a été décrit chez des patients recevant des médicamentsan­tiasthmatiques, dont fait partie le montelukast, la survenue d’unehyperéosi­nophilie parfois associée à des symptômes de vascularites’in­scrivant dans le syndrome de Churg-Strauss qui lui-même est souventtraité par la corticothérapie par voie systémique. Ces cas ont parfois étéassociés à la réduction ou l’arrêt d’une corticothérapi­e orale.

Bien qu’il n’ait pas été établi de lien de causalité avec lesantagonistes des récepteurs aux leucotriènes, les médecins doivent restervigilants lors de l’apparition d’une hyperéosinophilie, de signes devascularite, d’une aggravation des symptômes respiratoires, d’unecomplication cardiaque et/ou de neuropathie chez leurs patients. Le cas despatients développant de tels symptômes doit être réévalué ainsi que lestraitements administrés.

Le traitement par montelukast ne dispense pas les patients asthmatiquessen­sibles à l’aspirine d’éviter la prise d’aspirine et d’autresanti-inflammatoires non-stéroïdiens.

Des évènements neuropsychiatriques ont été rapportés chez des adultes,des adolescents et des enfants prenant Singulair (voir rubrique 4.8). Lespatients et les médecins doivent rester vigilants en cas de survenued’évé­nements neuropsychiatri­ques. Les patients et/ou les proches aidantsdoivent être avertis de la nécessité d’informer leur médecin si de telschangements apparaissent. Dans ces cas, les prescripteurs doivent évaluer avecattention les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement parSingulair.

Aspartame

Singulair contient de l’aspartame, une source de phénylalanine. Chaquecomprimé à croquer de 5 mg contient 1,5 mg d'aspartame, correspondant à0,842 mg de phénylalanine par comprimé. Cela peut être dangereux pour lespatients atteints de phénylcétonurie.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Alcool benzylique

Ce médicament contient jusqu'à 0,45 mg d'alcool benzylique par comprimé.L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.

Les volumes élevés doivent être utilisés avec prudence et en cas denécessité uniquement, en particulier chez les personnes atteintesd’in­suffisance hépatique ou rénale ou chez les personnes enceintes ouallaitantes en raison du risque d’accumulation et de toxicité (acidosemétabo­lique).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le montelukast peut être administré avec les autres traitementsha­bituellement utilisés en prévention et en traitement de fond de l’asthme.Les études d’interactions réalisées aux doses préconisées de montelukastn’ont pas mis en évidence de conséquences cliniques importantes liées à uneffet sur la pharmacocinétique des médicaments suivants : théophylline,pred­nisone, prednisolone, contraceptifs oraux(éthinyles­tradiol/norét­hindrone 35/1), terfénadine, digoxine etwarfarine.

L’administration de phénobarbital chez les sujets traités par montelukasta entraîné une diminution d’environ 40 % de l’aire sous la courbe (ASC)des concentrations plasmatiques du montelukast. Le montelukast est métabolisépar les CYP 3A4, 2C8 et 2C9. Par conséquent, la prudence est requise, enparticulier chez les enfants, lors de l’administration concomitante demontelukast et de médicaments inducteurs des CYP 3A4, 2C8 et 2C9 comme laphénytoïne, le phénobarbital et la rifampicine.

Des études in vitro ont montré que le montelukast est un puissantinhibiteur du cytochrome CYP 2C8. Néanmoins, les résultats d’une étudeclinique ayant pour objectif l’étude des interactions entre montelukast etrosiglitazone (substrat de référence du CYP 2C8) n’ont pas mis en évidenced’effet inhibiteur du montelukast sur le CYP 2C8 in vivo. Par conséquent, iln’est pas attendu d’interactions pharmacocinétiques significatives lorsquele montelukast est utilisé en association à des médicaments métabolisés parcette enzyme (par exemple, paclitaxel, rosiglitazone et répaglinide).

