SKENAN L.P. 60 mg, microgranules à libération prolongée en gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SKENAN L.P. 60 mg, microgranules à libération prolongée en gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Sulfate demorphine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....60 mg

Pour une gélule

Excipients à effet notoire : saccharose, jaune orangé S (E110).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Microgranules à libération prolongée en gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Douleurs persistantes intenses ou rebelles aux autres analgésiques, enparticulier douleurs d'origine cancéreuse.

4.2. Posologie et mode d'administration

Réservé à l'adulte et à l'enfant de plus de 6 mois.

Il est conseillé d'initier le traitement avec une forme de morphine àlibération immédiate (LI) avant d'avoir recours à une forme de morphine àlibération prolongée (LP).

Comme pour tous les médicaments antalgiques, la plus faible dose efficacedoit généralement être utilisée, pour la durée la plus courte possible. Laposologie initiale doit tenir compte des traitements antalgiques antérieurs etconcomitants, et doit être adaptée en fonction de la réponse clinique dupatient.

Avec les formes à libération prolongée, la dose journalière totale doitêtre répartie en deux prises, le plus souvent équivalentes, à 12 heuresd'in­tervalle.

Adulte :

En règle générale, la dose journalière de départ est de 60 mgpar jour.

Enfant de plus de 6 mois:

La dose journalière de départ est de 1 mg/kg et par jour.

Sujet âgé :

Il est recommandé de réduire les doses initiales de moitié.

Sujet très âgé :

Il convient de débuter le traitement avec une posologie de l'ordre de2,5 à 5 mg de morphine orale LI 4 à 6 fois par jour soit 10 à 30 mgpar jour.

Insuffisance rénale :

Les doses seront également réduites par rapport à un sujet à fonctionrénale normale et ajustées selon les besoins du patient.

Il ne faut pas s'attarder sur une posologie qui s'avère inefficace. Lepatient doit donc être vu de manière rapprochée principalement àl'instauration du traitement, tant que la douleur n'est pas contrôlée. Dans lapratique, une évaluation quotidienne est recommandée en début detraitement.

Si la douleur n'est pas contrôlée, il peut être proposé une augmentationde 25 à 50 % de la posologie journalière antérieure de morphine LP, enconservant un intervalle de 12 h entre les prises.

L'adaptation posologique sera plus sûre et plus rapide en utilisant desinterdoses de morphine LI. Chaque interdose correspond à 10 % de la dosejournalière en morphine LP. Si le patient utilise régulièrement plus de 3 à4 interdoses par jour, ces interdoses seront intégrées à la posologiejourna­lière suivante de morphine sans attendre plus de 48 heures.

Dans ces processus d'ajustement des doses, il n'y a pas de limite supérieuretant que les effets indésirables peuvent être contrôlés.

La posologie varie selon la voie d'administration.

Par rapport à la voie orale, la posologie par voie intraveineuse doit êtredivisée par trois et la posologie par voie sous-cutanée doit être diviséepar deux.

Le passage d'une voie d'administration à une autre doit tenir compte de cescoefficients afin de maintenir la même quantité de morphine biodisponible.

En cas de relais d'une forme orale à libération immédiate à une formeorale à libération prolongée, la posologie quotidienne sera inchangée.

L’interruption soudaine de l’administration d’opioïdes peutprécipiter un syndrome de sevrage. Par conséquent, il convient de réduireprogres­sivement la dose avant d’interrompre le traitement.

Voie orale.

Les gélules doivent être avalées entières. Elles ne doivent pas êtremâchées ou croquées (voir rubrique 4.4).

Dans le cas où les gélules ne peuvent être avalées, leur contenu peutêtre administré directement dans une alimentation semi-solide (purée,confiture, yaourt), ou encore dans des sondes gastriques ou de gastrostomie dediamètre supérieur à 16 F.G. à extrémité distale ouverte ou à poreslatéraux. Un rinçage de la sonde avec 30 à 50 ml d'eau est suffisant.

