SKUDEXUM 75 mg/25 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SKUDEXUM 75 mg/25 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate detramadol...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........75 mg

Dexkétoprofène­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............25 mg

Excipients avec des effets connus : chaque comprimé contient 33,07 mg decroscarmellose sodique et 1,83 mg de stéarylfumarate de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé presque blanc à légèrement jaune, de forme allongée,avec une barre de cassure sur une face et l'inscription « M » gravée surl'autre. La taille du comprimé est d’environ 14 mm de long et 6 mmde large.

La barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, ellene le divise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique de courte durée de la douleur aiguë modérée àsévère chez les patients adultes dont la douleur nécessite une association detramadol et dexkétoprofène.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose recommandée est d'un comprimé pelliculé (correspondant à 75 mgde chlorhydrate de tramadol et 25 mg de dexkétoprofène). Des dosessupplémen­taires peuvent être prises si nécessaire, avec un intervalle minimumde 8 heures. La dose totale journalière ne doit pas dépasser trois compriméspelliculés par jour (correspondant à 225 mg de chlorhydrate de tramadol et75 mg de dexkétoprofène).

SKUDEXUM est uniquement destiné à un usage de courte durée, strictementlimité à la durée des symptômes, et sans dépasser 5 jours. La substitutionde la combinaison par un agent antalgique seul doit être évaluée selonl'intensité de douleur et la réponse du patient.

La survenue d’effets indésirables peut être minimisée par l'utilisationde la dose efficace la plus faible possible pendant la durée de traitement laplus courte nécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.4).

Patients âgés

Chez les patients âgés, la dose initiale recommandée est d’un comprimépelliculé; des doses supplémentaires peuvent être prises si nécessaire avecun intervalle minimal de 8 heures, sans dépasser la dose totale journalièrede 2 comprimés pelliculés (correspondant à 150 mg de chlorhydrate detramadol et 50 mg de dexkétoprofène). Uniquement après qu’une bonnetolérance générale a été établie, la dose peut être augmentée à unmaximum de 3 comprimés pelliculés par jour, comme recommandé pour lapopulation générale.

Les données disponibles chez les patients de plus de 75 ans sont limitées,SKUDEXUM doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients (voirrubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modéréedoivent commencer le traitement avec un nombre réduit de doses (dose totalejournalière de 2 comprimés pelliculés de SKUDEXUM) et faire l'objet d'unesurveillance étroite.

SKUDEXUM ne doit pas être utilisé chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

La dose totale journalière initiale doit être réduite à 2 compriméspe­lliculés de SKUDEXUM chez les patients présentant une insuffisance rénalelégère (clairance de la créatinine comprise entre 60 et 89 ml/min) (voirrubrique 4.4).

SKUDEXUM ne doit pas être utilisé chez les patients présentant uneinsuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine ≤59 ml/min) (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de SKUDEXUM chez l'enfant et l'adolescentn'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Par conséquent, SKUDEXUM ne doit pas être utilisé chez l'enfant etl'adolescent.

Voie orale.

SKUDEXUM doit être avalé avec une quantité suffisante de liquide (parexemple un verre d'eau). La prise concomitante de nourriture ralentitl'absor­ption du médicament (voir rubrique 5.2). Pour un effet plus rapide, lescomprimés peuvent être pris au moins 30 minutes avant les repas.

4.3. Contre-indications

Les contre-indications signalées pour le dexkétoprofène et le tramadol enmonothérapie doivent être prises en compte.

Le dexkétoprofène ne doit pas être administré dans les cassuivants :

· hypersensibilité au dexkétoprofène, à tout autre AINS ou à l'un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· patients chez lesquels des substances ayant un mode d’action similaire(par exemple acide acétylsalicylique ou autres AINS) entraînent des crisesd'asthme, un bronchospasme, une rhinite aiguë ou provoquent des polypes nasaux,de l'urticaire ou un œdème angioneurotique ;

· réactions photoallergiques ou phototoxiques connues au cours d'untraitement par kétoprofène ou fibrates ;

· patients présentant un ulcère gastroduodénal actif ou une hémorragiegastro-intestinale active ou tout antécédent d'hémorragie, d'ulcération oude perforations gastro-intestinales ;

· patients ayant des antécédents d'hémorragie ou de perforationsgastro-intestinales, liées à un traitement antérieur par AINS ;

· patients présentant une dyspepsie chronique ;

· patients présentant d'autres hémorragies actives ou des troubleshémorra­giques ;

· patients présentant une maladie de Crohn ou une rectocolite hémorragique(colite ulcéreuse) ;

· patients présentant une insuffisance cardiaque sévère ;

· patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère(clairance de la créatinine ≤ 59 ml/min) ;

· patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-PughC) ;

· patients présentant un terrain hémorragique et d'autres troubles de lacoagulation ;

· patients présentant une déshydratation sévère (provoquée par desvomissements, une diarrhée ou une prise insuffisante de liquides).

Le tramadol ne doit pas être administré dans les cas suivants :

· hypersensibilité au tramadol ou à l'un des excipients mentionnés à larubrique 6.1 ;

· intoxication aiguë à l'alcool, aux hypnotiques, aux analgésiques, auxopioïdes ou aux psychotropes ;

· patients recevant des IMAO ou en ayant pris au cours des 14 derniersjours (voir rubrique 4.5) ;

· patients dont l'épilepsie n'est pas équilibrée de manière adéquatepar un traitement (voir rubrique 4.4) ;

· dépression respiratoire sévère.

SKUDEXUM est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (voirrubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les mises en garde spéciales et les précautions signalées pour ledexkétoprofène et le tramadol en monothérapies doivent être prises encompte.

Dexkétoprofène

Administrer avec précaution chez les patients ayant des antécédentsd'a­llergies.

L'utilisation concomitante de dexkétoprofène et d'autres AINS, y comprisdes inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2, doit être évitée (voirrubrique 4.5).

La survenue d’effets indésirables peut être minimisée par l'utilisationde la dose efficace la plus faible possible pendant la durée de traitement laplus courte nécessaire au soulagement des symptômes (rubrique 4.2 et risquesgastro-intestinaux [GI] et cardiovasculaires ci-dessous).

Risques gastro-intestinaux

Des hémorragies, ulcérations et perforations gastro-intestinales,po­tentiellement fatales, ont été signalées avec tous les AINS à tout momentdu traitement, sans qu'il y ait nécessairement eu de signes d'alerte oud'antécédents d'événements gastro-intestinaux graves. En cas d'apparitiond'une hémorragie ou d'une ulcération gastro-intestinales chez un patientrecevant du dexkétoprofène, le traitement doit être arrêté.

Le risque d'hémorragie, d'ulcération ou de perforation gastro-intestinalesau­gmente avec la dose d'AINS chez les patients ayant des antécédentsd'ul­cère, en particulier en cas de complication à type d'hémorragie ou deperforation (voir rubrique 4.3), ainsi que chez les patients âgés.

Comme pour tous les AINS, tout antécédent d'œsophagite, de gastrite et/oud'ulcère gastroduodénal doit être identifié afin de pouvoir s'assurer deleur guérison totale avant le début du traitement par dexkétoprofène. Lespatients présentant des symptômes gastro-intestinaux ou des antécédents depathologie gastro-intestinale doivent faire l'objet d'une surveillance destroubles digestifs, en particulier des hémorragies gastro-intestinales.

Les AINS doivent être utilisés avec précaution chez les patients ayant desantécédents de maladie gastro-intestinale (colite ulcéreuse, maladie deCrohn), car leur pathologie est susceptible d'être aggravée (voirrubrique 4.8).

Une association avec des agents protecteurs (par exemple misoprostol ouinhibiteurs de la pompe à protons) doit être envisagé pour ces patients,ainsi que pour les patients nécessitant un traitement concomitant par des dosesfaibles d'acide acétylsalicylique ou d'autres médicaments susceptiblesd'au­gmenter le risque gastro-intestinal (voir ci-dessous et rubrique 4.5).