Des études in vitro ont montré que le montelukast est un substrat du CYP2C8 et, dans une moindre mesure, du 2C9 et du 3A4. Dans une étude cliniqued’inte­raction médicamenteuse réalisée avec le montelukast et le gemfibrozil(un inhibiteur des CYP 2C8 et 2C9), le gemfibrozil a augmenté l’expositionsys­témique au montelukast d’un facteur 4,4. Aucun ajustement de la posologiehabituelle du montelukast n’est nécessaire lors de l’administrati­onconcomitante du montelukast avec le gemfibrozil ou d’autres inhibiteurspu­issants du CYP 2C8 ; cependant, il convient de tenir compte du risquepotentiel d’augmentation des effets indésirables.

D’après ces données in vitro, il n’est pas attendu d’interaction­smédicamenteu­ses cliniquement significatives avec les inhibiteurs moinspuissants du CYP 2C8 (par exemple, le triméthoprime). L’administrati­onconcomitante de montelukast et d’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation non significative de l’expositionsys­témique du montelukast.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études réalisées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effets délétères sur le déroulement de la grossesse ou le développementem­bryonnaire/fœtal.

Les données disponibles provenant d’études de cohorte prospectives etrétrospectives publiées évaluant les malformations congénitales majeuresobservées lors de l’utilisation de montelukast chez des femmes enceintes,n'ont pas établi de risque associé au médicament. Les études disponiblespré­sentent des limites méthodologiques, notamment une petite tailled’échan­tillon, dans certains cas le recueil de données rétrospectives etdes groupes comparateurs non pertinents.

SINGULAIR ne sera utilisé au cours de la grossesse que si nécessaire.

Des études chez le rat ont montré que le montelukast est excrété dans lelait (voir rubrique 5.3). On ne sait pas si le montelukast/les métabolites sontexcrétés dans le lait maternel.

SINGULAIR ne sera utilisé au cours de l’allaitement que sinécessaire.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

SINGULAIR n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des patients ontrapporté une somnolence ou des étourdissements.

4.8. Effets indésirables

Le montelukast a été étudié au cours d’essais cliniques réalisés chezdes patients présentant un asthme persistant :

· en comprimés pelliculés à 10 mg chez environ 4 000 patients adulteset adolescents âgés de 15 ans et plus,

· en comprimés à croquer à 5 mg chez environ 1 750 enfants âgés de6 à 14 ans, et

· en comprimés à croquer à 4 mg chez 851 enfants âgés de 2 à5 ans.

· Le montelukast a été étudié au cours d’un essai clinique réaliséchez des patients présentant un asthme intermittent :

· en granulés et comprimés à croquer à 4 mg chez 1 038 enfants âgésde 6 mois à 5 ans.

Au cours des essais cliniques, les effets indésirables suivants, imputablesau médicament, ont été rapportés fréquemment (≥1 /100 à < 1/10) chezdes patients traités par montelukast et avec une incidence supérieure à celledes patients traités par placebo :

Dans les essais cliniques, le profil de sécurité ne s’est pas modifiéchez les quelques patients ayant reçu un traitement prolongé allant jusqu’à2 ans pour des adultes et jusqu’à 12 mois pour des enfants de 6 à14 ans.

Au total, 502 enfants de 2 à 5 ans ont été traités par montelukastpendant au moins 3 mois, 338 pendant 6 mois ou plus et 534 patients pendant12 mois ou plus. Le profil de sécurité ne s’est pas non plus modifié chezces patients ayant reçu un traitement prolongé.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables, rapportés depuis la mise sur le marché, sontprésentés dans le tableau ci-dessous par classe de système d’organe et pareffets indésirables. Les catégories de fréquence sont estimées sur la basedes essais cliniques correspondants.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Au cours des études menées dans l’asthme persistant, le montelukast aété administré aux patients adultes à des doses allant jusqu’à 200 mgpar jour pendant 22 semaines et, dans des études à court terme, à des dosesallant jusqu’à 900 mg/jour pendant 1 semaine environ, sans événementsindé­sirables importants au plan clinique.

