SKUDEXUM 75 mg/25 mg, granulés pour solution buvable en sachet - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SKUDEXUM 75 mg/25 mg, granulés pour solution buvable en sachet

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque sachet contient :

Chlorhydrate detramadol...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........75 mg

Dexkétoprofène (sous forme de dexkétoprofène­trométamol)..­.............­.............­.............­.........25 mg

Excipient(s) à effet notoire : saccharose (2,7 g par sachet).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Granulés pour solution buvable en sachet.

Les granulés sont blancs à blanchâtres.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique de courte durée de la douleur aiguë modérée àsévère chez les patients adultes dont la douleur nécessite une association detramadol et dexkétoprofène.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose recommandée est d'un sachet (correspondant à 75 mg de chlorhydratede tramadol et 25 mg de dexkétoprofène). Des doses supplémentaires peuventêtre prises si nécessaire, avec un intervalle minimum de 8 heures. La dosetotale journalière ne doit pas dépasser trois sachets par jour (correspondantà 225 mg de chlorhydrate de tramadol et 75 mg de dexkétoprofène).

SKUDEXUM est uniquement destiné à un usage de courte durée, strictementlimité à la durée des symptômes, et sans dépasser 5 jours. La substitutionde l'association par un agent analgésique seul doit être évaluée selonl'intensité de la douleur et la réponse du patient.

Les effets indésirables peuvent être minimisés par l'utilisation du nombrede doses le plus faible pendant la durée de traitement la plus courtenécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.4).

Patients âgés

Chez les patients âgés, la dose initiale recommandée est d’un sachet ;des doses supplémentaires peuvent être prises si nécessaire avec unintervalle minimal de 8 heures, sans dépasser la dose totale journalière de2 sachets (correspondant à 150 mg de chlorhydrate de tramadol et 50 mg dedexkétoprofène). Uniquement après qu’une bonne tolérance générale aété établie, la dose peut être augmentée à un maximum de 3 sachets parjour, comme recommandé pour la population générale.

Les données disponibles chez les patients de plus de 75 ans sont limitées; SKUDEXUM doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients (voirrubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modéréedoivent commencer le traitement avec un nombre réduit de doses (dose totalejournalière de 2 sachets de SKUDEXUM) et faire l'objet d'une surveillanceé­troite.

SKUDEXUM ne doit pas être utilisé chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

La dose totale journalière initiale doit être réduite à 2 sachets deSKUDEXUM chez les patients présentant une insuffisance rénale légère(clairance de la créatinine comprise entre 60 et 89 ml/min) (voirrubrique 4.4).

SKUDEXUM ne doit pas être utilisé chez les patients présentant uneinsuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine ≤59 ml/min) (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de SKUDEXUM chez les enfants et lesadolescents n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Par conséquent, SKUDEXUM ne doit pas être utilisé chez les enfants et lesadolescents.

Voie orale.

Dissoudre la totalité du contenu d'un sachet dans un verre d’eau ; bienagiter/remuer pour aider la dissolution.

La solution préparée est incolore et opalescente. La solution obtenue doitêtre immédiatement ingérée après reconstitution.

La prise concomitante de nourriture ralentit l'absorption du médicament(voir rubrique 5.2). Pour un effet plus rapide, SKUDEXUM peut être pris aumoins 30 minutes avant les repas.

4.3. Contre-indications

Les contre-indications signalées pour le dexkétoprofène et le tramadol enmonothérapie doivent être prises en compte.

Le dexkétoprofène ne doit pas être administré dans les cassuivants :

· Hypersensibilité au dexkétoprofène, à tout autre AINS ou à l'un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· Patients chez lesquels des substances ayant un mode d’action similaire(par exemple acide acétylsalicylique ou autres AINS) entraînent des crisesd'asthme, un bronchospasme, une rhinite aiguë ou provoquent des polypes nasaux,de l'urticaire ou un œdème angioneurotique ;

· Réactions photoallergiques ou phototoxiques connues au cours d'untraitement par kétoprofène ou fibrates ;

· Patients présentant un ulcère gastroduodénal actif ou une hémorragiegastro-intestinale active ou tout antécédent d'hémorragie, d'ulcération oude perforation gastro-intestinale ;

