SINTROM 4 mg, comprimé quadrisécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SINTROM 4 mg, comprimé quadrisécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acénocoumarol­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............4,0 mg

Pour un comprimé quadrisécable

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé contient 304,4 mg de lactose

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé quadrisécable.

Comprimé rond, blanc, plat, à bords biseautés, portant sur une face unebarrette de fractionnement en croix avec la gravure « A » sur chaque quadrantet « CG » sur l'autre face du comprimé.

Le comprimé peut être divisé en quatre quart de doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Cardiopathies emboligènes : prévention des complicationsthrom­bo-emboliques en rapport avec certains troubles du rythme auriculaire(fi­brillations auriculaires, flutter, tachycardie atriale), certainesvalvu­lopathies mitrales, les prothèses valvulaires.

· Prévention des complications thrombo-emboliques des infarctus du myocardecompliqués : thrombus mural, dysfonction ventriculaire gauche sévère,dyskinésie emboligène, en relais de l’héparine.

· Traitement des thromboses veineuses profondes et de l’embolie pulmonaireainsi que la prévention de leur récidive, en relais de l’héparine.

Ces indications sont détaillées en rubrique 4.2 surveillan­cebiologique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Mode d’administration

VOIE ORALE

Avaler les comprimés avec un verre d’eau.

Rythme d’administration

Ce médicament doit être administré en une prise par jour, à la mêmeheure. Il est préférable que la prise ait lieu le soir, afin de pouvoirmodifier la posologie dès que possible après les résultats de l’INR.

Posologie

Population générale

En raison d’une importante variabilité interindividuelle, la posologied’an­tivitamine K (AVK) est strictement individuelle. La dose initiale,toujours probatoire, doit être aussi proche que possible de la dosed’équilibre. Elle est habituellement de 4 mg, à adapter en fonction desrésultats biologiques.

Ne pas utiliser de dose de charge.

Chez les sujets à risque hémorragique particulier (poids < 50 kg, sujetâgé, insuffisant hépatique), la dose initiale est habituellement plusfaible.

Lorsque la valeur de l'INR avant le début du traitement est comprise dansles normes habituelles, la dose initiale habituelle de SINTROM est compriseentre 2 mg / jour et 4 mg / jour, sans administration d'une dose de charge.Lorsque la valeur de l'INR initiale est anormale, le traitement doit êtreinstauré avec précautions.

La surveillance biologique d’un traitement par AVK est indispensable etrepose sur l’INR. La dose d’équilibre sera déterminée en adaptant la doseinitiale en fonction de l’INR (voir ci-dessous).

Surveillance biologique et adaptation posologique

Le test biologique adapté de surveillance des AVK est l’INR

L’INR ou International Normalized Ratio est un mode d’expression du tempsde Quick, qui tient compte de la sensibilité du réactif (thromboplasti­ne)utilisé pour réaliser le test.

Ce mode d’expression réduit les causes de variabilité inter-laboratoireet permet une meilleure surveillance du traitement, que l’ancien taux deprothrombine (TP).

En dehors de tout traitement par AVK, l’INR d’un sujet normal est de≤ 1,2.

Dans la majorité des situations (cf. tableau ci-dessous), un INR comprisentre 2 et 3 avec une valeur cible de 2,5 est recherché, ce qui signifieque :

· l’INR idéal vers lequel il faut tendre est de 2,5,

· un INR inférieur à 2 reflète une anticoagulation insuffisante,

· un INR supérieur à 3 traduit un excès d’anticoagulation.

Dans tous les cas, un INR supérieur à 5 est associé à un risquehémorragique (voir conduite à tenir en cas de surdosage rubrique 4.9).

Rythme des contrôles biologiques

Avant initialisation du traitement, il est recommandé de faire un contrôlede l’INR afin de détecter d’éventuels troubles de la coagulation et depouvoir ainsi adapter au mieux la posologie initiale.

Le premier contrôle doit s’effectuer après la 3ème prise d’AVK(c’est-à-dire du 4ème jour), pour dépister une hypersensibili­téindividuelle : un INR supérieur à 2 annonce un surdosage à l’équilibre etdoit faire réduire la posologie.

Le deuxième contrôle s’effectue en fonction des résultats du premierINR, pour apprécier l’efficacité anticoagulante (selon les cas entre 3 à6 jours après le 1er contrôle).

Les contrôles ultérieurs doivent être pratiqués (1 à 2 fois parsemaine) jusqu’à stabilisation de l’INR, puis avec un espacement progressifjusqu’à un intervalle maximal de 1 mois. L’équilibre du traitementn’est parfois obtenu qu’après plusieurs semaines.

Après un changement de posologie, le premier contrôle doit être fait3 jours après une modification de dose, les contrôles doivent êtrerépétés jusqu’à stabilisation (1 à 2 fois par semaine).

INR recommandés et durées de traitement

Les zones thérapeutiques et durées de traitement conseillées sontprécisées dans les tableaux ci-après, en fonction des principales situations.Elles sont conformes aux recommandations actuelles françaises etinternationales.

Relais de l’héparinothérapie

En raison du temps de latence de l’action anticoagulante des AVK,l’héparine doit être maintenue à dose inchangée pendant toute la duréenécessaire, au moins 5 jours et jusqu’à ce que l’INR soit dans la zonethérapeutique recherchée 2 jours consécutifs.

Quand il y a eu arrêt des AVK, suite à une hémorragie grave, lorsque lesaignement est contrôlé, et si l’indication des AVK est maintenue, untraitement par héparine non fractionnée ou HBPM à dose curative estrecommandé, en parallèle de la reprise des AVK. Il est recommandé que laréintroduction de l’anticoagulation orale se déroule en milieu hospitalier,sous surveillance clinique et biologique.

En cas de thrombopénie induite par l’héparine (TIH de type II), il estdéconseillé d’introduire précocement les AVK dès l’arrêt del’héparine, en raison du risque d’hypercoagula­bilité par baisse précocede la protéine S (anticoagulante). Les AVK ne seront administrés qu’aprèsla mise en route d’un anticoagulant d’action rapide non héparinique(da­naparoïde ou hirudine) et lorsque le taux de plaquettes sera à nouveausupérieur à 100 Giga/L.

Oubli d’une dose

En cas d’oubli d’une dose, la prise est possible dans les 8 heuresaprès l’heure habituelle d’administration. Passé ce délai, il estpréférable de ne pas prendre la dose oubliée et de reprendre la dose suivanteà l’heure habituelle et le patient ne doit pas prendre de dose double pourcompenser la dose manquée. Le patient devra signaler un oubli lors du contrôlede l’INR et le noter dans son carnet de suivi.