Des cas de surdosage aigu ont été rapportés depuis la mise sur le marchéet au cours des études cliniques réalisées avec le montelukast. Ces casconcernaient des enfants et des adultes ayant absorbé des doses allantjusqu’à 1 000 mg (environ 61 mg/kg chez un enfant de 42 mois). Lesdonnées cliniques et les résultats biologiques correspondaient au profil desécurité décrit chez les adultes et les enfants. Il n’a pas été rapportéd’effet indésirable dans la majorité des cas décrits.

Symptômes d’un surdosage

Les événements les plus fréquemment rapportés correspondaient au profilde sécurité connu du montelukast, incluant douleurs abdominales, somnolence,soif, maux de tête, vomissements et hyperactivité psychomotrice.

Traitement d’un surdosage

Il n’y a pas de données spécifiques disponibles sur le traitement d’unsurdosage par le montelukast. Aucune donnée permettant d’établir si lemontelukast est dialysable par voie péritonéale ou par hémodialyse n’estdisponible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagoniste des récepteurs auxleucotriènes, code ATC : R03DC03.

Les leucotriènes sulfidopeptidiques ou cystéinyl-leucotriènes (LTC4, LTD4,LTE4) sont des eicosanoïdes exerçant un puissant effet inflammatoire ; ilssont produits par différentes cellules de l’organisme notamment lesmastocytes et les éosinophiles. Ces importants médiateurs pro-asthmatiques selient aux récepteurs des cystéinyl-leucotriènes (CysLT) présents dans lesvoies aériennes respiratoires de l’Homme où ils induisent un effetbronchocon­stricteur, une augmentation de la sécrétion de mucus, de laperméabilité vasculaire et du recrutement des éosinophiles.

Le montelukast est actif par voie orale et se lie sélectivement aurécepteur CysLT1 avec une grande affinité. Dans les études cliniquesréalisées, le montelukast a inhibé la bronchoconstriction induite parl’inhalation de LTD4 dès la dose de 5 mg. Une bronchodilatation a étéobservée dans les 2 heures suivant l’administration orale de montelukast.L’ajout d’un bêta-2-agoniste a provoqué un effet additif sur labronchodilatation induite par le montelukast. Le traitement par montelukast ainhibé la bronchoconstriction précoce et tardive induite par un test deprovocation allergénique. Comparativement au placebo, l’administration demontelukast a entraîné une diminution du taux d’éosinophiles dans le sangpériphérique chez les adultes et les enfants. Dans une autre étude, letraitement par montelukast a entraîné une diminution significative du tauxd’éosinophiles mesuré dans l’expectoration. Chez les adultes et lesenfants et adolescents de 2 à 14 ans, le montelukast, comparé au placebo, adiminué le taux d’éosinophiles mesuré dans le sang périphérique tout enaméliorant le contrôle clinique de l’asthme.

Dans les études cliniques menées chez les adultes, l’administration demontelukast 10 mg en une prise par jour, a montré des améliorationssig­nificatives par rapport au placebo, du volume expiratoire maximal seconde(VEMS) matinal (10,4 % contre 2,7 % par rapport aux valeurs initiales), dudébit expiratoire de pointe (DEP) du matin (24,5 L/min contre 3,3 L/min parrapport aux valeurs initiales) et une diminution significative par rapport auplacebo de la consommation totale de bêta-2-mimétiques «à la demande »(-26,1 % contre –4,6 % par rapport aux valeurs initiales).L’a­mélioration des scores symptomatiques diurnes et nocturnes de l’asthme aété significativement plus importante que sous placebo.