Les patients ayant des antécédents de toxicité gastro-intestinale, enparticulier s'ils sont âgés, doivent signaler tout symptôme gastro-intestinalinha­bituel (en particulier tout saignement gastro-intestinal), en particulier endébut de traitement.

Une attention particulière doit être portée aux patients recevant destraitements concomitants susceptibles d'augmenter le risque d'ulcération oud'hémorragie, tels que les corticostéroïdes oraux, les anticoagulants commela warfarine, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine oules agents antiagrégants plaquettaires comme l'acide acétylsalicylique (voirrubrique 4.5).

Risques rénaux

Une attention particulière doit être portée aux patients présentant uneinsuffisance rénale. Chez ces patients, l'utilisation d'AINS peut entraînerune détérioration de la fonction rénale, une rétention hydrique et desœdèmes. Il est également nécessaire de faire preuve de prudence chez lespatients recevant un traitement diurétique et chez ceux susceptibles dedévelopper une hypovolémie, car le risque de néphrotoxicité estaugmenté.

Une prise adéquate de liquides doit être assurée au cours du traitementafin de prévenir toute déshydratation et toute possible augmentation associéede la toxicité rénale.

Comme tous les AINS, le dexkétoprofène peut augmenter les taux plasmatiquesd’urée et de créatinine. Comme d'autres inhibiteurs de la synthèse desprostaglandines, il peut être associé à des effets indésirables touchant lesystème rénal qui peuvent conduire à une glomérulonéphrite, une néphriteinter­stitielle, une nécrose papillaire rénale, un syndrome néphrotique et uneinsuffisance rénale aiguë.

Risques hépatiques

Une attention particulière doit être portée chez les patients insuffisantshé­patiques. Comme les autres AINS, le dexkétoprofène peut entraîner desaugmentations légères et transitoires de certains paramètres hépatiques,ainsi que des augmentations significatives des tauxd'aspartate-aminotransférase (ASAT) ou transaminase glutamo-oxaloacétique­sérique (SGOT), et d'alanine-aminotransférase (ALAT) ou transaminaseglu­tamopyruvique sérique (SGPT). En cas d'augmentation significative de cesparamètres, le traitement doit être arrêté.

Risques cardiovasculaires et cérébrovasculaires

Une surveillance appropriée et des conseils sont requis pour les patientsayant des antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance cardiaque congestivelégère à modérée, car des cas de rétention hydrique et d'œdèmes ontété signalés lors de traitements par AINS. Il convient d'êtreparticu­lièrement prudent avec les patients ayant des antécédents depathologie cardiaque, en particulier ceux ayant présenté des épisodesd'insuf­fisance cardiaque, car il existe un risque accru de déclencher uneinsuffisance cardiaque.

Des données cliniques et épidémiologiques suggèrent que l'utilisation decertains AINS (en particulier à doses élevées et à long terme) peut êtreassociée à une légère augmentation du risque d'événements thrombotiquesar­tériels (par exemple infarctus du myocarde ou accident vasculairecéré­bral). Les données sont insuffisantes pour écarter un tel risque avec ledexkétoprofène.

Les patients présentant une hypertension non contrôlée, une insuffisancecar­diaque congestive, une cardiopathie ischémique établie, une pathologiearté­rielle périphérique et/ou une pathologie vasculaire cérébrale nedoivent être traités par dexkétoprofène uniquement après évaluationattentive du rapport bénéfice/risque. Une évaluation similaire doit êtreréalisée avant d'instaurer un traitement à long terme chez des patientsprésentant des facteurs de risque de pathologies cardiovasculaires (par exemplehyperten­sion, hyperlipidémie, diabète, tabagisme).

Tous les AINS non sélectifs peuvent inhiber l'agrégation plaquettaire etrallonger le temps de saignement en inhibant la synthèse des prostaglandines.Par conséquent, l'utilisation de dexkétoprofène est déconseillée chez lespatients recevant d'autres traitements interférant avec l'hémostase, tels quela warfarine ou autres coumarines ou l’héparine (voir rubrique 4.5).

Réactions cutanées

Des réactions cutanées graves, certaines fatales, incluant des dermatitesexfo­liatives, des syndromes de Stevens-Johnson et des nécrolyses épidermiquesto­xiques, ont été signalées très rarement lors de traitements par AINS (voirrubrique 4.8). Le risque d'apparition de ces réactions semble être le plusélevé en début de traitement, la réaction survenant dans la majorité descas au cours du premier mois de traitement. Le traitement par dexkétoprofènedoit être arrêté dès la première apparition d'une éruption cutanée, delésions des muqueuses ou de tout autre signe d'hypersensibilité.

Patients âgés

Les réactions indésirables aux AINS, en particulier les hémorragies et lesperforations gastro-intestinales potentiellement fatales, sont plus fréquenteschez les personnes âgées (voir rubrique 4.2). Ces patients doivent commencerle traitement avec la dose la plus faible disponible.

Les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une insuffisancerénale, cardiovasculaire ou hépatique (voir rubrique 4.2).

Dissimulation des symptômes d’une infection sous-jacente

Le dexkétoprofène peut masquer les symptômes d’une infection, ce quipeut retarder la mise en place d’un traitement adéquat et ainsi aggraverl’évolution de l’infection. C’est ce qui a été observé dans le cas dela pneumonie communautaire d’origine bactérienne et des complicationsbac­tériennes de la varicelle. Lorsque le dexkétoprofène est administré poursoulager la douleur liée à l’infection, il est conseillé de surveillerl’in­fection. En milieu non hospitalier, le patient doit consulter un médecinsi les symptômes persistent ou s’ils s’aggravent.

De manière exceptionnelle, la varicelle peut être à l'origine de gravescomplications infectieuses touchant la peau et les tissus mous. À ce jour, ilne peut être exclu que les AINS jouent un rôle dans l'aggravation de cesinfections. Par conséquent, il est recommandé d'éviter l'utilisation dedexkétoprofène en cas de varicelle.

Autres informations :

Une prudence particulière est nécessaire chez les patients :

· présentant un trouble congénital du métabolisme de la porphyrine (parexemple porphyrie aiguë intermittente) ;

· présentant une déshydratation ;

· juste après une intervention chirurgicale lourde.

Des cas graves de réactions d'hypersensibilité aiguë (choc anaphylactiquepar exemple) ont été observés à de très rares occasions. Le traitement doitêtre arrêté dès l'apparition des premiers signes de réactiond'hyper­sensibilité grave suivant une prise de dexkétoprofène. En fonction dessymptômes, tous les actes médicaux nécessaires doivent être initiés par unprofessionnel de santé spécialiste.

Les patients présentant un asthme associé à une rhinite chronique, unesinusite chronique et/ou une polypose nasale ont un risque plus élevéd'allergie à l'acide acétylsalicylique et/ou aux AINS que le reste de lapopulation. L'administration de ce médicament peut provoquer des crisesd'asthme ou un bronchospasme, en particulier chez les sujets allergiques àl'acide acétylsalicylique ou aux AINS (voir rubrique 4.3).

Le dexkétoprofène doit être administré avec précaution aux patientssouffrant de troubles hématopoïétiques, de lupus érythémateux systémiqueou d'une connectivité mixte.

La sécurité et l'efficacité de SKUDEXUM chez les enfants et lesadolescents n'ont pas été établies. Par conséquent, SKUDEXUM ne doit pasêtre utilisé chez les enfants et les adolescents.

Tramadol

Le tramadol doit être utilisé avec précaution chez les patientsprésentant une addiction, et ceux présentant un traumatisme crânien, un choc,une altération de la conscience sans cause évidente, des troubles du centre oude la fonction respiratoires ou une hypertension intracrânienne.

Ce produit doit être utilisé avec précaution chez les patients sensiblesaux opiacés.

Il convient d’être prudent lors du traitement de patients présentant unedépression respiratoire, ou en cas d'administration concomitante demédicaments dépresseurs du SNC (voir rubrique 4.5) ou si la dose recommandéeest significativement dépassée (voir rubrique 4.9) ; la possibilité d'unedépression respiratoire ne peut être exclue dans ces situations.