· Patients ayant des antécédents d'hémorragie ou de perforationgastro-intestinale, liées à un traitement antérieur par AINS ;

· Patients présentant une dyspepsie chronique ;

· Patients présentant d'autres hémorragies actives ou des troubleshémorra­giques ;

· Patients présentant une maladie de Crohn ou une rectocolitehé­morragique ;

· Patients présentant une insuffisance cardiaque sévère ;

· Patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère(clairance de la créatinine ≤ 59 ml/min) ;

· Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-PughC) ;

· Patients présentant un terrain hémorragique et d'autres troubles de lacoagulation ;

· Patients présentant une déshydratation sévère (provoquée par desvomissements, une diarrhée ou une prise insuffisante de liquides).

Le tramadol ne doit pas être administré dans les cas suivants :

· Hypersensibilité au tramadol ou à l'un des excipients mentionnés à larubrique 6.1 ;

· Intoxication aiguë à l'alcool, aux hypnotiques, aux analgésiques, auxopioïdes ou aux psychotropes ;

· patients recevant des IMAO ou en ayant pris au cours des 14 derniersjours (voir rubrique 4.5) ;

· patients dont l'épilepsie n'est pas équilibrée de manière adéquatepar un traitement (voir rubrique 4.4) ;

· dépression respiratoire sévère.

SKUDEXUM est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (voirrubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les mises en garde spéciales et les précautions signalées pour ledexkétoprofène et le tramadol en monothérapie doivent être prises encompte.

Administrer avec précaution aux patients ayant des antécédentsd'a­llergies.

L'utilisation concomitante de dexkétoprofène et d'autres AINS, y comprisdes inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2, doit être évitée (voirrubrique 4.5).

La survenue d’effets indésirables peut être minimisée par l'utilisationde la dose efficace la plus faible possible pendant la durée de traitement laplus courte nécessaire au soulagement des symptômes (rubrique 4.2 et risquesgastro-intestinaux [GI] et cardiovasculaires ci-dessous).

Risques gastro-intestinaux

Des hémorragies, ulcérations et perforations gastro-intestinales,po­tentiellement fatales, ont été signalées avec tous les AINS à tout momentdu traitement, sans qu'il y ait nécessairement eu de signes d'alerte oud'antécédents d'événements gastro-intestinaux graves. En cas d'apparitiond'une hémorragie ou d'une ulcération gastro-intestinale chez un patientrecevant du dexkétoprofène, le traitement doit être arrêté.

Le risque d'hémorragie, d'ulcération ou de perforation gastro-intestinaleaugmente avec la dose d'AINS chez les patients ayant des antécédentsd'ul­cère, en particulier en cas de complication à type d'hémorragie ou deperforation (voir rubrique 4.3), ainsi que chez les patients âgés.

Comme pour tous les AINS, tout antécédent d'œsophagite, de gastrite et/oud'ulcère gastroduodénal doit être identifié afin de pouvoir s'assurer deleur guérison totale avant le début du traitement par dexkétoprofène. Lespatients présentant des symptômes gastro-intestinaux ou des antécédents depathologie gastro-intestinale doivent faire l'objet d'une surveillance destroubles digestifs, en particulier des hémorragies gastro-intestinales.

Les AINS doivent être utilisés avec précaution chez les patients ayant desantécédents de maladie gastro-intestinale (colite ulcéreuse, maladie deCrohn), car leur pathologie est susceptible d'être aggravée (voirrubrique 4.8).

Une association avec des agents protecteurs (par exemple misoprostol ouinhibiteurs de la pompe à protons) doit être envisagée pour ces patients,ainsi que pour les patients nécessitant un traitement concomitant par des dosesfaibles d'acide acétylsalicylique ou d'autres médicaments susceptiblesd'au­gmenter le risque gastro-intestinal (voir ci-dessous et rubrique 4.5).

Les patients ayant des antécédents de toxicité gastro-intestinale, enparticulier s'ils sont âgés, doivent signaler tout symptôme gastro-intestinalinha­bituel (en particulier tout saignement gastro-intestinal), en particulier endébut de traitement.

Une attention particulière doit être portée aux patients recevant destraitements concomitants susceptibles d'augmenter le risque d'ulcération oud'hémorragie, tels que les corticostéroïdes oraux, les anticoagulants commela warfarine, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine oules agents antiagrégants plaquettaires comme l'acide acétylsalicylique (voirrubrique 4.5).