Les études menées chez les adultes ont montré que l’effet clinique dumontelukast s’ajoute à celui des corticoïdes administrés par voie inhalée(% de changement par rapport au début de l’étude pour l’association­béclométasone inhalée et montelukast contre béclométasone, concernantres­pectivement : le VEMS : 5,43 % contre 1,04 % ; la consommation debêta-mimétiques à la demande : –8,70 % contre 2,64 %). Comparée àl’administration de béclométasone par voie inhalée (200 µg 2 fois parjour administrés par l’intermédiaire d’une chambre d’inhalation),l’ad­ministration de montelukast a entraîné une réponse initiale plusrapide, bien qu’après 12 semaines un effet thérapeutique supérieur enmoyenne ait été mis en évidence avec la béclométasone (% de changement parrapport au début de l’étude pour le montelukast contre la béclométasone,con­cernant respectivement le VEMS : 7,49 % contre 13,3 % ; la consommation debêta-2-mimétiques « à la demande » : –28,28 % contre –43,89 %).Cependant, comparé à la béclométasone, chez un fort pourcentage de patientstraités par montelukast, il a été observé une réponse clinique similaire(par exemple chez 50 % des patients traités par la béclométasone, il a étéobservé une amélioration du VEMS de l’ordre de 11 % ou plus par rapport auxvaleurs initiales, alors qu’environ 42 % des patients traités parmontelukast ont obtenu la même réponse).

Dans une étude de 12 semaines menée chez des enfants de 2 à 5 ans,contrôlée contre placebo, le montelukast 4 mg administré en une prise parjour a amélioré les paramètres utilisés pour l’évaluation du contrôle del’asthme par rapport au placebo, indépendamment des traitements concomitants(cor­ticothérapie ou traitement à base de cromoglycate de sodium par voieinhalée ou par nébulisation) ; 60 % des patients ne prenaient pas d’autrestraite­ments. Le montelukast a amélioré les symptômes diurnes (y compris toux,sifflement, difficulté à respirer et limitation de l’activité) et nocturnespar rapport au placebo. Comparé au placebo, le montelukast a également permisla diminution de la consommation de bêta-2-mimétiques „à la demande“ etle recours aux corticoïdes administrés en cas d’aggravation de l’asthme.Les patients recevant le montelukast ont eu plus de jours sans asthme que ceuxsous placebo. L’effet du traitement a été obtenu dès lapremière prise.

Dans une étude de 12 mois, contrôlée contre placebo, chez des enfants de2 à 5 ans présentant un asthme léger avec des épisodes d’exacerbation,le montelukast 4 mg administré en une prise par jour a diminué de façonsignificative (p ≤ 0,001) le taux annuel d’épisodes d’exacerbation parrapport au placebo (respectivement, 1,60 vs 2,34), le taux d’épisodesd’e­xacerbation étant défini par ≥ 3 jours consécutifs avec dessymptômes diurnes nécessitant soit l’utilisation de bêta-2-mimétiques oude corticoïdes (par voie orale ou inhalée), soit une hospitalisation en raisonde l’asthme. Le pourcentage annuel d’épisodes d’exacerbation d’asthme adiminué de 31,9 % (IC 95 % = [16,9 ; 44,1]).

Dans une étude contrôlée contre placebo, conduite chez des enfants âgésde 6 mois à 5 ans présentant un asthme intermittent mais pas un asthmepersistant, le traitement par montelukast a été administré pendant 12 mois,soit à raison de 4 mg en une prise par jour, soit par périodes de 12 jours,chaque période débutant à l’apparition des symptômes d’un épisoded’asthme intermittent. Il n’ a pas été observé de différencesig­nificative entre les patients traités par le montelukast 4 mg et ceuxrecevant le placebo quant au nombre d’épisodes d’asthme aboutissant à unépisode d’exacerbation, défini comme nécessitant le recours à des soinsmédicaux tels qu’une visite non programmée chez un médecin, aux urgences ouà l’hôpital ou un traitement par corticoïde par voie orale, intraveineuseou intramusculaire.

Dans une étude de 8 semaines menée chez des enfants âgés de 6 à14 ans, le montelukast 5 mg administré en une prise par jour, a amélioré lafonction respiratoire (VEMS 8,71 % contre 4,16 % par rapport aux valeursinitiales ; débit expiratoire de pointe matinal 27,9 L/min contre 17,8 L/minpar rapport aux valeurs initiales) et diminué la consommation debêta-2-mimétiques «à la demande» (-11,7 % contre +8,2 % par rapport auxvaleurs initiales) de façon significative par rapport au placebo.