Les microgranules à libération prolongée contenus dans les gélulesdoivent être avalés entiers, sans être cassés, mâchés ou écrasés (voirrubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les cas suivants :

· hypersensibilité à la morphine ou à l’un des excipients mentionnésà la rubrique 6.1,

· enfant de moins de 6 mois (pour les formes à libérationpro­longée),

· insuffisance respiratoire décompensée (en l'absence de ventilationar­tificielle),

· insuffisance hépatocellulaire sévère (avec encéphalopathie),

· en aigu : traumatisme crânien et hypertension intracrânienne enl'absence de ventilation contrôlée,

· épilepsie non contrôlée,

· associations avec la buprénorphine, la nalbuphine, la naltrexone, lenalméfène et l’oxybate de sodium (voir rubrique 4.5),

· allaitement, en cas d'instauration ou de poursuite après la naissanced'un traitement au long cours.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les formes à libération prolongée ne sont pas des traitements del'urgence.

Les microgranules à libération prolongée contenus dans les gélulesdoivent être avalés entiers, sans être croqués, mâchés ou écrasés.L’admi­nistration de microgranules à libération prolongée de morphineécrasés, sucés ou croqués conduit à une libération prolongée rapide etune absorption d’une quantité de morphine potentiellement fatale (voirrubrique 4.9).

Dépression respiratoire

Le principal risque en cas d’abus d'opioïdes est la dépressionres­piratoire.

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil,notamment une apnée centrale du sommeil (ACS) et une hypoxémie liée ausommeil, pouvant conduire à des éveils nocturnes et une somnolence diurne.L'utili­sation d'opioïdes peut augmenter le risque d’ACS d'une manièredose-dépendante chez certains patients. Les opioïdes peuvent égalementprovoquer l’aggravation d’une apnée du sommeil préexistante (voir rubrique4.8). Chez les patients qui présentent une ACS, une réduction de la dosetotale d'opioïdes doit être envisagée.

Syndrome thoracique aigu (STA) chez les patients présentant unedrépanocytose

En raison d’une possible association entre le STA et l’utilisation demorphine chez les patients présentant une drépanocytose recevant un traitementpar morphine lors d’une crise vaso-occlusive, les patients concernés doiventfaire l’objet d’une surveillance étroite visant à détecter les symptômesde STA.

Risque lié à l’utilisation concomitante de sédatifs tels que lesbenzodiazépines ou les médicaments apparentés:

L’utilisation concomitante de SKENAN L.P. et de sédatifs tels que lesbenzodiazépines ou les médicaments apparentés peut entraîner une sédation,une dépression respiratoire, un coma ou le décès. En raison de ces risques,la prescription concomitante de ces sédatifs devrait être réservée auxpatients pour lesquels il n’existe pas d’autres options thérapeutiques. Sila décision de prescrire SKENAN L.P. de manière concomitante avec dessédatifs est prise, il convient d’utiliser la dose efficace la plus faible,et la durée du traitement doit être aussi courte que possible.

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin dedétecter tout signe et symptôme de dépression respiratoire et de sédation.À cet égard, il est fortement recommandé d’informer les patients et leurssoignants des symptômes à surveiller (voir la rubrique 4.5).

Les concentrations plasmatiques de morphine peuvent être réduites par larifampicine. Il convient de surveiller l’effet analgésique de la morphine etd’ajuster les doses de morphine pendant et après le traitement parrifampicine (voir la rubrique 4.5).

Dans le contexte du traitement de la douleur, l'augmentation des doses, mêmesi celles-ci sont élevées, ne relève pas le plus souvent d’un processusd'ac­coutumance.

En effet, en cas d’utilisation prolongée et répétée, le patient peutdévelopper une tolérance au médicament et avoir besoin d’augmenterpro­gressivement les doses pour maintenir l’analgésie. Une demande pressanteet réitérée nécessite de réévaluer fréquemment l'état du patient. Elletémoigne le plus souvent d'un authentique besoin en analgésique, à ne pasconfondre avec un comportement addictif.

Une hyperalgésie ne répondant pas à une nouvelle augmentation de la dosede morphine peut survenir, notamment à des doses élevées. Une réduction dela dose de morphine ou un changement d’opioïde peut s’avérernécessaire.

Traitement antiplaquettaire par inhibiteur du P2Y12 par voie orale

Une réduction de l’efficacité du traitement par inhibiteur P2Y12 a étéobservée, dès le premier jour de traitement concomitant par inhibiteur duP2Y12 et morphine (voir rubrique 4.5).