Risques rénaux

Une attention particulière doit être portée aux patients présentant uneinsuffisance rénale. Chez ces patients, l'utilisation d'AINS peut entraînerune détérioration de la fonction rénale, une rétention hydrique et desœdèmes. Il est également nécessaire de faire preuve de prudence chez lespatients recevant un traitement diurétique et chez ceux susceptibles dedévelopper une hypovolémie, car le risque de néphrotoxicité estaugmenté.

Une prise adéquate de liquides doit être assurée au cours du traitementafin de prévenir toute déshydratation et toute augmentation possible associéeà la toxicité rénale.

Comme tous les AINS, le dexkétoprofène peut augmenter les taux plasmatiquesd'azote uréique et de créatinine. Comme d'autres inhibiteurs de la synthèsedes prostaglandines, il peut être associé à des effets indésirables touchantle système rénal qui peuvent conduire à une glomérulonéphrite, unenéphrite interstitielle, une nécrose papillaire rénale, un syndromenéphrotique et une insuffisance rénale aiguë.

Risques hépatiques

Une attention particulière doit être portée aux patients présentant uneinsuffisance hépatique. Comme les autres AINS, le dexkétoprofène peutentraîner des augmentations légères et transitoires de certains paramètreshépa­tiques, ainsi que des augmentations significatives des tauxd'aspartate-aminotransférase (ASAT) ou transaminase glutamo-oxaloacétique­sérique (SGOT), et d'alanine-aminotransférase (ALAT) ou transaminaseglu­tamopyruvique sérique (SGPT). En cas d'augmentation significative de cesparamètres, le traitement doit être arrêté.

Risques cardiovasculaires et cérébrovasculaires

Une surveillance appropriée et des conseils sont requis pour les patientsayant des antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance cardiaque congestivelégère à modérée, car des cas de rétention hydrique et d'œdèmes ontété signalés lors de traitements par AINS. Il convient d'êtreparticu­lièrement prudent avec les patients ayant des antécédents depathologie cardiaque, en particulier ceux ayant présenté des épisodesd'insuf­fisance cardiaque, car il existe un risque accru de déclencher uneinsuffisance cardiaque.

Des données cliniques et épidémiologiques suggèrent que l'utilisation decertains AINS (en particulier à doses élevées et à long terme) peut êtreassociée à une légère augmentation du risque d'événements thrombotiquesar­tériels (par exemple infarctus du myocarde ou accident vasculairecéré­bral). Les données sont insuffisantes pour écarter un tel risque avec ledexkétoprofène.

Les patients présentant une hypertension non contrôlée, une insuffisancecar­diaque congestive, une cardiopathie ischémique établie, une pathologiearté­rielle périphérique et/ou une pathologie vasculaire cérébrale nedoivent être traités par dexkétoprofène qu’après évaluation attentive durapport bénéfice/risque. Une évaluation similaire doit être réalisée avantd'instaurer un traitement à long terme chez des patients présentant desfacteurs de risque de pathologies cardiovasculaires (par exemple hypertension,hy­perlipidémie, diabète, tabagisme).

Tous les AINS non sélectifs peuvent inhiber l'agrégation plaquettaire etrallonger le temps de saignement en inhibant la synthèse des prostaglandines.Par conséquent, l'utilisation de dexkétoprofène est déconseillée chez lespatients recevant d'autres traitements interférant avec l'hémostase, tels quela warfarine ou d’autres coumarines ou les héparines (voirrubrique 4.5).

Réactions cutanées

Des réactions cutanées graves, certaines fatales, incluant des dermatitesexfo­liatives, des syndromes de Stevens-Johnson et des nécrolyses épidermiquesto­xiques, ont été signalées de manière très rare lors de traitements parAINS (voir rubrique 4.8). Le risque d'apparition de ces réactions semble plusélevé en début de traitement, la réaction survenant dans la majorité descas au cours du premier mois de traitement. Le traitement par dexkétoprofènedoit être arrêté dès la première apparition d'une éruption cutanée, delésions des muqueuses ou de tout autre signe d'hypersensibilité.