Une étude réalisée sur 12 mois a comparé l’efficacité du montelukast(5 mg/jou­r) à celle de la fluticasone inhalée (200 µg/jour) sur lecontrôle de l’asthme, chez des enfants de 6 à 14 ans présentant un asthmepersistant léger. Sur le critère principal de l’étude, pourcentage de jourssans recours à un traitement symptomatique de secours, l’analyse desrésultats retrouve une non infériorité du montelukast par rapport à lafluticasone. En moyenne, sur la période de traitement de 12 mois, lepourcentage de jours sans utilisation d’un traitement symptomatique de secoursa augmenté de 61,6 % à 84,0 % dans le groupe montelukast et de 60,9 % à86,7 % dans le groupe fluticasone. La différence retrouvée entre les deuxgroupes de –2,8 % (IC 95 % = [-4,7 % ; –0,9 %]) était statistiquemen­tsignificative (méthode des moindres carrés), mais dans les limites denon-infériorité clinique prédéfinies. Le montelukast et la fluticasone onttous deux également amélioré les critères secondaires choisis dansl’étude pour évaluer le contrôle de l’asthme au cours des 12 mois detraitement :

La moyenne des VEMS a augmenté de 1,83 L à 2,09 L dans le groupemontelukast et de 1,85 L à 2,14 L dans le groupe fluticasone. La différenceentre l’augmentation moyenne du VEMS dans les groupes montelukast etfluticasone, établie par la méthode des moindres carrés, était de –0,02 L (IC 95 % = [- 0,06 L ; 0,02 L]). Ces augmentations moyennes du VEMSpar rapport à la valeur initiale, exprimées en pourcentage des valeursindivi­duelles théoriques, ont été de 0,6 % dans le groupe montelukast et de2,7 % dans le groupe fluticasone. La différence retrouvée sur ce critèreentre les deux groupes : – 2,2 % par rapport aux valeurs initiales (IC 95 %= [- 3,6 % ; – 0,7 %]) était significative (méthode des moindrescarrés).

Le pourcentage de jours avec utilisation de bêta-2-mimétiques a diminué de38,0 % à 15,4 % dans le groupe montelukast et de 38,5 % à 12,8 % dans legroupe fluticasone. La différence retrouvée entre les 2 groupes sur cecritère : 2,7 % (IC 95 % = [0,9 ; 4,5]) était significative (méthode desmoindres carrés).

Le pourcentage de patients ayant présenté une crise d’asthme (définiedans l’étude par la nécessité soit d’une corticothérapie orale, soitd’une consultation non prévue chez le médecin ou dans un serviced’urgence, soit d’une hospitalisation) était de 32,2 % dans le groupemontelukast et de 25,6 % dans le groupe fluticasone, le odd-ratio marquant unedifférence significative entre les 2 groupes : valeur = 1,38 ; (IC 95 % =[1,04 ; 1,84]).

Le pourcentage de patients ayant eu recours aux corticoïdes systémiquesdurant l’étude (pour la majorité par voie orale) était de 17,8 % dans legroupe montelukast et de 10,5 % dans le groupe fluticasone. La différenceentre les deux groupes était significative : 7,3 % (IC 95 % = [2,9 ; 11,7])(méthode des moindres carrés).

Une réduction significative par rapport au placebo de la bronchoconstric­tioninduite par l’effort a été mise en évidence dans une étude de 12 semainesmenée chez les adultes (baisse maximale du VEMS de 22,33 % dans le groupetraité par montelukast contre 32,40 % dans le groupe traité par le placebo ;temps de retour à une valeur de VEMS proche d’au moins 5 % du VEMS initial :44,22 minutes contre 60,64 minutes). Cet effet a persisté pendant les12 semaines de l’étude. Une réduction de la bronchoconstriction induite parl’effort a également été mise en évidence dans une étude à court termemenée chez les enfants de 6 à 14 ans (diminution maximale du VEMS de18,27 % contre 26,11 % ; temps de retour à une valeur du VEMS proche d’aumoins 5 % du VEMS initial : 17,76 minutes contre 27,98 minutes). Cet effet,retrouvé dans les deux études, a été observé au terme de l’intervalle de24 heures séparant chaque prise.