Dépendance et syndrome de sevrage (abstinence)

L’utilisation d’analgésiques opioïdes peut être associée audéveloppement d’une dépendance ou d’une tolérance physique et/oupsychologique. Plus l’utilisation du médicament est longue, plus le risqueaugmente. De même, des doses plus élevées augmentent le risque encouru. Ilest possible de réduire au maximum les symptômes en ajustant la dose ou laforme pharmaceutique et en procédant à un sevrage progressif de la morphine.Pour les symptômes individuels, voir la rubrique 4.8.

La morphine est un stupéfiant pouvant donner lieu à une utilisationdé­tournée (mésusage) et présente un risque d’abus similaire à celui desautres puissants opioïdes agonistes et doit être utilisée avec précautionchez les patients présentant des antécédents d’alcoolisme ou detoxicomanie.

Des antécédents de toxicomanie permettent toutefois la prescription demorphine si celle-ci apparaît indispensable au traitement de la douleur, maisune surveillance particulière est recommandée.

La morphine n’est pas adaptée au traitement des pharmacodépen­dancesmajeures aux opioïdes.

L’usage détourné des formes orales par injection parentérale peutentraîner des effets indésirables graves pouvant être fatals.

La prise concomitante d’alcool et de SKENAN L.P. doit être évitée carelle peut entraîner une augmentation des effets indésirables deSKENAN L.P.

Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomal­tase(maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

La morphine peut diminuer le seuil épileptique chez les patients ayant desantécédents d’épilepsie.

La morphine doit être utilisée avec précaution dans les cassuivants :

Insuffisance rénale :

L'élimination rénale de la morphine, sous la forme d'un métabolite actif,impose de débuter le traitement à posologie réduite, en adaptant par lasuite, comme chez tout patient, les doses ou la fréquence d'administration àl'état clinique.

Lorsque l'étiologie de la douleur est traitée simultanément :

Il convient alors d'adapter les doses de morphine aux résultats dutraitement appliqué.

En cas d’insuffisance respiratoire non décompensée, de syndromed’apnée du sommeil, de pathologie respiratoire chronique obstructivesévère, d’asthme bronchique grave, de cœur pulmonaire chronique :

La fréquence respiratoire sera surveillée attentivement. La somnolenceconstitue un signe d'appel d'une décompensation.

Il importe de diminuer les doses de morphine lorsque d'autres traitementsan­talgiques d'action centrale sont prescrits simultanément, car cela favorisel'appa­rition brutale d'une insuffisance respiratoire.

En cas d'insuffisance hépatique :

L'administration de morphine doit être prudente et accompagnée d'unesurveillance clinique.

Chez les personnes âgées et très âgées :

Leur sensibilité particulière aux effets antalgiques des opioïdes forts,mais aussi aux effets indésirables centraux (confusion) ou digestifs, associéeà une baisse physiologique de la fonction rénale, doit inciter à la prudence,en réduisant notamment la posologie initiale de moitié et en augmentant trèsprogressivement la posologie (voir rubrique 4.2).

Une pathologie urétro-prostatique ou vésicale, fréquente dans cettepopulation, expose au risque de rétention urinaire.

Les co-prescriptions de traitements psychotropes, dépresseurs du SNC ou avecun effet anti-cholinergique augmentent la survenue d'effets indésirables.

Constipation :

Il est impératif de s'assurer de l’absence de syndrome occlusif avant demettre en route le traitement. La constipation est un effet indésirable connude la morphine. Un traitement préventif doit être systématiquemen­tprescrit.

Chez le nourrisson, surtout avant trois mois :

Les effets de la morphine sont plus intenses et prolongés par défaut dematuration de son métabolisme. Les doses initiales doivent être réduites. Lasurveillance se fera en unité de soins intensifs pour le traitement desdouleurs aiguës. L'instauration d'un traitement chronique doit se faire soussurveillance hospitalière.

Hypertension intracrânienne :

En cas d'augmentation de la pression intracrânienne, l'utilisation de lamorphine au cours des douleurs chroniques devra être prudente.