Patients âgés

Les réactions indésirables aux AINS, en particulier les hémorragies et lesperforations gastro-intestinales potentiellement fatales, sont plus fréquenteschez les personnes âgées (voir rubrique 4.2). Ces patients doivent commencerle traitement avec la dose la plus faible disponible.

Les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une insuffisancerénale, cardiovasculaire ou hépatique (voir rubrique 4.2).

Dissimulation des symptômes d’une infection sous-jacente

Le dexkétoprofène peut masquer les symptômes d’une infection, ce quipeut retarder la mise en place d’un traitement adéquat et ainsi aggraverl’évolution de l’infection. C’est ce qui a été observé dans le cas dela pneumonie communautaire d’origine bactérienne et des complicationsbac­tériennes de la varicelle. Lorsque le dexkétoprofène est administré poursoulager la douleur liée à l’infection, il est conseillé de surveillerl’in­fection. En milieu non hospitalier, le patient doit consulter un médecinsi les symptômes persistent ou s’ils s’aggravent.

De manière exceptionnelle, la varicelle peut être à l'origine de gravescomplications infectieuses touchant la peau et les tissus mous. À ce jour, ilne peut être exclu que les AINS jouent un rôle dans l'aggravation de cesinfections. Par conséquent, il est recommandé d'éviter l'utilisation dedexkétoprofène en cas de varicelle.

Autres informations

Une prudence particulière est nécessaire chez les patients :

· Présentant un trouble congénital du métabolisme de la porphyrine (parexemple porphyrie aiguë intermittente) ;

· Présentant une déshydratation ;

· Venant de subir une intervention chirurgicale lourde.

Des cas graves de réactions d'hypersensibilité aiguë (choc anaphylactiquepar exemple) ont été observés à de très rares occasions. Le traitement doitêtre arrêté dès l'apparition des premiers signes de réactiond'hyper­sensibilité grave suivant une prise de dexkétoprofène. En fonction dessymptômes, tous les actes médicaux nécessaires doivent être initiés par unprofessionnel de santé spécialiste.

Les patients présentant un asthme associé à une rhinite chronique, unesinusite chronique et/ou une polypose nasale ont un risque plus élevéd'allergie à l'acide acétylsalicylique et/ou aux AINS que le reste de lapopulation. L'administration de ce médicament peut provoquer des crisesd'asthme ou un bronchospasme, en particulier chez les sujets allergiques àl'acide acétylsalicylique ou aux AINS (voir rubrique 4.3).

Le dexkétoprofène doit être administré avec précaution aux patientssouffrant de troubles hématopoïétiques, de lupus érythémateux systémiqueou d'une connectivite mixte.

Ce médicament contient 2,7 g de saccharose par dose ; cela doit être prisen compte chez les patients diabétiques. Les patients présentant desproblèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose, de malabsorptiondu glucose-galactose ou de déficit en saccharase-isomaltase ne doivent pasprendre ce médicament.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de SKUDEXUM chez les enfants et lesadolescents n'ont pas été établies. Par conséquent, SKUDEXUM ne doit pasêtre utilisé chez les enfants et les adolescents.

Le tramadol doit être utilisé avec précaution chez les patientsprésentant une addiction et ceux présentant un traumatisme crânien, un choc,une altération de la conscience sans cause évidente, des troubles du centre oude la fonction respiratoire ou une hypertension intracrânienne.

Ce produit doit être utilisé avec précaution chez les patients sensiblesaux opiacés.

Il convient d’être prudent lors du traitement de patients présentant unedépression respiratoire, en cas d'administration concomitante de dépresseursdu SNC (voir rubrique 4.5) ou si la dose recommandée est significative­mentdépassée (voir rubrique 4.9) ; la possibilité d'une dépression respiratoirene peut être exclue dans ces situations.

Des convulsions ont été signalées chez des patients recevant du tramadolaux doses recommandées. Ce risque peut être accru lorsque les doses detramadol dépassent la dose maximale quotidienne recommandée (400 mg).

De plus, le tramadol peut accroître le risque de convulsions chez lespatients prenant d'autres médicaments abaissant le seuil épileptogène (voirrubrique 4.5). Les patients épileptiques ou ceux susceptibles de présenter desconvulsions ne doivent être traités par tramadol qu'en cas de nécessitéabsolue.