Chez les patients asthmatiques intolérants à l’aspirine recevant defaçon concomitante un traitement par corticoïdes inhalés et/ou per os, letraitement par montelukast a entraîné une amélioration significative parrapport au placebo du contrôle de l’asthme (VEMS +8,55 % contre –1,74 %par rapport aux valeurs initiales et diminution de la consommation totale debêta-mimétique, –27,78 % contre 2,09 % par rapport aux valeursinitiales).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le montelukast est rapidement absorbé après administration orale. Pour lecomprimé pelliculé à 10 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne(Cmax) est atteinte 3 heures (Tmax) après administration chez des adultes àjeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 64 %. La biodisponibili­téorale et la Cmaxne sont pas influencées par un repas standard. La sécuritéd’emploi et l’efficacité ont été établies lors d’études cliniquesdurant lesquelles des comprimés pelliculés à 10 mg de montelukast ont étéadministrés sans tenir compte de l’heure des prises alimentaires.

Avec les comprimés à croquer à 5 mg, la Cmaxa été observée deux heuresaprès administration chez des adultes à jeun. La biodisponibilité oralemoyenne est de 73 % et est diminuée à 63 % par un repas standard.

Après administration à jeun d’un comprimé à croquer à 4 mg chez desenfants de 2 à 5 ans, la Cmaxa été atteinte deux heures aprèsadministra­tion. La moyenne des Cmaxest de 66 % supérieure à celle retrouvéechez les adultes après administration d’un comprimé à 10 mg alors que lamoyenne des Cminest inférieure.

La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 99 %.A l’équilibre, le volume de distribution moyen est de 8 à 11 litres. Desétudes menées chez des rats ont montré un faible passage du montelukastra­diomarqué à travers la barrière hémato-encéphalique. De plus, lesconcentrations des produits radiomarqués mesurées dans les autres tissus 24 haprès la prise étaient faibles.

Le montelukast est largement métabolisé. Dans les études menées aux dosesthérapeu­tiques, les concentrations plasmatiques des métabolites du montelukastsont indétectables à l’état d’équilibre chez les adultes et chez lesenfants.

Le cytochrome P450 2C8 est la principale enzyme intervenant dans lemétabolisme du montelukast. De plus, les CYP 3A4 et 2C9 peuvent exercer unrôle mineur bien que l’itraconazole, un inhibiteur du CYP 3A4, n’ait pasmis en évidence de modification des variables pharmacocinétiques chez lesvolontaires sains ayant reçu 10 mg de montelukast par jour. D’après desrésultats obtenus in vitro sur des microsomes hépatiques humains, lesconcentrations plasmatiques thérapeutiques du montelukast n’inhibent pas lescytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6. La contribution desmétabolites à l’effet thérapeutique du montelukast est minimale.

La clairance plasmatique moyenne du montelukast est de 45 ml/min chezl’adulte sain. Après l’administration orale d’une dose de montelukastra­diomarqué, 86 % de la radioactivité a été retrouvée dans les fècesrecueillis sur 5 jours et moins de 0,2 % dans les urines. Ajouté auxestimations de la biodisponibilité orale du montelukast, ceci indique que lemontelukast et ses métabolites sont excrétés quasi exclusivement par voiebiliaire.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les sujets âgés ouprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n’y a pas eud’études réalisées chez des patients atteints d’insuffisance rénale. Lemontelukast et ses métabolites étant éliminés par voie biliaire, il nesemble pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients présentantune insuffisance rénale. Aucune donnée de pharmacocinétique n’estdisponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère(score de Child-Pugh > 9).