Des convulsions ont été signalées chez des patients recevant du tramadolaux doses recommandées. Ce risque peut être accru lorsque les doses detramadol dépassent la dose limite supérieure quotidienne recommandée(400 mg).

De plus, le tramadol peut accroitre le risque de convulsions chez lespatients prenant d'autres médicaments abaissant le seuil épileptogène (voirrubrique 4.5). Les patients épileptiques ou ceux susceptibles de présenter desconvulsions ne doivent être traités par du tramadol qu'en cas de nécessitéabsolue.

Une tolérance, ainsi qu’une dépendance physique et psychique peuventsurvenir, particulièrement après une utilisation au long cours. Chez lespatients présentant une tendance à l’abus de médicaments ou à ladépendance, un traitement par tramadol ne doit s'effectuer que sur de courtespériodes et sous surveillance médicale stricte. En cas d’arrêt detraitement par tramadol, il est conseillé de réduire progressivement la doseafin d’éviter les symptômes de sevrage.

Risque lié à l'utilisation concomitante de médicaments sédatifs tels queles benzodiazépines ou des médicaments apparentés

L'utilisation concomitante de Skudexum et de sédatifs tels que lesbenzodiazépines ou des médicaments apparentés peut entraîner une sédation,une dépression respiratoire, un coma et le décès. En raison de ces risques,la prescription en association avec ces médicaments sédatifs doit êtreréservée aux patients pour lesquels des options alternatives de traitement nesont pas possibles. S'il est décidé de prescrire Skudexum en association avecdes médicaments sédatifs, la dose efficace la plus faible doit être utiliséeet la durée du traitement doit être aussi courte que possible.

Les patients doivent être suivis de près pour les signes et symptômes dedépression respiratoire et de sédation. À cet égard, il est fortementrecommandé d'informer les patients et le personnel soignant d’êtresensibilisés à ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Syndrome sérotoninergique

Le syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle, aété rapporté chez des patients traités par le tramadol en association avecd’autres agents sérotoninergiques ou par le tramadol seul (voir rubriques4.5, 4.8 et 4.9).

Si un traitement concomitant avec d’autres agents sérotoninergiques estjustifié sur le plan clinique, il est conseillé d’observer attentivement lepatient, tout particulièrement pendant l’instauration du traitement et lesaugmentations de dose.

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre desmodifications de l’état mental, une instabilité autonome, des anomaliesneuro­musculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ouun arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité dessymptômes. Le retrait des médicaments sérotoninergiques apportegénéralement une amélioration rapide.

Troubles respiratoires liés au sommeil

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil,notamment l’apnée centrale du sommeil (ACS) et l’hypoxémie liée ausommeil. Le risque d’ACS augmente en fonction de la dose d’opioïdesutilisée. Chez les patients présentant une ACS, une diminution de la dosetotale d’opioïdes doit être envisagée.

Insuffisance surrénalienne

Les antalgiques opioïdes peuvent occasionnellement provoquer uneinsuffisance surrénalienne réversible nécessitant une surveillance et untraitement de substitution par glucocorticoïde. Les symptômes d'insuffisance­surrénale aiguë ou chronique peuvent inclure par ex. douleur abdominalesévère, nausées et vomissements, hypotension artérielle, fatigue extrême,diminution de l’appétit et perte de poids.

Métabolisme du CYP2D6

Le tramadol est métabolisé par l’intermédiaire d’une enzymehépatique, le CYP2D6. En cas de déficit ou d’absence totale de cette enzymechez le patient, l’effet analgésique attendu pourra ne pas être obtenu. Ilest estimé que jusqu’à 7 % de la population caucasienne pourrait présenterce déficit. Toutefois, si le patient est un métaboliseur ultra-rapide, ilexiste un risque, même à dose recommandée, de manifestation d’effetsindési­rables liés à la toxicité des opiacés. Les symptômes généraux detoxicité des opiacés incluent une confusion mentale, une somnolence, unerespiration superficielle, des pupilles contractées, des nausées, desvomissements, une constipation et une perte d’appétit. Dans les cas graves,les patients peuvent présenter les symptômes d’une défaillance circulatoireet respiratoire pouvant engager le pronostic vital et conduire à une issuefatale dans de très rares cas. Les prévalences estimées de métaboliseursultra-rapides dans différentes populations sont résumées ci-dessous:

Utilisation postopératoire chez les enfants

La littérature rapporte des cas de tramadol administré à des enfants enpostopératoire après une amygdalectomie et/ou une adénoïdectomie dans lecadre du traitement de l’apnée obstructive du sommeil, ayant mené à desévénements indésirables rares mais pouvant engager le pronostic vital.L’adminis­tration de tramadol à des enfants pour le soulagement de douleursposto­pératoires doit être sujette à la plus grande prudence et doits’accompagner d’une étroite surveillance des symptômes en lien avec latoxicité des opiacés, notamment la dépression respiratoire.

Enfants présentant une fonction respiratoire altérée

L’utilisation du tramadol n’est pas recommandée chez les enfantsprésentant une fonction respiratoire altérée, notamment en cas de déficitneuromus­culaire, d’affections cardiaques ou respiratoires sévères,d’infec­tions des voies aériennes supérieures ou des poumons, depolytraumatismes ou d’interventions chirurgicales lourdes. Ces facteurs sontsusceptibles d’aggraver les symptômes de toxicité des opiacés.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose,c'est-à-dire essentiellement „sans sodium“.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude clinique n'a été menée afin d'évaluer l'impact potentieldes interactions médicamenteuses sur le profil de sécurité de SKUDEXUM.Cependant, celles signalées pour le dexkétoprofène et le tramadol enmonothérapie doivent être prises en compte.

Dexkétoprofène

Les interactions suivantes s'appliquent aux anti-inflammatoires nonstéroïdiens (AINS) en général :

· Autres AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de lacyclo-oxygénase-2 et les fortes doses de salicylés (≥ 3 g/jour) :l'administration concomitante de plusieurs AINS est susceptible d'augmenter lerisque d'ulcères et d'hémorragies gastro-intestinaux par effet synergique.

· Anticoagulants : les AINS sont susceptibles de renforcer les effets desanticoagulants, tels que la warfarine, en raison de la forte liaison dudexkétoprofène aux protéines plasmatiques, de l'inhibition de la fonctionplaqu­ettaire et des lésions de la muqueuse gastroduodénale. Si cetteassociation ne peut être évitée, une surveillance clinique étroite et uncontrôle des valeurs biologiques doivent être mis en place.

· Héparines : risque accru d'hémorragie (en raison de l'inhibition de lafonction plaquettaire et des lésions de la muqueuse gastroduodénale). Si cetteassociation ne peut être évitée, une surveillance clinique étroite et uncontrôle des valeurs biologiques doivent être mis en place.

· Corticostéroïdes : existence d'un risque accru d'ulcération oud'hémorragie gastro-intestinales.

· Lithium (décrit avec plusieurs AINS) : les AINS entraînent uneaugmentation des taux sanguins de lithium, qui peuvent atteindre des valeurstoxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium). Ce

paramètre nécessite donc une surveillance lors de l'instauration, del'ajustement et de l'arrêt du traitement par dexkétoprofène.

· Méthotrexate utilisé à des doses élevées (15 mg/semaine ou plus),toxicité hématologique accrue du méthotrexate en raison d'une diminution desa clairance rénale par les anti-inflammatoires en général.

· Hydantoïnes (y compris phénytoïne) et sulfonamides : les effetstoxiques de ces substances peuvent être accrus.

· Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), aminosidesanti­bactériens et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II : ledexkétoprofène est susceptible de réduire l'effet des diurétiques et desantihyperten­seurs. Chez certains patients présentant une altération de lafonction rénale (par exemple patients déshydratés ou patients âgés avecaltération de la fonction rénale), l'administration concomitante d'agentsinhibant la cyclo-oxygénase et d'IEC, d'antagonistes des récepteurs del'angiotensine II ou d'aminosides antibactériens peut altérer davantage lafonction rénale, cet effet étant généralement réversible. En cas deprescription simultanée de dexkétoprofène et d'un diurétique, il estessentiel de s'assurer de la bonne hydratation du patient et de surveiller lafonction rénale au début du traitement puis régulièrement. L'administrati­onconcomitante de dexkétoprofène et de diurétiques épargneurs de potassiumpeut entraîner une hyperkaliémie. Une surveillance des concentration­ssanguines en potassium est nécessaire (voir rubrique 4.4).