Chez les patients présentant une hypotension accompagnée d’unehypovolémie

En cas d’hypovolémie, la morphine peut induire un collapsus.L’hy­povolémie sera donc corrigée avant l‘administration de morphine.

Troubles mictionnels :

Il existe un risque de dysurie ou de rétention d'urine principalement avecles voies intrathécale et péridurale.

Insuffisance surrénale

Les analgésiques opioïdes peuvent entraîner une insuffisance surrénaleréversible nécessitant une surveillance et un traitement de substitution parglucocorti­coïdes. Les symptômes d’insuffisance surrénale peuvent comprendreles symptômes suivants: nausée, vomissements, perte d’appétit, fatigue,faiblesse, vertiges et hypotension artérielle.

Diminution des hormones sexuelles et augmentation de la prolactine

L’utilisation à long terme d’analgésiques opioïdes peut êtreassociée à une diminution des niveaux d’hormones sexuelles et à uneaugmentation de la prolactine. Les symptômes incluent les événementssuivants: diminution de la libido, impuissance et aménorrhée.

Sportifs :

L'attention des sportifs doit être attirée sur le fait que cettespécialité contient de la morphine et que ce principe actif est inscrit sur laliste des substances dopantes.

Liées aux excipients:

Ce médicament contient un agent colorant azoïque: jaune orangé S (E110) etpeut provoquer des réactions allergiques.

Ce médicament n’est pas recommandé en situations pré opératoires oudans les premières 24 heures post opératoires.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substancespeuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central etcontribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques(a­nalgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques,des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que lesbenzodiazépines (par exemple le méprobamate), des hypnotiques, desantidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine,tri­mipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertense­urscentraux, du baclofène et du thalidomide.

+ Morphiniques agonistes-antagonistes (buprénorphine, nalbuphine)

Diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs,avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

+ Morphiniques antagonistes partiels (naltrexone, nalméfène)

Risque de diminution de l’effet antalgique.

+ Oxybate de sodium

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Consommation d'alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiques morphiniques.L'al­tération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhiculeset l'utilisation de machines.

L’alcool pouvant renforcer les effets pharmacodynamiques de SKENAN L.P., laprise concomitante d’alcool ou de médicaments contenant de l’alcool et deSKENAN L.P., doit être évitée.

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la morphineet de son métabolite actif. Surveillance clinique et adaptation éventuelle dela posologie de la morphine pendant le traitement par la rifampicine et aprèsson arrêt.

+ Inhibiteur du P2Y12

Une exposition retardée et réduite au traitement antiplaquettaire parinhibiteur du P2Y12 par voie orale a été observée chez des patients atteintsdu syndrome coronarien aigu traités par morphine. Cette interaction peut êtreliée à une diminution de la motilité gastro-intestinale et s’applique auxautres opioïdes. Même si les conséquences cliniques ne sont pas connues, lesdonnées indiquent une réduction potentielle de l’efficacité des inhibiteursdu P2Y12 chez les patients co-traités avec la morphine et inhibiteur du P2Y12(voir rubrique 4.4). Chez les patients atteints du syndrome coronarien aigu,chez qui la morphine ne peut être retirée et pour lesquels une inhibitionrapide du P2Y12 est jugée cruciale, l'utilisation d'un inhibiteur du P2Y12 parvoie parentérale peut être envisagée.

+ Autres analgésiques morphiniques agonistes (alfentanil, codéine,dextro­moramide, dihydrocodéine, fentanyl, hydromorphone, oxycodone, pethidine,phé­nopéridine, remifentanil, sufentanil, tapentadol, tramadol)

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Antitussifs morphine-like (dextrométorphane, noscapine, pholcodine)

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Antitussifs morphiniques vrais (codéine, éthylmorphine)

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Barbituriques

Risque majoré de sédation et de dépression respiratoire, pouvantentraîner coma et décès, notamment chez le sujet âgé. Il convient delimiter autant que possible les doses et la durée de l’association.

+ Benzodiazépines et apparentés

Risque majoré de sédation et de dépression respiratoire, pouvantentraîner coma et décès, notamment chez le sujet âgé. Il convient delimiter autant que possible les doses et la durée de l’association.

+ Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ Médicaments atropiniques

Risque important d’akinésie colique, avec constipation sévère.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effettératogène de la morphine.

En clinique, aucun effet malformatif particulier de la morphine n'est apparuà ce jour. Toutefois, seules des études épidémiologiques permettraient devérifier l'absence de risque.

Des posologies élevées, même en traitement bref juste avant ou pendantl'accou­chement, sont susceptibles d'entraîner une dépression respiratoire chezle nouveau-né.

Les nouveau-nés dont la mère a reçu des analgésiques opioïdes en coursde grossesse doivent faire l’objet d’une surveillance afin de détecter lessignes de syndrome de sevrage (abstinence) néonatal. Le traitement peut inclurel’utili­sation d’un opioïde et des soins de support.

En conséquence, sous réserve de ces précautions, la morphine peut êtreprescrite si besoin au cours de la grossesse.

· une dose unique apparaît sans risque pour le nouveau-né,

· en cas d'administration répétée sur quelques jours, suspendremomen­tanément l'allaitement,

· en cas d'instauration ou de poursuite après la naissance d'un traitementau long cours, l'allaitement est contre-indiqué en raison du passage de lamorphine dans le lait maternel.

Il ressort des études effectuées chez l’animal que la morphine peutréduire la fertilité (voir la rubrique 5.3 «Données de sécuritéprécli­nique»).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En raison de la baisse de vigilance induite par ce médicament, l'attentionest attirée sur les risques liés à la conduite d'un véhicule et àl'utilisation d'une machine, principalement à l'instauration du traitement eten cas d'association avec d'autres dépresseurs du système nerveux central.

4.8. Effets indésirables

Parmi les effets indésirables les plus fréquents lors de l'initiation dutraitement, la somnolence, une confusion, des nausées et vomissements sontrapportés. Ils peuvent être transitoires mais leur persistance doit fairerechercher une cause associée ou un surdosage. La constipation en revanche necède pas à la poursuite du traitement. Tous ces effets sont prévisibles etnécessitent d'être traités.

La fréquence des effets indésirables possibles, indiqués ci-dessous, estdéfinie conformément à la convention suivante :

Très fréquent (³1/10), fréquent (³1/100, <1/10), peu fréquent(³1/1 000, <1/100), rare (³1/10 000, <1/1 000), très rare(<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

L’utilisation d’analgésiques opioïdes peut être associée audéveloppement d’une dépendance ou d’une tolérance physique et/oupsychologique. L’interruption soudaine de l’administration d’opioïdes oul’administration d’antagonistes opioïdes peut précipiter un syndrome desevrage. Ce syndrome peut également survenir entre deux doses. Pour la prise encharge, voir la rubrique 4.4.

Les symptômes physiologiques de sevrage comprennent les symptômes suivants:courba­tures, tremblements, syndrome des jambes sans repos, diarrhée, coliqueabdominale, nausée, symptômes semblables à ceux de la grippe, tachycardie etmydriase. Les symptômes psychologiques comprennent les symptômes suivants:humeur dysphorique, anxiété et irritabilité. Dans le cadre de lapharmacodépen­dance, un «état de manque» est souvent présent.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

La somnolence constitue un signe d'appel précoce de l'apparition d'unedépression respiratoire.

Les signes d’un surdosage en morphine sont : un myosis extrême, unerhabdomyolyse pouvant évoluer vers une insuffisance rénale, une bradycardie,une hypotension, une hypothermie, une pneumopathie d’inhalation, unesomnolence pouvant évoluer vers un état de stupeur ou de coma, pouvant êtrefatal dans les cas les plus graves. Le décès peut survenir des suites d’uneinsuffisance respiratoire.

L’administration de microgranules à libération de morphine écrasésconduit à une libération rapide de la morphine, et ceci peut entraîner unsurdosage potentiellemen­t fatal.

Conduite d'urgence

· Stimulation-ventilation assistée, avant réanimation cardio-respiratoireen service spécialisé.

· Traitement spécifique par la naloxone : mise en place d'une voie d'abordavec surveillance pendant le temps nécessaire à la disparition dessymptômes.