L’administration de doses élevées de montelukast (20 et 60 fois la doserecommandée chez l’adulte) a entraîné une diminution des taux plasmatiquesde théophylline. Cet effet n’a pas été observé à la posologierecom­mandée de 10 mg en une prise quotidienne.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité menées chez l’animal, il a été observédes modifications mineures et transitoires des paramètres sanguins :transaminases (ALAT), glucose, phosphore et triglycérides. Il a étéégalement observé une augmentation de la sécrétion salivaire, l’apparitionde symptômes gastro-intestinaux, de selles molles et de perturbations ioniques.Ces effets ont été observés aux doses correspondant à une expositionsys­témique > 17 fois celle observée à la dose thérapeutique. Chez lessinges, les effets indésirables sont apparus aux doses de 150 mg/kg/jou­r(correspondant à une exposition systémique > 232 fois celle observée àla dose thérapeutique). Dans des études effectuées chez l’animal, lemontelukast n’a pas affecté la fertilité ni les fonctions de reproductionlors d’expositions systémiques allant jusqu’à 24 fois celles observéesà la dose thérapeutique en clinique. Une légère baisse du poids desnouveau-nés a été mise en évidence dans des études sur la fertilité desrates à 200 mg/kg/jour (soit une exposition systémique 69 fois supérieureà celle observée à la dose thérapeutique en clinique).

Dans les études menées chez les lapins, il a été mis en évidence uneincidence plus importante d’ossification incomplète dans le groupe traitépar rapport au groupe contrôle pour une exposition systémique 24 foissupérieure à celle observée à la dose thérapeutique en clinique humaine.Aucune anomalie n’a été observée chez les rats. Chez l’animal, lemontelukast passe la barrière placentaire et est excrété dans le lait.

Aucune mortalité n’est apparue chez les souris et les rats après uneadministration orale unique de doses de montelukast sodique allant jusqu’à5 000 mg/kg (correspondant respectivement à 15 000 mg/m2 et 30 000 mg/m2chez les souris et les rats), dose maximale testée. Cette dose est équivalenteà 25 000 fois la dose quotidienne recommandée en clinique (soit pour unhomme adulte d’un poids de 50 kg).

Le montelukast ne s’est pas révélé phototoxique chez les sourisexposées aux UVA, UVB ou à la lumière visible, pour des doses allantjusqu’à 500 mg/kg/jour (plus de 200 fois environ l’expositionsys­témique).

Le montelukast ne s’est pas révélé être mutagène lors des testsréalisés in vitro et in vivo. Le montelukast ne s’est pas révélé êtrecarcinogène lors des études menées chez les rongeurs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol (E421), cellulose microcristalline, hyprolose (E463), oxyde de ferrouge (E172), croscarmellose sodique, arôme cerise contenant de l'alcoolbenzylique (E1519), aspartam (E951), stéarate de magnésium

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de lalumière et de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Conditionné sous plaquettes (Polyamide/PVC/A­luminium).

Plaquettes en boîte de : 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 140 et200 comprimés.

Plaquettes (conditionnement unitaire) en boîte de : 49×1, 50×1 et 56×1comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ORGANON FRANCE

106 BOULEVARD HAUSSMANN

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 393 108 7 9 : 7 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/PVC/A­luminium)

· 34009 393 109 3 0 : 10 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/PVC/A­luminium)

· 34009 393 110 1 2 : 14 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/PVC/A­luminium)

· 34009 393 111 8 0 : 20 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/PVC/A­luminium)

· 34009 393 112 4 1 : 28 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/PVC/A­luminium)

· 34009 393 113 0 2 : 30 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/PVC/A­luminium)

· 34009 393 114 7 0 : 50 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/PVC/A­luminium)

· 34009 393 115 3 1 : 56 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/PVC/A­luminium)

· 34009 393 117 6 0 : 49 comprimés sous plaquettes unidoses(Poly­amide/PVC/Alu­minium)

· 34009 393 118 2 1 : 50 comprimés sous plaquettes unidoses(Poly­amide/PVC/Alu­minium)

· 34009 393 119 9 9 : 56 comprimés sous plaquettes unidoses(Poly­amide/PVC/Alu­minium)

· 34009 574 789 6 4 : 98 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/PVC/A­luminium)

· 34009 574 790 4 6 : 100 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/PVC/A­luminium)

· 34009 574 791 0 7 : 140 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/PVC/A­luminium)

· 34009 574 792 7 5 : 200 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/PVC/A­luminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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