· Méthotrexate utilisé à faibles doses (moins de 15 mg/semaine) :toxicité hématologique accrue du méthotrexate en raison d'une diminution desa clairance rénale par les anti-inflammatoires en général. Contrôlehebdo­madaire de la numération sanguine au cours des premières semaines detraitement. Surveillance renforcée en cas d'altération même légère de lafonction rénale, ainsi que chez les patients âgés.

· Pentoxyfilline : risque accru d'hémorragie. Surveillance cliniquerenforcée et contrôle plus fréquent du temps de saignement.

· Zidovudine : risque accru de toxicité sur la lignée érythrocytaire parl'intermédiaire d'une action sur les réticulocytes, avec anémie sévèresurvenant une semaine après le début du traitement par AINS. Vérifier lanumération de la formule sanguine et des réticulocytes une à deux semainesaprès le début du traitement par AINS.

· Sulfonylurées : les AINS sont susceptibles d'accroître l'effethypogly­cémiant des sulfonylurées par déplacement depuis les sites de liaisonaux protéines plasmatiques.

· Bêtabloquants : le traitement par AINS est susceptible de diminuer leureffet antihypertenseur par inhibition de la synthèse des prostaglandines.

· Ciclosporine et tacrolimus : les AINS peuvent accroître leurnéphrotoxicité par l'intermédiaire d'effets médiés par les prostaglandines­rénales. Au cours d'un traitement combiné, il est nécessaire de mesurer lafonction rénale.

· Thrombolytiques : risque accru d'hémorragie.

· Agents antiagrégants plaquettaires et inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine (ISRS) : risque accru d'hémorragiegastro-intestinale (voir rubrique 4.4).

· Probénécide : augmentation possible des concentrations plasmatiques dedexkétoprofène. Cette interaction peut être due à un mécanisme d'inhibitionau niveau du site de sécrétion tubulaire rénale et de glucuronoconju­gaison,et nécessite un ajustement de la dose de dexkétoprofène.

· Glucosides cardiotoniques : les AINS peuvent entraîner une augmentationde la concentration plasmatique en glucosides.

· Mifépristone : en raison d'un risque théorique que les inhibiteurs de laprostaglandine-synthétase altèrent l'efficacité de la mifépristone, les AINSne doivent pas être utilisés pendant 8 à 12 jours après l'administrationde mifépristone.

Des données limitées suggèrent que l'administration concomitante d'AINS lejour de l'administration de prostaglandines n'influe pas de manière négativesur les effets de la mifépristone ou des prostaglandines sur la maturationcervicale ou la contractilité utérine et ne réduit pas l'efficacité cliniquede l'interruption médicale de grossesse.

· Antibiotiques de la famille des quinolones : des données chez l'animalindiquent que des doses élevées de quinolones en association avec des AINSpeuvent augmenter le risque d'apparition de convulsions.

· Ténofovir : l'association avec un AINS peut entraîner une augmentationdes taux plasmatiques d'azote uréique et de créatinine. La fonction rénaledoit être surveillée afin de déceler une éventuelle influence synergique surla fonction rénale.

· Déférasirox : l'association avec des AINS peut entraîner uneaugmentation du risque de toxicité gastro-intestinale. Une surveillancecli­nique étroite est nécessaire lorsque le déférasirox est associé à cessubstances.

· Pémétrexed : l'association avec des AINS peut entraîner une diminutionde l'élimination du pémétrexed. Par conséquent, il est nécessaire de fairepreuve de prudence lors de l'administration de doses élevées d'AINS. Chez lespatients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairancede la créatinine comprise entre 45 et 79 ml/min), l'administration d'AINSdoit être évitée 2 jours avant et 2 jours après l'administration depémétrexed.

Tramadol

· Le tramadol ne doit pas être associé aux inhibiteurs de lamonoamine-oxydase (IMAO) (voir rubrique 4.3). Chez des patients traités parIMAO au cours des 14 jours précédant l'utilisation de péthidine, unopioïde, des interactions potentiellement mortelles affectant le systèmenerveux central et les fonctions respiratoire et cardiovasculaire ont étéobservées. Les mêmes interactions avec les IMAO ne peuvent être exclues aucours du traitement par tramadol.

· Il est nécessaire de faire preuve de prudence en cas d'association detramadol et de dérivés de la coumarine (par exemple warfarine), desélévations de l'INR (International Normalized Ratio) avec hémorragie grave etecchymoses ayant été signalées chez certains patients.

· L'association d'agonistes-antagonistes mixtes des récepteurs opioïdes(par exemple buprénorphine, nalbuphine, pentazocine) et de tramadol estdéconseillée, car l'effet analgésique d'un agoniste pur peut théoriquementêtre réduit dans de telles circonstances.

· Le tramadol peut provoquer des convulsions et augmenter le potentielconvul­sivant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(ISRS), des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de lanoradrénaline (IRSN), des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiqueset d'autres médicaments abaissant le seuil convulsif (tels que le bupropion, lamirtazapine, le tétrahydrocan­nabinol).

· L’usage thérapeutique concomitant de tramadol et de médicamentssé­rotoninergiqu­es, tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de lanoradrénaline (IRSN), les IMAO (voir rubrique 4.3), les antidépresseur­stricycliques et la mirtazapine, peuvent causer un syndrome sérotoninergi­que,une affection potentiellement mortelle (voir rubriques 4.4 et 4.8).

· L'utilisation concomitante d'opioïdes avec des médicaments sédatifstels que les benzodiazépines ou médicaments apparentés augmente le risque desédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison d'uneffet dépresseur additif sur le SNC. La dose et la durée de l'utilisation­concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

· L'administration concomitante de tramadol et d'autres dépresseurs du SNCou d'alcool peut potentialiser les effets sur le système nerveux central (voirrubrique 4.8).

· À ce jour, les résultats d'études pharmacocinétiques ont montré quedes interactions cliniquement significatives sont peu susceptibles de surveniren cas d'administration concomitante ou antérieure de cimétidine (inhibiteuren­zymatique).

· Une administration simultanée ou antérieure de carbamazépine (inducteurenzy­matique) est susceptible de réduire l'effet analgésique ainsi que ladurée d'action.

· Dans un nombre limité d'études, l'administration pré ou postopératoired'on­dansétron, un antiémétique antagoniste des récepteurs 5-HT3, a augmentéles doses nécessaires de tramadol chez les patients présentant des douleursposto­pératoires.

· D'autres substances actives connues pour inhiber le CYP3A4, telles que lekétoconazole et l'érythromycine, pourraient inhiber le métabolisme dutramadol (N-déméthylation) et probablement celui du métabolite O-déméthyléactif. L'importance clinique d'une telle interaction n'a pas étéétudiée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucun cas de grossesse n'a été observé au cours du développement cliniquede SKUDEXUM. Le profil de sécurité de SKUDEXUM pendant la grossesse n'a pasété établi dans les études cliniques incluses dans cette rubrique. Lesdonnées rapportées pour le dexkétoprofène et le tramadol en monothérapies­doivent être prises en compte.