En raison de la forme à libération prolongée, SKENAN L.P. continuera àaugmenter la charge de morphine pendant 12 heures après son administration ;la naloxone ayant une courte durée d’action, le patient devra êtresurveillé jusqu’au rétablissement d’une ventilation spontanée

Chez les sujets physiquement dépendants de la morphine, la naloxone doitêtre administrée avec précaution, car elle peut provoquer une réversionbrutale ou totale des effets opioïdes, et provoquer des douleurs ou un syndromede sevrage aigu.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Système nerveux central, AnalgésiqueOpioïde, code ATC : N02AA01 (N : système nerveux central)

La morphine est un agoniste opioïde pur.

Action sur le système nerveux central

La morphine est dotée d'une action analgésique dose-dépendante. Elle peutagir sur le comportement psychomoteur et provoquer, selon les doses et leterrain, sédation ou excitation.

Sur les centres respiratoires et celui de la toux, la morphine exerce, dèsles doses thérapeutiques, une action dépressive. Les effets dépresseursres­piratoires de la morphine s'atténuent en cas d'administration chroniqued’une dose inchangée.

La morphine provoque un myosis, même dans l’obscurité totale. Un myosisen tête d’épingle est un signe de surdosage en opioïde mais n’est paspathognomonique (ex : une lésion du tronc cérébral d’origine hémorragiqueou ischémique peut provoquer le même symptôme). Une mydriase importanteplutôt qu’un myosis peut être observée en cas d’hypoxie dans le cadred’un surdosage en morphine.

La triple action sur le centre du vomissement, éventuellement sur le centrecochléo-vestibulaire ainsi que sur la vidange gastrique (cf. Infra) luiconfère des propriétés émétisantes variables.

La morphine provoque enfin un myosis d'origine centrale.

Action sur le muscle lisse

La morphine diminue le tonus et le péristaltisme des fibres longitudinaleset augmente le tonus des fibres circulaires, ce qui provoque un spasme dessphincters (pylore, valvule iléo-caecale, sphincter anal, sphincter d'Oddi,sphincter vésical).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Il s'agit d'une forme à libération prolongée permettant une administrationorale biquotidienne.

Les concentrations sériques maximales de morphine sont obtenues en 2 à4 heures.

L'effet de premier passage hépatique est supérieur à 50 %.

La biodisponibilité des formes orales par rapport à celles administréespar voie sous-cutanée est de 50 %.

La biodisponibilité des formes orales par rapport à celles administréespar voie intraveineuse est de 30%.

Après absorption, la morphine est liée aux protéines plasmatiques dans laproportion de 30 %.

La morphine est métabolisée de façon importante en dérivésglucuro­noconjugués qui subissent un cycle entéro-hépatique. Le 6-glucuronideest un métabolite environ 50 fois plus actif que la substance-mère. Lamorphine est également déméthylée, ce qui conduit à un autre métaboliteactif, la normorphine.

L'élimination des dérivés glucuronoconjugués se fait essentiellement parvoie urinaire, à la fois par filtration glomérulaire et sécrétiontubulaire.

L'élimination fécale est faible (< 10 %).

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez les rats mâles, une diminution de la fertilité et des dommageschromo­somiques dans les gamètes ont été signalés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Microgranules neutres*, macrogol 4000, dispersion aqueused’éthyl­cellulose** (AQUACOAT ECD 30), sebaçate de dibutyl, talc.

*Composition des microgranules neutres : Saccharose, amidon de maïs.

**Composition de la dispersion aqueuse d’éthylcellulose AQUACOAT ECD 30 :Ethylcellulose, laurilsulfate de sodium, alcool cétylique.

Composition de l’enveloppe de la gélule: gélatine, dioxyde de titane,jaune orangé S (E110).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C et à conserver dansl’emballage extérieur, à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium)

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ETHYPHARM

194, BUREAUX DE LA COLLINE, BẬTIMENT D

92213 SAINT-CLOUD CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· CIP 333 237–5 ou 34009 333 237–5 2: gélules sous plaquettes(PVC/A­luminium) : boîte de 14.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

A compléter ultérieurement par le titulaire.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

A compléter ultérieurement par le titulaire

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Stupéfiant : prescription limitée à 28 jours.

Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées parl’arrêté du 31 mars 1999.

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