Recommandations INR et durée de traitement

INR cibles recommandés pour les prothèses mécaniques

a Risque thrombogénique des prothèses mécaniques :

Faible : prothèses ayant fait la preuve de leur efficacité avec uneanticoagulation modérée

Elevé : prothèses d’ancienne génération, en particulier à bille

Moyen : toutes les autres prothèses, y compris d’introduction récente

b Facteurs de risque liés au patient : position mitrale, tricuspide oupulmonaire de la prothèse ; antécédents thrombo-emboliques ; grosse OG >50mm ; sténose mitrale quel que soit le degré ; FE< 35% ; certains troublesdu rythme auriculaire tels que FA, flutter, tachycardie atriale.

* La durée de traitement peut être allongée ou réduite en présence defacteurs de modulation tels que thrombophilie majeure connue, récidive de MTEV,risque hémorragique élevé, instabilité de l’INR…

Traitement en cas d’intervention dentaire ou chirurgicale

Chez les patients traités par SINTROM et devant subir une interventionchi­rurgicale ou invasive, une surveillance étroite de la coagulabilité estindispensable.

Dans certaines circonstances, par ex. actes responsables de saignements defaible intensité et aisément contrôlés, INR compris entre 2 et 3 avant legeste invasif et absence de risque hémorragique additionnel (ex antiagrégant,AINS), des interventions dentaires ou des petites chirurgies peuvent êtreentreprises sous traitement anticoagulant sans crainte d’un risquehémorragique excessif.

S’il est envisagé d’arrêter le traitement par SINTROM, même pour unecourte durée, les bénéfices et les risques doivent être minutieusemen­tévalués. L’initiation d’un traitement relais anticoagulant par ex. parl’héparine doit être basée sur une évaluation du risque possible dethromboembolie et d’hémorragie.

· Cas de la fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV) stable enambulatoire

Chez les patients pris en charge pour une fibrillation auriculaire nonvalvulaire (FANV) stable en ambulatoire, lors de l’initiation du traitement,l’u­tilisation d’un relais héparine-AVK n’est pas indiquée (voir rubrique4.4 Mise en garde et précautions d’emploi).

Populations particulières

Population pédiatrique

L’expérience des anticoagulants oraux, y compris avec l’acénocoumarol,chez l’enfant demeure limitée. L’initiation et la surveillance dutraitement relèvent d’un service spécialisé (voir aussi rubrique 4.4).

Les AVK sont à éviter autant que possible chez les nourrissons de moinsd’un mois.

Pour cet anticoagulant oral, les posologies chez l’enfant ne reposent quesur l’expérience pratique.

La dose moyenne à administrer per os pour obtenir un INR cible à l’étatd’équilibre entre 2 et 3, doit être calculée en fonction de l’âge maissurtout du poids :

Chez l’enfant de plus de 3 ans, la dose par kg de poids corporel serapproche de celle de l’adulte.

Chez l’enfant de moins de 3 ans, et notamment avant 12 mois, les dosesmoyennes utilisées sont plus élevées et plus variables d’un enfant àl’autre que chez l’enfant plus âgé.

Une dose initiale recommandée pour obtenir à l’équilibre un INR entre2 et 3 est proposée à titre indicatif dans le tableau ci-dessous. Elle esttoujours probatoire, et doit être aussi proche que possible de la dose attendueà l’équilibre.

En pratique, pour ce médicament, la dose initiale conseillée correspond àla moyenne des doses utilisées par les spécialistes.

Doses initiales recommandées en mg/kg/jour

Le rythme d’administration (une ou deux fois par jour), s’effectuesuivant les mêmes principes que chez l’adulte. Cependant des précautionspar­ticulières et une surveillance biologique plus fréquente de l’INR estrecommandée. Une fois l’INR cible atteint, l’intervalle entre 2 INR nedoit pas dépasser 15 jours. Chez l’enfant, les changements dans le régimealimentaire, les interactions médicamenteuses, les infections intercurrente­sentraînent des variations importantes de l’INR. Chez l’enfant de moins de3 ans, il faudra de plus tenir compte d’une plus grande variabilité des INRet des difficultés liées à l’utilisation de ce produit (régurgitation­s,contrôle des prises, fréquence des prélèvements sanguins…).

Sujet âgé et très âgé (≥ 65 ans)

Le traitement doit être débuté par une dose plus faible. En effet, la dosemoyenne d’équilibre est plus faible chez le sujet âgé que chez le sujetjeune, habituellement ½ à ¾ de la dose (voir rubriques 4.4,5.1 et 5.2).

Des précautions particulières et une surveillance biologique de l’INRplus fréquente est recommandée.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, l’acénocoumarol (ou auxdérivés coumariniques) ou à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

· Insuffisance hépatique sévère

· Hypertension sévère

· En cas d’association avec les médicaments ou composés suivants (voirrubrique 4.5) :

1. l’acide acétylsalicylique :

o Pour des doses anti-inflammatoires d’acide acétylsalicylique (≥ 1 gpar prise et/ou ≥ 3 g par jour),

o Pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou< 3 g par jour) et en cas d’antécédent d’ulcère gastro-duodénal,

2. le miconazole utilisé par voie générale ou en gel buccal,

3. le millepertuis.

· Grossesse, excepté chez les femmes enceintes portant une valve cardiaquemécanique, qui présentent un risque élevé de thromboembolie (voir rubriques4.4 et 4­.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le risque hémorragique est le principal risque d’un traitementpar AVK.

Le risque de thrombose en cas de traitement insuffisant (sous dosé) estégalement à prendre en compte.

Ce médicament est généralement déconseillé :

· en cas de risque hémorragique

La décision de débuter ou de continuer le traitement par AVK, doit êtreprise en fonction du rapport bénéfice/risque propre à chaque patient et àchaque situation. Les situations à risque sont en particulier lessuivantes :

o lésion organique susceptible de saigner,

o intervention récente neuro chirurgicale ou ophtalmologique oupossibilité de reprise chirurgicale,

o ulcère gastro duodénal récent ou en évolution,

o varices œsophagiennes,

o hypertension artérielle non contrôlée,

o antécédent d’accident vasculaire cérébral hémorragique (excepté encas d’embolie systémique),

· en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min),

· en association avec (voir rubrique 4.5) :

o l’acide acétylsalicylique ou un de ses dérivés

§ pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou< 3 g par jour) en l’absence d’antécédent d’ulcèregastro-duodénal,

§ pour des doses antiagrégantes (de 50 mg à 375 mg par jour) et en casd’antécédent d’ulcère gastro-duodénal,

o les AINS

o l’apalutamide

o le defibrotide

o le 5-fluoro-uracile et par extrapolation autres fluoropryridimines

o l’imatinib

o la noscapine

o le sulfaméthoxazole

Le patient doit être informé et éduqué au bon suivi de son traitement. Ilfaut notamment insister sur la nécessité :

o de prendre son traitement sans oubli, tous les jours à la mêmeheure ;

o d’effectuer régulièrement le contrôle biologique (INR), depréférence dans le même laboratoire;

o d’être très vigilant sur les médicaments associés, qui peuventperturber l’équilibre du traitement (voir rubrique 4.5).