Dexkétoprofène

L'inhibition de la synthèse des prostaglandines est susceptible d'avoir deseffets délétères sur la grossesse et/ou le développementem­bryonnaire/fœtal. Des données issues d'études épidémiologiques ontsoulevé des inquiétudes portant sur un risque accru de fausse couche, demalformations cardiaques et de laparoschisis après utilisation d'un inhibiteurde la synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Le risque absolu demalformations cardiovasculaires est passé de moins de 1 % à environ 1,5 %.Il est supposé que ce risque augmente avec la dose et la durée du traitement.Chez les animaux, il a été démontré que l'administration d'un inhibiteur dela synthèse des prostaglandines entraîne une augmentation de la perte pré etpost-implantatoire et de la létalité embryofœtale. De plus, il a été faitétat d'incidences accrues de diverses malformations, notammentcardi­ovasculaires, chez des animaux auxquels un inhibiteur de la synthèse desprostaglandines a été administré pendant l’organogénèse. Néanmoins, lesétudes animales portant sur le dexkétoprofène n'ont mis en évidence aucunetoxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Au cours du troisième trimestre de grossesse, tous les inhibiteurs de lasynthèse des prostaglandines sont susceptibles d'exposer le fœtus à :

· une toxicité cardiopulmonaire (avec fermeture prématurée du canalartériel et hypertension pulmonaire) ;

· un dysfonctionnement rénal pouvant évoluer en insuffisance rénale avecoligoamnios.

À la fin de la grossesse, la mère et le nouveau-né sont susceptiblesd'être exposés à :

· un allongement possible du temps de saignement, un effet antiagrégantpouvant survenir même à très faibles doses ;

· une inhibition des contractions utérines pouvant retarder ou allonger letravail.

Tramadol

Des études animales portant sur le tramadol ont montré des effets, à trèsfortes doses, sur le développement des organes, l'ossification et la mortaliténéonatale. Aucun effet tératogène n'a été observé. Le tramadol traverse labarrière placentaire. Les données disponibles portant sur la sécurité dutramadol pendant la grossesse humaine sont insuffisantes.

Le tramadol, administré avant ou pendant l'accouchement, n'altère pas lacontractilité utérine. Chez le nouveau-né, il est susceptible d'induire desmodifications de la fréquence respiratoire qui ne sont généralement pascliniquement pertinentes. L'utilisation chronique pendant la grossesse peutconduire à un syndrome de sevrage chez le nouveau-né.

Compte tenu des informations ci-dessus, SKUDEXUM est contre-indiqué pendantla grossesse (voir rubrique 4.3).

Aucun essai contrôlé n'a été mené afin d'étudier l'excrétion deSKUDEXUM dans le lait maternel. Les données rapportées pour ledexkétoprofène et le tramadol en monothérapies doivent être prises encompte.

Dexkétoprofène

On ignore si le dexkétoprofène est excrété dans le lait maternel.

Tramadol

Le tramadol et ses métabolites sont retrouvés en faibles quantités dans lelait maternel.

Environ 0,1% de la dose de tramadol administrée à la mère est excrétédans le lait maternel. Durant la période du post-partum immédiat, une priseorale quotidienne jusqu’à 400 mg de tramadol par la mère correspond à unequantité moyenne de tramadol ingérée par le nourrisson allaité de 3 % de ladose prise par la mère ajustée au poids corporel. Ainsi, il convient soit dene pas utiliser le tramadol pendant la lactation, soit d’interromprel’a­llaitement lors d’un traitement par tramadol. L’interruption del’allaitement n’est généralement pas nécessaire à la suite d’une priseunique de tramadol.

Compte tenu des informations ci-dessus, SKUDEXUM est contre-indiqué pendantl'alla­itement (voir rubrique 4.3).

Comme les autres AINS, l'utilisation de dexkétoprofène peut temporairemen­taltérer la fertilité féminine ; il est déconseillé chez les femmes quitentent de concevoir. Chez les femmes rencontrant des difficultés pourconcevoir ou subissant des tests de fertilité, l'arrêt du traitement pardexkétoprofène doit être envisagé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets connus de chaque composant de SKUDEXUM s'appliquent àl'association fi­xe.

Dexkétoprofène

Le dexkétoprofène a une influence mineure à modérée sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines, en raison de lapossibilité de vertiges ou de somnolence.

Tramadol

Même lorsqu'il est pris dans le respect des instructions, le tramadol estsusceptible d'entraîner des effets indésirables tels qu'une somnolence et desvertiges. Il peut donc altérer les réactions des conducteurs de véhicules etdes utilisateurs de machines.

Ceci s'applique en particulier en cas d'association avec d'autres substancespsycho­tropes et l'alcool.

4.8. Effets indésirables

Les événements indésirables rapportés au cours des essais cliniques avecun lien possible avec SKUDEXUM ainsi que les effets indésirables rapportésdans les RCP de dexkétoprofène et de tramadol forme orale sont listés dans letableau ci-dessous et présentés par classe de systèmes d’organes.

Les fréquences sont définies comme suit :

· Très fréquent : ≥ 1/10

· Fréquent : ≥ 1/100 et < 1/10

· Peu fréquent : ≥ 1/1 000 et < 1/100

· Rare : ≥ 1/10 000 et < 1/1 000

· Très rare (< 1/10 000)

· Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles

Dexkétoprofène-tramadol

Dans les études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemmentobservés étaient les vomissements, les nausées et les sensationsver­tigineuses (respectivement 2,9 %, 2,7 % et 1,1 % des patients).

Dexkétoprofène

Gastro-intestinal : les événements indésirables les plus fréquemmentobservés sont de nature gastro-intestinale. Des ulcères gastroduodénaux, desperforations et des hémorragies gastro-intestinales, parfois fatales, enparticulier chez les patients âgés, peuvent survenir (voir rubrique 4.4).

Des cas de nausées, de vomissements, de diarrhée, de flatulences, deconstipation, de dyspepsie, de douleurs abdominales, de méléna,d'héma­témèse, de stomatite ulcéreuse, d'aggravation de colite ou de maladiede Crohn (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)ont été rapportés à la suite de l’administration de dexkétoprofène. Descas de gastrite ont été observés de manière moins fréquente. Des casd'œdèmes, d'hypertension et d'insuffisance cardiaque ont été rapportés enassociation à un traitement par AINS.

Comme avec d'autres AINS, les effets indésirables suivants sont susceptiblesde survenir : méningite aseptique, tout particulièrement chez les patientsatteints de lupus érythémateux systémique ou de connectivite mixte ; etréactions hématologiques (purpura, anémie aplasique et hémolytique et,rarement, agranulocytose et hypoplasie médullaire).

Réactions bulleuses, notamment syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyseépider­mique toxique (très rare).

Des données d'essais cliniques et d’épidémiologie suggèrent quel'utilisation de certains AINS (en particulier à doses élevées et à longterme) peut être associée à une légère augmentation du risqued'événements thrombotiques artériels (par exemple infarctus du myocarde ouaccident vasculaire cérébral) (voir rubrique 4.4).

Tramadol

Les effets indésirables liés au tramadol les plus fréquemment rapportéssont les nausées et les sensations vertigineuses, survenant chez plus de 10 %des patients.

Une dépression respiratoire peut survenir si les doses recommandées sontlargement dépassées ou si d'autres dépresseurs du SNC sont administrés demanière concomitante (voir rubrique 4.5).

Des cas d'aggravation d'un asthme existant ont été rapportés, bienqu'aucun lien de causalité n'ait pu être établi.

Des convulsions épileptiformes sont survenues principalement aprèsadministration de doses élevées de tramadol ou après traitement concomitantavec des médicaments pouvant abaisser le seuil épileptogène ou provoquereux-mêmes des convulsions cérébrales (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Des symptômes de sevrage, similaires à ceux observés en cas de sevrage desopiacés, peuvent survenir tels que : agitation, anxiété, nervosité,insomnie, hyperkinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux.

D'autres symptômes très rarement observés lors de l'arrêt du traitementpar tramadol comprennent : les crises de panique, une anxiété sévère, deshallucinations, des paresthésies, des acouphènes et des troubles inhabituelsdu SNC (c’est-à-dire confusion, délires, dépersonnalisa­tion,déréalisa­tion et paranoïa).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté au cours des études cliniques.Les données rapportées pour le dexkétoprofène et le tramadol enmonothérapies doivent être prises en compte.

Symptômes

Dexkétoprofène

La symptomatologie en cas de surdosage de dexkétoprofène n'est pasconnue.