Une tolérance, ainsi qu’une dépendance physique et psychique peuventsurvenir, particulièrement après une utilisation au long cours. Chez lespatients présentant une tendance à l'abus de médicaments ou à ladépendance, un traitement par tramadol ne doit s'effectuer que sur de courtespériodes et sous surveillance médicale stricte. En cas d’arrêt detraitement par tramadol, il est conseillé de réduire progressivement la doseafin d’éviter les symptômes de sevrage.

Risque lié à l'utilisation concomitante de médicaments sédatifs tels queles benzodiazépines ou des médicaments apparentés

L'utilisation concomitante de Skudexum et de sédatifs tels que lesbenzodiazépines ou des médicaments apparentés peut entraîner une sédation,une dépression respiratoire, un coma et le décès. En raison de ces risques,la prescription en association avec ces médicaments sédatifs doit êtreréservée aux patients pour lesquels des options alternatives de traitement nesont pas possibles. S'il est décidé de prescrire Skudexum en association avecdes médicaments sédatifs, la dose efficace la plus faible doit être utiliséeet la durée du traitement doit être aussi courte que possible.

Les patients doivent être suivis de près pour les signes et symptômes dedépression respiratoire et de sédation. À cet égard, il est fortementrecommandé d'informer les patients et le personnel soignant d’êtresensibilisés à ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Syndrome sérotoninergique

Le syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle, aété rapporté chez des patients traités par le tramadol en association avecd’autres agents sérotoninergiques ou par le tramadol seul (voir rubriques4.5, 4.8 et 4.9).

Si un traitement concomitant avec d’autres agents sérotoninergiques estjustifié sur le plan clinique, il est conseillé d’observer attentivement lepatient, tout particulièrement pendant l’instauration du traitement et lesaugmentations de dose.

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre desmodifications de l’état mental, une instabilité autonome, des anomaliesneuro­musculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ouun arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité dessymptômes. Le retrait des médicaments sérotoninergiques apportegénéralement une amélioration rapide.

Troubles respiratoires liés au sommeil

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil,notamment l’apnée centrale du sommeil (ACS) et l’hypoxémie liée ausommeil. Le risque d’ACS augmente en fonction de la dose d’opioïdesutilisée. Chez les patients présentant une ACS, une diminution de la dosetotale d’opioïdes doit être envisagée.

Insuffisance surrénalienne

Les antalgiques opioïdes peuvent occasionnellement provoquer uneinsuffisance surrénalienne réversible nécessitant une surveillance et untraitement de substitution par glucocorticoïde. Les symptômes d'insuffisance­surrénale aiguë ou chronique peuvent inclure par ex. douleur abdominalesévère, nausées et vomissements, hypotension artérielle, fatigue extrême,diminution de l’appétit et perte de poids.

Métabolisme du CYP2D6

Le tramadol est métabolisé par l’intermédiaire d’une enzymehépatique, le CYP2D6. En cas de déficit ou d’absence totale de cette enzymechez le patient, l’effet analgésique attendu pourra ne pas être obtenu. Ilest estimé que jusqu’à 7 % de la population caucasienne pourrait présenterce déficit. Toutefois, si le patient est un métaboliseur ultra-rapide, ilexiste un risque, même à dose recommandée, de manifestation d’effetsindési­rables liés à la toxicité des opiacés. Les symptômes généraux detoxicité des opiacés incluent une confusion mentale, une somnolence, unerespiration superficielle, des pupilles contractées, des nausées, desvomissements, une constipation et une perte d’appétit. Dans les cas graves,les patients peuvent présenter les symptômes d’une défaillance circulatoireet respiratoire pouvant engager le pronostic vital et conduire à une issuefatale dans de très rares cas. Les prévalences estimées de métaboliseursultra-rapides dans différentes populations sont résumées ci-dessous:

Utilisation postopératoire chez les enfants

La littérature rapporte des cas de tramadol administré à des enfants enpostopératoire après une amygdalectomie et/ou une adénoïdectomie dans lecadre du traitement de l’apnée obstructive du sommeil, ayant mené à desévénements indésirables rares mais pouvant engager le pronostic vital.L’adminis­tration de tramadol à des enfants pour le soulagement de douleursposto­pératoires doit être sujette à la plus grande prudence et doits’accompagner d’une étroite surveillance des symptômes en lien avec latoxicité des opiacés, notamment la dépression respiratoire.