La remise au patient et l’utilisation du carnet d’information et de suivipour le traitement par AVK sont recommandés.

L’apport en vitamine K du régime alimentaire doit être régulier, afinde ne pas perturber l’équilibre de l’INR. Les aliments les plus riches envitamine K sont : les choux (frisé, choux de Bruxelles, chou blanc, brocolis…), les épinards, les asperges (voir rubrique 4.5).

En raison du temps de latence de plusieurs jours, les AVK ne constituent pasun traitement d’urgence.

Le risque d’accident hémorragique est maximal durant les premiers mois dutraitement. La surveillance doit donc être particulièrement rigoureuse durantcette période, en particulier lors du retour à domicile d’un patienthospitalisé.

En cas de saignement lors d’un traitement par anticoagulant, il fautrechercher un surdosage par la pratique d’un INR (voir rubrique 4.9). Enl’absence de surdosage, l’origine du saignement sera recherchée et sipossible traitée. De plus, une adaptation thérapeutique transitoire seradiscutée en fonction de l’indication et de la situation.

La ponction lombaire devra être discutée en tenant compte du risque desaignement intrarachidien. Elle devra être différée chaque fois que possible.C’est un acte invasif qui justifie l’arrêt du traitement AVK avec un relaissi nécessaire par une héparine, voire la neutralisation du traitement AVK encas d’urgence (voir paragraphe Chirurgie ou d’actes médicaux invasifs sousAVK ci-dessous).

Association AVK-aspirine faible doses :

Chez les patients ayant une indication d’AVK et nécessitant de faiblesdoses d’aspirine (75–100 mg) du fait d’une pathologie artériellecon­firmée, l’association AVK-aspirine faible dose doit reposer sur uneanalyse individuelle des risques thrombo-emboliques et hémorragiques.

Cas de la fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV) stable enambulatoire :

Chez les patients pris en charge pour une fibrillation auriculaire nonvalvulaire (FANV) stable en ambulatoire, lors de l’initiation du traitement,l’u­tilisation d’un relais héparine-AVK doit être évitée dans la mesureoù dans ce contexte, ce relais n’est pas indiqué et qu’il augmente lerisque hémorragique sans diminuer le risque thromboembolique artériel.

Une exposition à SINTROM pendant la grossesse entraine une augmentation durisque des malformations congénitales majeures (embryopathie etfœtotoxicité), des hémorragies fœtales et/ou néonatales et un risque accrud’avortement spontané et de mortalité fœtale.

Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent être pleinementinformées des risques en cas d’exposition au cours de la grossesse, de lanécessité d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement etd’anticiper un projet de grossesse afin de permettre le relais par unealternative thérapeutique plus sûre (voir rubrique 4.6).

Chez la femme enceinte, la prescription de SINTROM est contre-indiquée, saufsituation exceptionnelle (voir rubriques 4.3, 4.4 « Utilisation chez la femmeenceinte portant une valve cardiaque mécanique » et 4.6).

Précautions d’emploi

En cas d’insuffisance rénale sévère, ce médicament est généralementdé­conseillé. Cependant, dans les cas où il est utilisé, les doses initialesadmi­nistrées devront être plus faibles et la surveillance de l’INR plusrapprochée.

La posologie sera adaptée et la surveillance accrue en cas :

· d’insuffisance hépatique modérée,

· d’hypoprotidémie,

· au cours de tout évènement pathologique intercurrent, en particulierd’é­pisode infectieux aigu.

En cas de déficit congénital connu ou suspecté en protéine S ou C,l’administration d’AVK doit toujours se faire sous couvert d’unehéparinot­hérapie et, dans le cas de déficits sévères en protéine C(<20%), la perfusion de concentré de protéine C lors de l’introductiondes AVK peut être discutée pour prévenir la survenue de nécroses cutanéesobservées à l’introduction des AVK.

Populations particulières

Chez l’enfant et le sujet âgé (≥ 65 ans), la prudence est de mise. Ilest recommandé de surveiller très fréquemment l’INR (voirrubrique 4.2).

Chez le sujet âgé et très âgé, le risque hémorragique est élevé.Aussi, l’instauration d’un traitement antivitaminique K, de même que lapoursuite de ce traitement, ne devra se faire qu’après une évaluationsoigneuse du rapport bénéfice/risque. La décision d’un traitement et sonsuivi doivent notamment prendre en compte les risques particuliers liés auterrain :

· fréquence des pathologies associées et des associationsthé­rapeutiques,

· fréquence et gravité des accidents hémorragiques, liés en particulierau risque de chute,

· risque d’altération des fonctions cognitives entraînant un risqued’erreur de prise.

Le risque de surdosage, en particulier en début de traitement, doit êtreparticulière­ment surveillé.

Chirurgie ou actes médicaux invasifs sous AVK

En cas de chirurgie ou d’actes médicaux invasifs, plusieurs attitudes sontpossibles et doivent être discutées en fonction du risque thrombotique propreau patient et du risque hémorragique, lié en particulier au type dechirurgie.

Procédures qui peuvent être réalisées sans interrompre les AVK

Le traitement par AVK avec maintien de l’INR dans la zone thérapeutique­habituelle (2 à 3) peut être poursuivi dans certaines chirurgies ou actesinvasifs, responsables de saignements peu fréquents, de faible intensité ouaisément contrôlés. Des gestes d’hémostase locale peuvent s’avérernéces­saires. Toutefois, la prise d’autres médicaments interférant avecl’hémostase, ou l’existence d’une comorbidité, augmente le risquehémorragique et peut conduire à choisir l’interruption des AVK.

Ces situations concernent : la chirurgie cutanée, la chirurgie de lacataracte, les actes de rhumatologie de faible risque hémorragique, certainsactes de chirurgie bucco-dentaire, certains actes d’endoscopie digestive.

Situations qui imposent un relais par une héparine, si l’interruption desAVK est nécessaire pour un acte programmé

· Si l’interruption des AVK est nécessaire pour un acte programmé,lorsque le risque thrombo-embolique fonction de l’indication du traitement parAVK est élevé, un relais pré et post opératoire par une héparine à dosescuratives (héparine non fractionnée ou HBPM si elles ne sont pascontre-indiquées) est recommandé.

L’interruption se fera 4 à 5 jours avant l’intervention soussurveillance de l’INR, intervention lorsque l’INR est inférieur à1,5 puis reprise du traitement AVK en post opératoire sous couvert,éventu­ellement, d’une héparinothérapie tant que l’INR est inférieurà 2.