Les médicaments contenant du dexkétoprofène ont entraîné des troublesgastro-intestinaux (vomissements, anorexie, douleurs abdominales) etneurologiques (somnolence, vertiges, désorientation, céphalées).

Tramadol

En principe, en cas de surdosage de tramadol, les mêmes symptômes que ceuxobservés avec tous les autres analgésiques à action centrale (opioïdes)appa­raissent. Ceux-ci incluent en particulier un myosis, des vomissements, uncollapsus cardiovasculaire, des troubles de la conscience pouvant aller jusqu'aucoma, des convulsions et une dépression respiratoire pouvant aller jusqu'àl'arrêt respiratoire. Le syndrome sérotoninergique a également étérapporté.

Prise en charge

Dexkétoprofène

En cas de prise accidentelle ou excessive, instaurer immédiatement untraitement symptomatique selon l'état clinique du patient.

Si une dose supérieure à 5 mg/kg a été prise par un adulte ou un enfant,il convient d’administrer du charbon activé au cours de l'heure suivantl'ingestion. Le dexkétoprofène peut être éliminé par dialyse.

Tramadol

Garder les voies respiratoires libres (et éviter l'aspiration), maintenir larespiration et la circulation en fonction des symptômes. L'antidote en cas dedépression respiratoire est la naloxone. Dans des expériences menées sur lesanimaux, la naloxone n'avait aucun effet sur les convulsions. Dans ce cas, ilconvient d'administrer du diazépam par voie intraveineuse.

En cas d'intoxication par voie orale, une désintoxication gastro-intestinaleà l'aide de charbon activé est recommandée dans les deux heures suivant laprise du tramadol.

Le tramadol peut être éliminé par dialyse, mais son épuration du sérumpar hémodialyse ou hémofiltration est très faible. Par conséquent, letraitement d'une intoxication aiguë au tramadol par hémodialyse ouhémofiltration seule n'est pas adapté à une désintoxication.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Opioïdes en association avec desanalgésiques non opioïdes, code ATC : N02AJ14.

Le dexkétoprofène est le sel de trométhamine de l'acideS-(+)-2-(3-benzoylphényl) propionique, un médicament analgésique,anti-inflammatoire et antipyrétique appartenant au groupe desanti-inflammatoires non stéroïdiens (M01AE).

Le mécanisme d'action des anti-inflammatoires non stéroïdiens est lié àla réduction de la synthèse des prostaglandines par inhibition de la voie dela cyclo-oxygénase. Plus précisément, il existe une inhibition de latransformation de l'acide arachidonique en endoperoxydes cycliques, PGG2 etPGH2, qui produisent les prostaglandines PGE1, PGE2, PGF2α et PGD2 ainsi que laprostacycline PGI2 et des thromboxanes (TxA2 et TxB2). De plus, l'inhibition dela synthèse des prostaglandines pourrait affecter d'autres médiateurs del'inflammation tels que les kinines, entraînant une action indirecte quis'ajouterait à l'action directe.

Des études animales et humaines ont démontré que le dexkétoprofène estun inhibiteur des activités de COX-1 et de COX-2.

Le chlorhydrate de tramadol est un analgésique opioïde de synthèse àaction centrale. Il s'agit d'un agoniste partiel et non sélectif desrécepteurs opioïdes μ, δ et κ, avec une affinité particulière pour lesrécepteurs µ. L'activité opioïde est due à la fois à une liaison de faibleaffinité de la molécule et une liaison de plus grande affinité du métaboliteO-déméthylé M1 aux récepteurs opioïdes µ. Dans les modèles animaux, M1possède un effet analgésique jusqu'à 6 fois plus puissant que celui dutramadol et une affinité pour les récepteurs opioïdes µ 200 fois plusgrande. Dans plusieurs tests réalisés sur les animaux, l'analgésie induitepar le tramadol n'était que partiellement antagonisée par la naloxone, unantagoniste des opiacés. La contribution relative du tramadol et de M1 àl'analgésie humaine dépend des concentrations plasmatiques de chaquemolécule.

Il a démontré que le tramadol inhibe la recapture de la noradrénaline etde la sérotonine in vitro, comme cela a été le cas pour certains autresanalgésiques opioïdes. Ces mécanismes sont susceptibles de contribuer demanière indépendante au profil analgésique global du tramadol.

Le tramadol possède un effet antitussif. À l’inverse de ce qui estobservé pour la morphine, une large gamme de doses analgésiques de tramadol neprésente pas d’effet dépresseur respiratoire. La motilitégastro-intestinale est également moins affectée. Les effets sur le systèmecardio­vasculaire tendent à être légers. La puissance du tramadol serait de1/10 (un dixième) à 1/6 (un sixième) celle de la morphine.

Des études précliniques ont montré une interaction synergique entre lessubstances actives observée dans des modèles d'inflammation aiguë etchronique et suggèrent que des doses plus faibles de chaque substance activepermettent d'obtenir une analgésie efficace.

Des études cliniques réalisées sur plusieurs modèles de douleurnociceptive modérée à sévère (y compris douleurs dentaires, somatiques etviscérales) ont montré l’activité analgésique effective de SKUDEXUM.

Dans une étude en groupes parallèles, randomisée, en double aveugle etportant sur des doses multiples, réalisée sur 606 patientes présentant unedouleur modérée à sévère après une hystérectomie abdominale, avec unemoyenne d'âge de 47,6 ans (min : 25 – max : 73), l'efficacité analgésiquede l'association par rapport aux composants individuels a été évaluée par lasomme des différences entre les scores d'intensité de la douleur sur 8 heures(SPID8) après la première dose du traitement à l'étude, l'intensité de ladouleur étant évaluée sur une échelle visuelle analogique (EVA) de 100 mm.Une valeur plus élevée de la SPID indique un plus grand soulagement de ladouleur. Le traitement par SKUDEXUM a entraîné un effet analgésiquesig­nificativement plus important que celui des composants individuelsad­ministrés à la même dose (25 mg de dexkétoprofène) ou à une dose plusélevée (100 mg de tramadol) ; les résultats sont les suivants : SKUDEXUM(241,8), dexkétoprofène 25 mg (184,5) et tramadol 100 mg (157,3).

Au cours des 8 premières heures après l’administration de SKUDEXUM, lespatients ont rapporté une Intensité de Douleur significativement plus faible(ID-VAS = 33.6) avec une différence statistiquement significative (p <0.0001) versus 25 mg de dexkétoprofène (ID-VAS = 42.6) et 100 mg de tramadol(ID-VAS = 42.9). L’effet antalgique supérieur a été aussi démontré surune période de 56 heures après administration de doses répétées selon leschéma posologique dans une population ITT de patients, dans laquelle despatients qui n'ont pas reçu le traitement actif en première dose unique ontété exclus, avec une différence statistiquement significative (p < 0.0001)entre SKUDEXUM et 25 mg de dexkétoprofène (-8.4) et 100 mg de tramadol(-5.5).

Les patients traités avec SKUDEXUM ont eu besoin de moins de médicaments desecours pour contrôler la douleur (11.8 % patients comparé à 21.3 % (p =0.0104) et 21.4 % (p = 0.0097) sous 25 mg de dexkétoprofène et 100 mg detramadol, respectivement). Quand l'impact de l'utilisation de médicaments desecours est pris en compte, l'effet antalgique supérieur de SKUDEXUM dansl'utilisation répétée sur 56 heures devient plus évident, atteignant unedifférence en ID-VAS en faveur du SKUDEXUM versus le dexkétoprofène (-11.0)et le tramadol (-9.1) avec une significativité statistique (p = <0.0001).

Dans une étude en groupes parallèles, randomisée, en double aveugle etportant sur des doses multiples, réalisée sur 641 patients présentant unedouleur modérée à sévère après une arthroplastie totale de la hanche, avecune moyenne d'âge de 61,9 ans (min : 29 – max : 80), l'efficacitéa­nalgésique de l'association par rapport aux composants individuels a étéévaluée sur 8 heures après la première dose du traitement à l'étude(SPID8). Le traitement par SKUDEXUM a entraîné un effet analgésiquesig­nificativement plus important que celui des composants individuelsad­ministrés à la même dose (25 mg de dexkétoprofène) ou à une dose plusélevée (100 mg de tramadol) ; les résultats étant les suivants : SKUDEXUM(246,9), dexkétoprofène 25 mg (208,8) et tramadol 100 mg (204,6).

Au cours des 8 premières heures après SKUDEXUM, les patients ont rapportéune Intensité de Douleur significativement plus basse (ID-VAS = 26.3) avec unedifférence statistiquement significative (p < 0.0001) versus 25 mg dedexkétoprofène (ID-VAS = 33.6) et 100 mg de tramadol (ID-VAS = 33.7).

L'effet antalgique supérieur a été aussi démontré sur 56 heures aprèsl’adminis­tration de doses répétées selon le schéma posologique dans unepopulation ITT dans laquelle des patients qui n'ont pas reçu le traitementactif en première dose unique ont été exclus, avec une différencesta­tistiquement significative (p < 0.0001) entre SKUDEXUM et 25 mg dedexkétoprofène (-8.1) et 100 mg de tramadol (-6.3), respectivement.

Les médicaments de secours pour contrôler la douleur ont été exigés chez15.5 % de patients sous SKUDEXUM, en comparaison à 28.0 % (p = 0.0017) et25.2 % (p = 0.0125) sous 25 mg de dexkétoprofène et 100 mg de tramadol,respec­tivement. Quand l'impact de l'utilisation des médicaments de secours estpris en compte, l'effet antalgique supérieur de SKUDEXUM dans l'utilisation­répétée sur 56 heures devient plus évident, atteignant une différencesta­tistique (p = < 0.0001) en ID-VAS en faveur du SKUDEXUM versus ledexkétoprofène (-10.4) et tramadol (-8.3).

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl'obligation de soumettre les résultats d'études portant sur l'utilisation deSKUDEXUM dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour letraitement de la douleur aiguë modérée à sévère (voir rubrique 4.2 pourdes informations sur l'utilisation dans la population pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Chez les sujets sains, l'administration concomitante de dexkétoprofène etde tramadol n'avait aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques dechacun des composants.

Chez l'adulte sain normal, les concentrations plasmatiques maximales dedexkétoprofène et de tramadol sont atteintes en environ 30 minutes (15 à60 min) et 1,6 à 2 heures respectivement.

Dexkétoprofène

Après administration de dexkétoprofène par voie orale chez l'homme, laCmax est atteinte en 30 min (15 à 60 min).

En cas de prise concomitante de nourriture, l'aire sous la courbe (AUC) n'estpas modifiée, mais la Cmax du dexkétoprofène diminue et sa vitessed'absorption est réduite (augmentation de Tmax).

Les demi-vies de distribution et d'élimination du dexkétoprofène sontrespectivement de 0,35 et de 1,65 heure. Comme c'est le cas pour d'autresmédicaments avec une forte liaison aux protéines plasmatiques (99 %), levolume de distribution a une valeur moyenne inférieure à 0,25 L/kg.

Dans des études pharmacocinétiques portant sur des doses multiples, il aété observé que l'AUC après la dernière administration ne diffère pas decelle obtenue après une dose unique, ce qui indique l'absence d'accumulation dumédicament.

Après l'administration de dexkétoprofène, seul l'énantiomère S-(+) estretrouvé dans les urines, ce qui démontre l'absence de conversion versl'énantiomère R-(-) chez l'homme.

La principale voie d'élimination du dexkétoprofène est laglucuronocon­jugaison suivie de l'excrétion rénale.

Tramadol

Après administration par voie orale, plus de 90 % du tramadol est absorbé.La biodisponibilité absolue moyenne est de l'ordre de 70 %, indépendamment dela prise concomitante de nourriture.

La différence entre le tramadol absorbé et le tramadol disponible nonmétabolisé est probablement due à un faible effet de premier passage. Aprèsadministration par voie orale, l'effet de premier passage est au maximum de30 %.

Le tramadol présente une forte affinité tissulaire (Vd,β = 203 ± 40 L).La liaison aux protéines est d'environ 20 %.

Après administration par voie orale d'une dose unique de 100 mg de tramadolsous forme de gélules ou de comprimés à de jeunes volontaires sains, lesconcentrations plasmatiques étaient détectables après environ 15 à45 minutes, avec une Cmax moyenne de 280 à 208 µg/L et un Tmax de 1,6 à2 h.

Le tramadol traverse les barrières hématoencéphalique et placentaire. Detrès faibles quantités de la substance et de son dérivé O-déméthylé sontretrouvées dans le lait maternel (respectivement 0,1 % et 0,02 % de la doseingérée).

Chez l'homme, le tramadol est principalement métabolisé par N- etO-déméthylation et par conjugaison des produits de l'O-déméthylation avecl'acide glucuronique. Seul l'O-déméthyltramadol est pharmacologiquement actif.Il existe des différences quantitatives interindividuelles considérables entreles autres métabolites. À ce jour, onze métabolites ont été retrouvés dansles urines. Des expériences menées sur des animaux ont montré quel'O-déméthyltramadol est 2 à 4 fois plus puissant que la molécule mère.Sa demi-vie t½β (6 volontaires sains) est de 7,9 h (5,4 à 9,6 h) etcorrespond approximativement à celle du tramadol.

L'inhibition de l'une ou des deux isoenzymes du cytochrome P450, CYP3A4 etCYP2D6, impliquées dans le métabolisme du tramadol, peut affecter laconcentration plasmatique du tramadol ou de son métabolite actif.

La demi-vie d'élimination t½β est de l'ordre de 6 heures, indépendammentdu mode d'administration. Chez les patients de plus de 75 ans, elle peut êtremultipliée par 1,4.

Le tramadol et ses métabolites sont presque entièrement éliminés par voierénale. L'excrétion urinaire cumulée est de 90 % de la radioactivité totalede la dose administrée. En cas d'altération des fonctions hépatique etrénale, la demi-vie peut être légèrement prolongée. Chez des patientsprésentant une cirrhose hépatique, des demi-vies d'élimination de 13,3 ±4,9 h (tramadol) et de 18,5 ± 9,4 h (O-déméthyltramadol) ont étédéterminées, avec dans un cas extrême, des demi-vies de 22,3 h et 36 hrespectivement. Chez des patients présentant une insuffisance rénale(clairance de la créatinine inférieure à 5 mL/min), les valeurs étaient de11 ± 3,2 h et de 16,9 ± 3 h. Dans un cas extrême, elles étaientrespec­tivement de 19,5 h et 43,2 h.

Le tramadol présente un profil pharmacocinétique linéaire à l'intérieurde l'intervalle posologique thérapeutique.

La relation entre les concentrations sériques et l'effet analgésique estdose-dépendante, mais varie considérablement dans des cas isolés. Uneconcentration sérique comprise entre 100 et 300 ng/ml est généralementef­ficace.

5.3. Données de sécurité préclinique

Association chlorhydrate de tramadol-dexkétoprofène

Les données précliniques concernant cette association n'ont révélé aucunrisque particulier pour l'homme sur la base d'études conventionnelles portantsur la pharmacologie de sécurité et la toxicité après doses répétées.

Selon des tests in vitro et in vivo, l'association de dexkétoprofène et detramadol n'a eu aucun effet significatif sur le système cardiovasculaire. Uneffet moindre sur le transit gastro-intestinal a été observé avecl'association par rapport au tramadol en monothérapie.

Une étude de toxicité chronique de 13 semaines réalisée sur des rats amis en évidence une dose sans effet toxique (NOAEL) de 6 mg/kg/jour pour ledexkétoprofène et de 36 mg/kg/jour pour le tramadol (doses les plus élevéestestées), et ce, que les molécules soient administrées en monothérapie ou enassociation (ce qui correspond aux expositions sur la base des ASC à la NOAELaprès des doses uniques de 25,10 et 1,38 fois l'exposition humaine audexkétoprofène et au tramadol respectivement, à une dose clinique unique de25 mg de dexkétoprofène et 75 mg de tramadol).