Chez les patients porteurs de valves mécaniques cardiaques, le relais préet post opératoire est recommandé quel que soit le type de prothèsesvalvulaire mécanique.

Chez les patients en ACFA (arythmie complète par fibrillation auriculaire),le risque thromboembolique élevé est défini par un antécédent d’accidentisché­mique cérébral, transitoire ou permanent, ou d’emboliesysté­mique.

Chez les patients ayant un antécédent de MTEV, le risque thromboemboli­queélevé est défini par un accident (TVP et/ou EP) datant de moins de 3 mois,ou maladie thromboembolique récidivante idiopathique (nombre d’épisodes ≥2, au moins un accident sans facteur déclenchant).

· Dans les autres cas, le relais post-opératoire par une héparine à dosescuratives est recommandé lorsque la reprise des AVK dans les 24 à 48 heurespost-opératoires n’est pas possible du fait de l’indisponibilité de lavoie entérale.

Prise en charge préopératoire du patient pour une chirurgie ou un acteinvasif urgent à risque hémorragique

En cas de chirurgie ou d’acte invasif URGENT (un acte urgent est définipar un délai d’intervention ne permettant pas d’atteindre un objectifd’un INR < 1,5 ou 1,2 en neurochirurgie) à risque hémorragique(chi­rurgie abdominale, orthopédique, neurochirurgie, ponction lombaire), lamesure de l’INR doit être réalisée à l’admission du patient.

La conduite à tenir est alors la suivante :

· L’administration de concentrés de complexes prothrombiniques (CCP aussiappelés PPSB de type Kaskadil et Octaplex) est recommandée.

· Association de 5 mg de vitamine K à l’administration des concentrésde complexes prothrombiniques, sauf si la correction de l’hémostase estnécessaire pendant moins de 4 heures. L’administration par voie entéraledoit être privilégiée, lorsqu’elle est possible.

· Réalisation d’un INR dans les 30 minutes suivant l’administration duCCP et avant la réalisation de la chirurgie ou acte invasif recommandé. En casd’INR insuffisamment corrigé, il est recommandé d’administrer uncomplément de dose de CCP, adaptée à la valeur de l’INR suivant lesrecommandations des RCP du médicament.

· La réalisation d’un INR 6 à 8 heures après l’antagonisation estrecommandée.

Calciphylaxie

La calciphylaxie est un syndrome rare de calcification vasculaire avecnécrose cutanée, associée à une forte mortalité. Cette pathologie estprincipalement observée chez des patients sous dialyse au stade final demaladie rénale ou chez des patients présentant des facteurs de risque connustels qu'un déficit en protéines C ou S, une hyperphosphatémie, unehypercalcémie ou une hypoalbuminémie. De rares cas de calciphylaxie ont étésignalés chez des patients prenant des antagonistes de la vitamine K, y comprisSINTROM, également en l'absence de maladie rénale. Lorsqu'une calciphylaxieest diagnostiquée, un traitement approprié doit être instauré et l'arrêt dutraitement par SINTROM doit être envisagé.

Hémorragie

SINTROM peut causer des saignements majeurs (y compris un choc hémorragiqueet hypovolémique) ou mortels. Les facteurs de risque hémorragique comprennent: une anticoagulation intense (INR > 4,0), l’âge du patient ≥ 65 ans,des antécédents d’INR très variable, des antécédents de saignementsgastro-intestinaux, une hypertension artérielle, une maladiecérébro-vasculaire, une maladie cardiaque grave, une anémie, une malignité,un traumatisme, une insuffisance rénale et la prise de traitements concomitants(voir rubrique 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interac­tions). Une surveillance régulière de l’INR doit être effectuéepour tous les patients.

Utilisation chez la femme enceinte portant une valve cardiaque mécanique

En raison des effets tératogènes, fœtotoxiques et néonatals avérés del’acénocoumarol en cas d’administration chez une femme enceinte, SINTROMest contre-indiqué pendant la grossesse. Néanmoins, chez la femme enceinteportant une valve cardiaque mécanique et présentant un risque élevé dethromboembolie, les bénéfices potentiels de SINTROM peuvent l'emporter sur lesrisques. Dans cette situation, la décision de commencer un traitement parSINTROM ou de le poursuivre doit être discutée avec la patiente en prenant encompte, pour chaque patiente, les risques et les avantages spécifiques liés àsa situation médicale ainsi que les recommandations médicales les plusà jour.

Si SINTROM est utilisé pendant la grossesse ou en cas de découverte degrossesse pendant le traitement, la patiente doit être pleinement informée desrisques pour le fœtus (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Ce médicament contient du lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Anti-infectieux et hémostase

De nombreux cas d’augmentation de l’activité des antivitamines K ontété rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexteinfectieux ou inflammatoire marqué, l’âge et l’état général du patientapparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaîtdifficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitementdans la survenue du déséquilibre de l’INR. Cependant, certaines classesd’anti­biotiques sont davantage impliquées : il s’agit notamment desfluoroquino­lones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certainescépha­losporines, qui imposent, dans ces conditions, de renforcer lasurveillance de l'INR. Certaines céphalosporines (céfamandole, ceftriaxone,cé­fazoline), la clindamycine, semblent interagir au niveau de l’hémostaseavec apparition d’anticorps anti facteur V. Enfin, la tigécycline et ledanazol possèdent une action fibrinolytique propre.

AVK et INR

Chez un patient traité par antivitamines K, il convient de contrôlerl’INR à chaque initiation ou suppression d’un ou plusieurs médicaments. Lamodification soudaine des habitudes alimentaires doit être également prise encompte et la régularité est préconisée pour le maintien à l’équilibre del’INR. Les aliments riches en vitamine K sont essentiellement représentéspar les choux, épinards, brocolis, certaines salades.

+ Acide acétylsalicylique

Majoration du risque hémorragique, notamment en cas d’antécédentd’ul­cère gastro-duodénal.

· pour des doses anti-inflammatoires d’acide acétylsalicylique (≥ 1gpar prise et/ou ≥ 3 g par jour)

· pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou< 3 g par jour) et en cas d’antécédent d’ulcère gastro-duodénal.

+ Miconazole (voie générale et gel buccal)

Hémorragies imprévisibles, éventuellement graves.

+ Millepertuis

Diminution des concentrations plasmatiques de l’antivitamine K, en raisonde son effet inducteur enzymatique, avec risque de baisse d’efficacité voired’annulation de l’effet dont les conséquences peuvent être éventuellemen­tgraves (évènement thrombotique).

En cas d’association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise demillepertuis mais contrôler l’INR avant puis après l’arrêt dumillepertuis.

+ Acide acétylsalicylique

Majoration du risque hémorragique, notamment en cas d’antécédentd’ul­cère gastro-duodénal.

· pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou< 3 g par jour) en l’absence d’antécédent d’ulcèregastro-duodénal.

· pour des doses antiagrégantes (de 50 mg à 375 mg par jour) et en casd’antécédent d’ulcère gastro-duodénal. Nécessité d’un contrôle lecas échéant, en particulier du temps de saignement.

+ AINS

Augmentation du risque hémorragique de l’anticoagulant oral (agression dela muqueuse gastroduodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite,voire biologique.

+ Apalutamide

Risque de diminution très importante des concentrations des antivitamines K,et perte d‘efficacité, par augmentation de leur métabolisme hépatique parl’apalutamide.

+ Défibrotide

Risque hémorragique accru.

+ Fluorouracile (et par extrapolation, autres fluoropyrimidines)

Augmentation importante de l’effet de l’antivitamine K et du risquehémorragique.

Si elle ne peut être évitée, contrôle plus fréquent de l’INR.Adaptation de la posologie de l’antivitamine K pendant le traitement par lecytotoxique et 8 jours après son arrêt.

+ Imatinib

Augmentation du risque hémorragique.

Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique etbiologique étroite (contrôle plus fréquent de l’INR).

+ Noscapine

Augmentation de l’effet de l’antivitamine K et du risquehémorragique.

+ Sulfaméthoxazole

Augmentation importante de l’effet de l’antivitamine K et du risquehémorragique.

Si l’association ne peut être évitée, contrôle plus fréquent del’INR et adaptation de la posologie de l’antivitamine K pendant letraitement par cotrimoxazole et après son arrêt.

+ Allopurinol

Augmentation du risque hémorragique

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologiede l’antivitamine K pendant le traitement par l’allopurinol et 8 joursaprès son arrêt.

+ Alpha-tocophérol

Avec la vitamine E utilisée à des doses supérieures ou égales à500 mg/j : augmentation de l’effet de l’antivitamine K et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologiede l’antivitamine K pendant le traitement par vitamine E et aprèsson arrêt.

+ Amiodarone

Augmentation de l’effet de l’antivitamine K et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologiede l’antivitamine K pendant le traitement par l’amiodarone et jusqu'à4 semaines après son arrêt.

+ Androgènes

Augmentation du risque hémorragique par effet direct sur la coagulationet/ou les systèmes fibrinolytiques.

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation de la posologie del’antivitamine K pendant le traitement par l’androgène et aprèsson arrêt.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques

Diminution (ou, rarement, augmentation avec la phénytoïne) de l’effet del’antivitamine K par augmentation de son métabolisme hépatique parl’anticonvul­sivant inducteur.

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologiede l’antivitamine K pendant le traitement par l’anticonvulsivant inducteuret 8 jours après son arrêt.

+ Antipurine

Augmentation du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologiede l’antivitamine K à la mise en route du traitement parl’immunomo­dulateur et après son arrêt.

+ Bosentan

Diminution de l’effet de l’antivitamine K par augmentation de sonmétabolisme hépatique.

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologiede l’antivitamine K.

+ Cefamandole

Augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie del'antivitamine K pendant le traitement par la céphalosporine et aprèsson arrêt.

+ Cefazoline

Augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie del'antivitamine K pendant le traitement par la céphalosporine et aprèsson arrêt.

+ Ceftriaxone

Augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque hémorragique

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie del'antivitamine K pendant le traitement par la céphalosporine et aprèsson arrêt

+ Clindamycine

Augmentation de l’effet de l’antivitamine K et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologiede l’antivitamine K pendant le traitement par clindamycine et aprèsson arrêt

+ Cobimétinib

Augmentation du risque hémorragique

Surveillance clinique et le cas échéant, contrôle plus fréquentde l'INR.

+ Colchicine

Augmentation de l’effet de l’antivitamine K et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologiede l’antivitamine K pendant le traitement par la colchicine et 8 joursaprès son arrêt.

+ Cyclines

Augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque hémorragique (pourla tigécycline, effet direct sur la coagulation et/ou les systèmesfibri­nolytiques).

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologiede l’antivitamine K pendant le traitement par la cycline et aprèsson arrêt.

+ Cytotoxiques

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affectionstumo­rales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et lachimiothérapie.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

+ Danazol

Augmentation du risque hémorragique par effet direct sur la coagulationet/ou les systèmes fibrinolytiques.

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation de la posologie del’antivitamine K pendant le traitement par le danazol et aprèsson arrêt.

+ Disulfirame

Augmentation de l’effet de l’antivitamine K et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation de la posologie del’antivitamine K pendant le traitement par le disulfirame et 8 jours aprèsson arrêt.

+ Econazole

Quelle que soit la voie d’administration de l’éconazole : augmentationde l’effet de l’antivitamine K et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologiede l’antivitamine K pendant le traitement par éconazole et aprèsson arrêt.

+ Efavirenz

Diminution de l'effet de l'antivitamine K par augmentation de sonmétabolisme hépatique.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie del'antivitamine K.

+ Fibrates

Augmentation de l’effet de l’antivitamine K et du risquehémorragique

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologiede l’antivitamine K pendant le traitement par le fibrate et 8 jours aprèsson arrêt.

+ Fluconazole,

Augmentation de l’effet de l’antivitamine K et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologiede l’antivitamine K pendant le traitement par le fluconazole et 8 joursaprès son arrêt.

+ Fluoroquinolones

Augmentation de l’effet de l’antivitamine K et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologiede l’antivitamine K pendant le traitement par la fluoroquinolone et aprèsson arrêt.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone)

Glucocorticoïdes (voies générale et rectale) : impact éventuel de lacorticothérapie sur le métabolisme de l’antivitamine K et sur celui desfacteurs de la coagulation. Risque hémorragique propre à la corticothérapi­e(muqueuse digestive, fragilité vasculaire) à fortes doses ou en traitementprolongé supérieur à 10 jours.

Lorsque l’association est justifiée, renforcer la surveillance : le caséchéant, contrôle biologique au 8e jour, puis tous les 15 jours pendant lacorticothérapie et après son arrêt.

+ Glucosamine

Augmentation du risque hémorragique

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologiede l’antivitamine K

+ Héparines

Augmentation du risque hémorragique.

Lors du relais de l’héparine par l’antivitamine K (nécessitantplu­sieurs jours), renforcer la surveillance clinique et biologique.

+ Ibrutinib

Augmentation du risque hémorragique

Surveillance clinique, et le cas échéant, contrôle plus fréquentde l'INR.

+ Inhibiteurs de l’HMG CoA-reductase (statines)

Augmentation de l’effet de l’antivitamine K et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologiede l’antivitamine K.

+ Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir

Variation de l’effet de l’antivitamine K, le plus souvent dans le sensd’une diminution.

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologiede l’antivitamine K pendant la durée du traitement.

+ Ipilimumab

Augmentation du risque d'hémorragies digestives.

Surveillance clinique étroite.

+ Levocarnitine

Augmentation de l’effet de l’antivitamine K et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologiede l’antivitamine K pendant la durée du traitement par la lévocarnitine et8 jours après son arrêt.

+ Macrolides (sauf spiramycine)

Augmentation de l’effet de l’antivitamine K et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologiede l’antivitamine K pendant le traitement par le macrolide et aprèsson arrêt.

+ Méthylprednisolone

Pour des doses de 0,5 à 1 g de méthylprednisone administrées en bolus :augmentation de l’effet de l’antivitamine K et du risque hémorragique.

Contrôle de l’INR 2 à 4 jour après le bolus de méthylprednisolone ouen présence de tous signes hémorragiques.

+ Névirapine

Diminution de l’effet de l’antivitamine K par augmentation de sonmétabolisme hépatique.

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologiede l’antivitamine K.

+ Orlistat

Augmentation de l’effet de l’antivitamine K et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologiede l’antivitamine K pendant le traitement par l’orlistat et aprèsson arrêt.

+ Paracétamol

Risque d’augmentation de l’effet de l’antivitamine K et du risquehémorragique en cas de prise de paracétamol aux doses maximales (4 g/j)pendant au moins 4 jours.

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologiede l’antivitamine K pendant le traitement par le paracétamol et aprèsson arrêt.

+ Pentoxifylline

Augmentation du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologiede l’antivitamine K pendant le traitement par la pentoxifylline et 8 joursaprès son arrêt.

+ Pristinamycine

Augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie del'antivitamine K pendant le traitement par la pristinamycine et aprèsson arrêt.

+ Proguanil

Risque d’augmentation de l’effet de l’antivitamine K et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologiede l’antivitamine K pendant le traitement par le proguanil et aprèsson arrêt.

+ Rifampicine

Diminution de l’effet de l’antivitamine K par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la rifampicine.

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologiede l’antivitamine K pendant le traitement par la rifampicine et 8 joursaprès son arrêt.

+ Ropinirole

Augmentation du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologiede l’antivitamine K pendant le traitement par ropinirole et aprèsson arrêt.

+ Tamoxifène

Risque d’augmentation de l’effet de l’antivitamine K et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologiede l’antivitamine K.

+ Tibolone

Augmentation de l’effet de l’antivitamine K et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologiede l’antivitamine K pendant le traitement par la tibolone et aprèsson arrêt.

+ Voriconazole

Augmentation de l’effet de l’antivitamine K et du risque hémorragiquepar diminution de son métabolisme hépatique.

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologiede l’antivitamine K pendant le traitement par voriconazole et 8 jours aprèsson arrêt.

+ Acide acétylsalicylique

Majoration du risque hémorragique, notamment en cas d’antécédentd’ul­cère gastro-duodénal.

Pour des doses antiagrégantes (de 50 mg à 375 mg par jour)

+ Antiagrégants plaquettaires

Augmentation du risque hémorragique.

+ Aprepitant

Risque de diminution de l’effet de l’antivitamine K par augmentation deson métabolisme hépatique par l’aprépitant.

+ Autres anticoagulants oraux

Risque de majoration des événements hémorragiques lors du relais d'unanticoagulant oral par un autre.

Tenir compte de la demi-vie de l'anticoagulant oral et observer, le caséchéant, un délai de carence avant le début du traitement par l'autre.

Penser à informer le patient.

+ Cimetidine

Avec la cimétidine utilisée à des doses supérieures ou égales à800 mg/j : augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risquehémorragique (diminution de son métabolisme hépatique).

+ Déférasirox

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (citalopram,es­citalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline)

Augmentation du risque hémorragique.

+ Médicaments mixtes adrénergiques-sérotoninergiques (amitriptyline,clo­mipramine, duloxetine, imipramine, milnacipran, oxitriptan, venlafaxine)

Augmentation du risque hémorragique

+ Thrombolytiques

Augmentation du risque hémorragique

+ Tramadol

Augmentation du risque hémorragique

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En raison des effets tératogènes, fœtotoxiques et néonatals del’acénocoumarol, les femmes en âge de procréer doivent être pleinementinformées des risques en cas d’exposition au cours de la grossesse, de lanécessité d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement etd’anticiper un projet de grossesse afin de permettre le relais par unealternative thérapeutique plus sûre.

Chez l’humain, l’acénocoumarol traverse la barrière placentaire et lesconcentrations plasmatiques observées chez le fœtus sont proches de celles dela mère.

Chez l’humain, l’exposition aux antivitamines K (dont SINTROM) pendant lagrossesse entraîne une augmentation du risque des malformations congénitalesma­jeures (embryopathie et fœtotoxicité), des hémorragies fœtales et/ounéonatales et un risque accru d’avortement spontané et de mortalitéfœtale.

· un syndrome malformatif a été décrit dans environ 4 % à 7 % desgrossesses exposées entre 6 et 9 semaines d'aménorrhée. L’embryopathie àl’acénocoumarol se caractérise par une hypoplasie nasale, des ponctuationsé­piphysaires (chondrodysplasie ponctuée) et un retard de croissance (incluantun faible poids à la naissance).

· une fœtopathie cérébrale survient dans 1 à 2 % des casd’exposition au-delà de 9 semaines d'aménorrhée. Il s’agitprincipa­lement d’anomalies du système nerveux central et des yeux avec desmicrocéphalies, des hydrocéphalies, agénésies du corps calleux, dessyndromes de Dandy-Walker, des atrophies corticales, cérébelleuses optiques.D’autres troubles neurologiques (retard mental, cécité, schizencéphali­e),ont également été rapportés.

Par conséquent, SINTROM est contre-indiqué chez les femmes enceintes,excepté chez les femmes enceintes portant une valve cardiaque mécanique, quiprésentent un risque élevé de thromboembolie et pour lesquelles lesbénéfices potentiels de SINTROM peuvent l'emporter sur les risques (voirrubriques 4.3 et 4.4).

Si SINTROM est utilisé pendant la grossesse ou en cas de découverte degrossesse pendant le traitement, la patiente doit être pleinement informée desrisques pour le fœtus et un diagnostic prénatal spécialisé (échographiquevoire IRM) adapté en fonction de la période d'exposition doit être instauré.En cas de poursuite d'antivitamines K pendant la grossesse, le passage àl'héparine s'impose à partir de la 36ème semaine d'aménorrhée.

SINTROM passe en très faible quantité dans le lait maternel, mais aucuneffet indésirable n’a été observé chez les enfants allaités.L’alla­itement est donc possible.

Si l’allaitement est exclusif, un apport en vitamine K1 est recommandé auxdoses usuelles.

Il n’existe pas de données concernant l’effet de SINTROM sur lafertilité chez l’Homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

SINTROM n’a pas d’influence connue sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Il faut cependant conseiller auxpatients de garder sur eux une carte mentionnant la prise de traitementanti­coagulant, en cas d’éventuelles blessures.

4.8. Effets indésirables

Hémorragies : Les manifestations hémorragiques représentent lacomplication la plus fréquente du traitement avec SINTROM.

Toute structure anatomique peut en être le point de départ et/ou le siège: hémorragie ou hématome intracérébral, hématome du psoas, hémorragieintra-abdominale, hémorragie intra-articulaire.

Il peut s’agir d’hémorragies non graves par exemple : hématome,épistaxis, gingivorragie.

Les effets indésirables sont listés selon la classification MedDRA parsystème-organe. Au sein de chaque classe de systèmes d’organes, lesévénements indésirables sont présentés par ordre décroissant de fréquenceselon la convention CIOMS III suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent(≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 ; <1/100) ; rare(≥1/10 000 ; <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) et fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Affections congénitales, familiales et génétiques :

Malformations congénitales, autres anomalies du développement (voirrubriques 4.4 et 4.6).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Traitement

Lors d’un traitement par AVK, la prise en charge d’un surdosage devratenir compte de la demi-vie de la spécialité, de l’indication (enparticulier en cas de valve mécanique pour lesquelles une correction troprapide est redoutée) et des caractéristiques propres au malade (âge, risquehémorragique, comorbidités, etc…). Les mesures de correction proposées sontprogressives pour ne pas provoquer un risque de thrombose.

Dans le cadre de la prise en charge d’un surdosage asymptomatique, il estrecommandé de privilégier une prise en charge ambulatoire, si le contexte lepermet.

L’hospitalisation est préférable s’il existe un ou plusieurs facteursde risque hémorragique individuel.

En cas de traitement par AVK avec un INR cible à 2,5 (fenêtre entre2 et 3)

· INR < 4.5 : pas de saut de prise, pas de vitamine K. En casd’hémorragies non graves cliniquement (INR< 4,5), comme un bref saignementde nez ou la survenue de petits hématomes isolés), une réduction temporairede la dose ou le saut d’une prise est souvent suffisant.

· 4.5 < INR < 6 : saut d’une prise, pas de vitamine K

· 6 ≤ INR < 10 : arrêt du traitement, 1 à 2 mg de vitamine K parvoie orale (1/2 à 1 ampoule buvable forme pédiatrique)

· INR > 10 : arrêt du traitement, 5 mg de vitamine K par voie orale(½ ampoule buvable forme adulte).

En cas de traitement par AVK avec INR cible ≥ 3 (fenêtre 2.5 – 3.5, ou3 – 4.5)

· INR < 6 : pas de saut de prise, pas de vitamine K.

· 6 ≤ INR < 10 : saut d’une prise. Un avis spécialisé (ex :cardiologue si le patient est porteur d’une prothèse valvulaire mécanique)est recommandé pour discussion d’un traitement éventuel par 1 à 2 mg devitamine K par voie orale (½ à 1 ampoule buvable forme pédiatrique)

· INR ≥ 10 : un avis spécialisé sans délai, ou une hospitalisation, estrecommandé.

Dans tous les cas

· Un contrôle de l’INR doit être réalisé le lendemain.

· En cas de persistance d’un INR supra-thérapeutique, les attitudesprécé­demment décrites restent valables et doivent être reconduites.

· La cause du surdosage doit être identifiée et prise en compte dansl’adaptation éventuelle de la posologie.

· La surveillance ultérieure de l’INR doit se calquer sur cellehabituellement réalisée lors de la mise en route du traitement.

En cas d’hémorragie grave, la restauration d’une hémostase normale(objectif d’un INR au moins inférieur à 1,5) doit être réalisée dans undélai le plus bref possible, idéalement en quelques minutes.

Outre l’arrêt des AVK, il est recommandé d’administrer en urgence unCCP (concentré de complexes prothrombiniques) en association à de la vitamineK (10 mg) par voie orale ou intra veineuse lente, quel que soit l’INR dedépart.

La réalisation d’un INR dans les 30 minutes suivant l’administration duCCP est recommandée.

En cas d’INR persistant >1,5, un complément de dose de CCP, adapté àla valeur de l’INR suivant le RCP du médicament utilisé, est recommandé. Laréalisation d’un INR 6 à 8 heures plus tard, puis quotidiennement pendantla période critique, est recommandée.

L’administration de vitamine K peut être répétée toutes les12 heures.

Après un traitement par de fortes doses de vitamine K, un délai peut êtreobservé avant le retour de l’efficacité des anti-vitamines K. Si letraitement par AVK doit être repris, il faudra envisager une périodetransitoire de traitement par héparine.

En cas d’intoxication en dehors d’un traitement par AVK, le niveau del’intoxication doit être évalué par le niveau de l’INR et parl’existence éventuelle de complications hémorragiques.

L’INR doit être effectué plusieurs jours de suite (2 à 5 jours) entenant compte de la demi-vie prolongée de l’AVK absorbé. Dès que l’INRest modifié, la vitamine K permet de corriger l’effet anticoagulant.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antithrombotiques, code ATC : B01AA07

L’acénocoumarol, la substance active de SINTROM, est un dérivécoumarinique et agit comme un antagoniste de la vitamine K. Les AVKinterviennent au niveau de l’hépatocyte dans le mécanisme de réduction dela vitamine K. Les antagonistes de la vitamine K produisent leur effetanticoagulant par inhibition de la vitamine-K-epoxide réductase. La vitamineK réduite est le co-facteur d’une carboxylase qui convertit l’acideglutamique en acide gamma-carboxyglutamique.

Quatre facteurs de la coagulation (facteurs II, VII, IX, X) et deuxinhibiteurs (protéines C et S) possèdent des résidus gamma-carboxyglutami­quesnécessaires à leur fixation sur des surfaces phospholipidiques qui catalysentleurs interactions. Cette gamma-carboxylation a un effet significatif surl’interaction entre les facteurs de coagulation mentionnés précédemment etles ions calcium. Ainsi, les AVK ont un effet anticoagulant indirect enempêchant la synthèse des formes actives de plusieurs facteurs de lacoagulation.

Administrées per os, les AVK induisent une hypoprothrombinémie dans les36 à 72 heures.