Aucune nouvelle toxicité, différente de celles décrites précédemmentpour le dexkétoprofène et le tramadol, n'a été observée.

Dexkétoprofène

Les données précliniques portant sur le dexkétoprofène n'ont révéléaucun risque particulier pour l'homme sur la base d'études conventionnelles­portant sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité après administrationsà doses répétées, la génotoxicité, la reprotoxicité etl'immunophar­macologie. Les études de toxicité chronique réalisées chez lasouris et le singe ont mis en évidence une dose sans effet toxique (NOAEL) de3 mg/kg/jour. Les principaux effets toxiques observés à fortes doses étaientl'érosion gastro-intestinale et les ulcères dont l'apparition étaitdose-dépendante.

Tramadol

Après administration répétée par voies orale et parentérale de tramadolpendant 6 à 26 semaines à des rats et des chiens et après administrationpar voie orale pendant 12 mois à des chiens, les examens hématologiques,cli­niques, chimiques et histologiques n'ont montré aucune modification liée àla substance. Des manifestations au niveau du système nerveux central ne sontsurvenues qu'après administration de doses élevées dépassant largementl'in­tervalle thérapeutique. Elles comprenaient une agitation, une salivationexces­sive, des convulsions et une réduction de la prise de poids. Les rats etles chiens ont toléré respectivement des doses orales de 20 mg/kg et de10 mg/kg de poids corporel. Les chiens ont toléré des doses administrées parvoie rectale de 20 mg/kg de poids corporel sans aucune réaction.

Chez le rat, des doses de tramadol supérieures ou égales à 50 mg/kg/jouront entraîné des effets toxiques sur les femelles gestantes et uneaugmentation de la mortalité néonatale. Dans la descendance, des conséquencesont été observées sous la forme de troubles de l'ossification et de retarddans l'ouverture du vagin et des yeux. La fertilité des mâles n'a pas étéaltérée. Après de fortes doses (supérieures ou égales à 50 mg/kg/jour),les femelles présentaient une réduction du taux de gestation. Chez le lapin,des effets toxiques chez les femelles gestantes à des doses supérieures ouégales à 125 mg/kg ainsi que des anomalies squelettiques dans la descendanceont été observés.

Il a été retrouvé dans certains tests in vitro des preuves d'effetsmutagènes. Les études in vivo n'ont montré aucun effet de ce type.

Selon les connaissances acquises à ce jour, le tramadol peut êtreconsidéré comme non mutagène.

Des études portant sur le potentiel cancérogène du chlorhydrate detramadol ont été réalisées chez le rat et la souris. Les études chez le ratn'ont montré aucun signe en faveur d'une augmentation de l'incidence destumeurs qui serait liée à la substance. Dans l'étude menée chez la souris,on a observé une augmentation de l'incidence des adénomes hépatocellula­ireschez les mâles (augmentation dose-dépendante et non significative à des dosessupérieures ou égales à 15 mg/kg) ainsi qu'une augmentation des tumeurspulmonaires chez les femelles de tous les groupes (augmentation significativemais non dose-dépendante).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

· cellulose microcristalline ;

· amidon de maïs prégélatinisé ;

· croscarmellose de sodium ;

· fumarate de stéaryle sodique ;

· silice colloïdale anhydre.

Pelliculage :

· Opadry II blanc 85F18422 composé de :

alcool polyvinylique ;

dioxyde de titane ;

macrogol/PEG 3350 ;

talc.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières concernant latempérature.

Conserver le médicament dans son emballage d'origine afin de le protéger dela lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Les comprimés pelliculés sont fournis sous plaquettes de trois compositionsdif­férentes :

Plaquette en PA/aluminium/PVC<em>a­luminium ;</em>

Plaquette en PVC/PE/PVDCalu­minium ;

Plaquette en PVC/PVDC//alu­minium.

Skudexum : 2, 4, 10, 15, 20, 30, 50, 100 comprimés pelliculés/boîte oumultipacks contenant 500 (5 boîtes de 100) comprimés pelliculés/boîte.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS Luxembourg S.A.

1 AVENUE DE LA GARE

1611 Luxembourg

LUXEMBOURG

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 485 1 1 : Boîte de 2 comprimé(s) sous plaquette(s) enPVC/PVDC<em>­aluminium</em>

· 34009 300 485 4 2 : Boîte de 4 comprimé(s) sous plaquette(s) enPVC/PVDCaluminium

· 34009 300 485 5 9 : Boîte de 10 comprimé(s) sous plaquette(s) enPVC/PVDC<em>­aluminium</em>

· 34009 300 716 7 0 : Boîte de 15 comprimé(s) sous plaquette(s) enPVC/PVDCaluminium

· 34009 550 174 3 1 : Boîte de 20 comprimé(s) sous plaquette(s) enPVC/PVDC<em>­aluminium</em>

· 34009 550 174 4 8 : Boîte de 30 comprimé(s) sous plaquette(s) enPVC/PVDCaluminium

· 34009 550 174 5 5 : Boîte de 50 comprimé(s) sous plaquette(s) enPVC/PVDC<em>­aluminium</em>

· 34009 550 174 6 2 : Boîte de 100 comprimé(s) sous plaquette(s) enPVC/PVDCaluminium

· 34009 550 264 7 1 : Boîte de 500 comprimé(s) sous plaquette(s) enPVC/PVDC<em>­aluminium</em>

· 34009 300 484 8 1 : Boîte de 2 comprimé(s) sous plaquette(s) enPVC/PE/PVDCa­luminium

· 34009 300 484 9 8 : Boîte de 4 comprimé(s) sous plaquette(s) enPVC/PE/PVDC<­em>aluminium</em>

· 34009 300 485 0 4 : Boîte de 10 comprimé(s) sous plaquette(s) enPVC/PE/PVDCa­luminium

· 34009 300 716 8 7 : Boîte de 15 comprimé(s) sous plaquette(s) enPVC/PE/PVDC<­em>aluminium</em>

· 34009 550 173 8 7 : Boîte de 20 comprimé(s) sous plaquette(s) enPVC/PE/PVDCa­luminium

· 34009 550 173 9 4 : Boîte de 30 comprimé(s) sous plaquette(s) enPVC/PE/PVDC<­em>aluminium</em>

· 34009 550 174 0 0 : Boîte de 50 comprimé(s) sous plaquette(s) enPVC/PE/PVDCa­luminium

· 34009 550 174 2 4 : Boîte de 100 comprimé(s) sous plaquette(s) enPVC/PE/PVDC<­em>aluminium</em>

· 34009 550 264 8 8 : Boîte de 500 comprimé(s) sous plaquette(s) enPVC/PE/PVDCa­luminium

· 34009 300 484 5 0 : Boîte de 2 comprimé(s) sous plaquette(s) enPA/aluminium/PVC<em>a­luminium</em>

· 34009 300 484 6 7 : Boite de 4 comprimé(s) sous plaquette(s) enPA/aluminium/PVCa­luminium

· 34009 300 484 7 4 : Boîte de 10 comprimé(s) sous plaquette(s) enPA/aluminium/PVC<em>a­luminium</em>

· 34009 300 716 9 4 : Boîte de 15 comprimé(s) sous plaquette(s) enPA/aluminium/PVCa­luminium

· 34009 550 173 3 2 : Boîte de 20 comprimé(s) sous plaquette(s) enPA/aluminium/PVC<em>a­luminium</em>

· 34009 550 173 4 9 : Boîte de 30 comprimé(s) sous plaquette(s) enPA/aluminium/PVCa­luminium

· 34009 550 173 6 3 : Boîte de 50 comprimé(s) sous plaquette(s) enPA/aluminium/PVC<em>a­luminium</em>

· 34009 550 173 7 0 : Boîte de 100 comprimé(s) sous plaquette(s) enPA/aluminium/PVCa­luminium

· 34009 550 264 9 5 : Boîte de 500 comprimé(s) sous plaquette(s) enPA/aluminium/PVC//a­luminium

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Prescription limitée à 12 semaines.

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