La demi-vie des facteurs de la coagulation dépendant de la vitamine K variede 6 heures (facteur VII, protéine C) à 2 ou 3 jours (facteurs X, II).Après administration d’AVK, les premiers facteurs dont les activitésdiminuent sont ceux dont la demi-vie est la plus courte, tandis que les derniersseront ceux dont la demi-vie est la plus longue. C’est pourquoi,l’équ­ilibre d’un traitement par AVK demande plusieurs jours.

Après arrêt de l’antivitamine K, l’action anticoagulante persiste 2 à4 jours, la vitesse de correction étant fonction des capacités de synthèsehépatique des facteurs de coagulation vitamine K-dépendant et de la demi-viede l’AVK.

La majorité des études cliniques disponibles avec la classe des AVK ontété effectuées avec la warfarine.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’acénocoumarol, mélange racémique des énantiomères R(+) et S(-), estrapidement absorbé par voie orale, et au moins 60% de la dose est biodisponibledans le compartiment systémique. Le pic de concentration plasmatique de 0,3 ±0,05 micro­grammes/ml est atteint dans les 1 à 3 heures aprèsl’adminis­tration d’une dose unique de 10 mg.

Les pics de concentration plasmatique et les aires sous la courbe sontproportionnels à la dose lorsqu’elle est située dans l’intervalle de dose8–16 mg.

Les concentrations plasmatiques inter-individuelles présentent une tellevariabilité qu’aucune corrélation ne peut être établie entre la dose, lesconcentrations plasmatiques d’acénocoumarol et le niveau apparent deprothrombine.

L’acénocoumarol absorbé se lie à 98,7% aux protéines plasmatiques,prin­cipalement à l’albumine. Le volume apparent de distribution est de0,16–0,18 L/kg pour l’énantiomère R(+) et 0,22–0,34 L/kg pourl’énantiomère S(-).

L’acénocoumarol passe dans le lait maternel, mais en très petitesquantités qui ne peuvent pas être détectées par les méthodes analytiquesusu­elles. Il traverse également la barrière placentaire (voirrubrique 4.6).

L’acénocoumarol est largement métabolisé. L’hydroxylation en 6– et7– des deux énantiomères de l’acénocoumarol sont les métabolitesprin­cipaux et le cytochrome P450 2C9 est le catalyseur majeur de la formation deces 4 métabolites. Les autres enzymes impliquées dans le métabolisme du®-acénocoumarol sont le CYP1A2 et le CYP2C19. Par réduction du groupe keto,deux différents métabolites carbinol sont formés. La réduction du groupenitro conduit à un amino-métabolite. La variabilité génétique liée auCYP2C9 participe à 14% de la variabilité interindividuelle de la réponsepharma­codynamique de l’acénocoumarol.

L’acénocoumarol est éliminé du plasma avec une demi-vie de 8 à11 heures. La clairance plasmatique apparente est de 3,65 L/h aprèsadministration orale. La clairance plasmatique totale de l’énantiomère R(+)qui possède une activité anticoagulante significativement plus élevée, estbeaucoup plus basse que celle de l’énantiomère S(-).

Seul environ 0,12 à 0,18% de la dose est excrétée sous forme inchangéedans l’urine. L’excrétion cumulée en une semaine des métabolites et del’acénocoumarol conduit à une élimination de 60% de la dose dans l’urineet 29% dans les fèces.

Patients âgés

Dans une étude, les concentrations plasmatiques de l’acénocoumarol,pro­duisant un niveau donné de prothrombine, paraissaient plus élevées chezles patients âgés de plus de 70 ans que chez les patients plus jeunes, bienque les doses administrées ne soient pas plus importantes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité en dose unique

L’acénocoumarol a démontré une toxicité aiguë modérée chez lasouris, le rat et le lapin et plus élevée chez le chien.

L’acénocoumarol a une toxicité aiguë modérée par voie orale chez lasouris et le rat, et une toxicité aiguë élevée par voie orale chezle chien.

Aucune étude de toxicité par administration réitérée n’a étéconduite chez l’animal.

Toxicité en doses répétées

L'administration orale répétée d’acénocoumarol à des souris et desrats sur une période de 4 à 12 jours a entraîné une mortalité à partirde la dose de 1 mg / kg chez le rat, des signes cliniques de toxicité (ycompris perte de poids, sédation, motilité réduite, pâleur des muqueuses, dela peau, et des extrémités, hématomes isolés et respiration irrégulière),et une augmentation importante mais prévue du taux de prothrombine decoagulation.

Dans les études à doses répétées, le foie est présumé être leprincipal organe cible de la toxicité des dérivés coumariniques, y comprisl'acéno­coumarol. L'administration de ces substances à des dosespharmaco­logiques excessives peut provoquer des hémorragies.

Aucune étude n’a été conduite chez l’animal afin d’étudier latoxicité vis-à-vis des fonctions de reproduction.

Cependant, les effets sur la coagulation sont susceptibles de provoquer desmalformations fœtales et des hémorragies néonatales à la fois chezl’animal et chez l’Homme (voir rubrique 4.6).

Dans l'ensemble, le poids des résultats d'études in vitro avecl'acénocoumarol et in vitro et in vivo des études de génotoxicité avec descomposés dérivés, y compris les autres antagonistes de la vitamine K,suggère que l'acénocoumarol manque de potentiel génotoxique.

Aucune étude de cancérogénèse à long terme n’a été conduite surl’acénocoumarol.

La coumarine a été associée à une augmentation de la survenue de tumeurspulmonaires et hépatiques (bénignes) chez la souris, et de tumeurs hépatiqueset rénales (bénignes) chez le rat. Les tumeurs hépatiques chez le rat et lestumeurs pulmonaires chez la souris sont considérées comme étant en relationavec des voies métaboliques espèce-spécifiques. L'administration alimentairede la coumarine à des rats Sprague-Dawley pendant 2 ans a été associé àune incidence accrue de fibrose cholangiocarcinome, cholangiocarcinome, et / oudes tumeurs des cellules du parenchyme hépatique aux doses administrées lesplus fortes (234 et 283 mg / kg, respectivement chez les mâles et lesfemelles).

L’hépatotoxicité de la coumarine et de ses dérivés, mise en évidencechez le Rat, est liée à une induction enzymatique et à la voie demétabolisation et/ou aux métabolites de la coumarine qui sont spécifiques auxespèces de rongeurs étudiés. Les tumeurs rénales observées chez des sourismâles sont considérées comme un effet espèce-spécifique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose, amidon de maïs, stéarate de magnésium, aérosil 200, amidon demaïs STA-RX 1500.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 12, 20, 30 ou 50 comprimés sous plaquettes (PVC-Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MERUS LABS LUXCO II SARL

26–28 RUE EDWARD STEICHEN

2540 LUXEMBOURG

LUXEMBOURG

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 335 580 9 3 : 10 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 309 657 8 8 : 12 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 335 581 5 4 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 335 643 0 8 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 309 658 4 9 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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