Enfants présentant une fonction respiratoire altérée

L’utilisation du tramadol n’est pas recommandée chez les enfantsprésentant une fonction respiratoire altérée, notamment en cas de déficitneuromus­culaire, d’affections cardiaques ou respiratoires sévères,d’infec­tions des voies aériennes supérieures ou des poumons, depolytraumatismes ou d’interventions chirurgicales lourdes. Ces facteurs sontsusceptibles d’aggraver les symptômes de toxicité des opiacés.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude clinique n'a été réalisée afin d'évaluer l'impactpotentiel des interactions médicamenteuses sur le profil de sécurité deSKUDEXUM. Cependant, celles signalées pour le dexkétoprofène et le tramadolen monothérapie doivent être prises en compte.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

Associations déconseillées

· Autres AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de lacyclo-oxygénase-2 et les fortes doses de salicylés (≥ 3 g/jour) :l'administration concomitante de plusieurs AINS est susceptible d'augmenter lerisque d'ulcères et d'hémorragies gastro-intestinaux par effet synergique.

· Anticoagulants : les AINS sont susceptibles de renforcer les effets desanticoagulants, tels que la warfarine, en raison de la forte liaison dudexkétoprofène aux protéines plasmatiques, de l'inhibition de la fonctionplaqu­ettaire et des lésions de la muqueuse gastroduodénale. Si cetteassociation ne peut être évitée, une surveillance clinique étroite et uncontrôle des valeurs biologiques doivent être mis en place.

· Héparines : risque accru d'hémorragie (en raison de l'inhibition de lafonction plaquettaire et des lésions de la muqueuse gastroduodénale). Si cetteassociation ne peut être évitée, une surveillance clinique étroite et uncontrôle des valeurs biologiques doivent être mis en place.

· Corticostéroïdes : existence d'un risque accru d'ulcération oud'hémorragie gastro-intestinale.

· Lithium (décrit avec plusieurs AINS) : les AINS entraînent uneaugmentation des taux sanguins de lithium, qui peuvent atteindre des valeurstoxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium). Ce paramètrenécessite donc une surveillance lors de l'instauration, de l'ajustement et del'arrêt du traitement par dexkétoprofène.

· Méthotrexate utilisé à des doses élevées (15 mg/semaine ou plus) :toxicité hématologique accrue du méthotrexate en raison d'une diminution desa clairance rénale par les anti-inflammatoires en général.

· Hydantoïnes (y compris phénytoïne) et sulfonamides : les effetstoxiques de ces substances peuvent être accrus.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

· Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), aminosidesanti­bactériens et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II : ledexkétoprofène est susceptible de réduire l'effet des diurétiques et desantihyperten­seurs. Chez certains patients présentant une altération de lafonction rénale (par exemple patients déshydratés ou patients âgés avecaltération de la fonction rénale), l'administration concomitante d'agentsinhibant la cyclo-oxygénase et d'IEC, d'antagonistes des récepteurs del'angiotensine II ou d'aminosides antibactériens peut altérer davantage lafonction rénale, cet effet étant généralement réversible. En cas deprescription simultanée de dexkétoprofène et d'un diurétique, il estessentiel de s'assurer de la bonne hydratation du patient et de surveiller lafonction rénale au début du traitement puis régulièrement. L'administrati­onconcomitante de dexkétoprofène et de diurétiques épargneurs de potassiumpeut entraîner une hyperkaliémie. Une surveillance des concentration­ssanguines en potassium est nécessaire (voir rubrique 4.4).

· Méthotrexate utilisé à faibles doses (moins de 15 mg/semaine) :toxicité hématologique accrue du méthotrexate en raison d'une diminution desa clairance rénale par les anti-inflammatoires en général. Contrôlehebdo­madaire de la numération sanguine au cours des premières semaines detraitement. Surveillance renforcée en cas d'altération même légère de lafonction rénale, ainsi que chez les patients âgés.

· Pentoxyfilline : risque accru d'hémorragie. Surveillance cliniquerenforcée et contrôle plus fréquent du temps de saignement.

· Zidovudine : risque accru de toxicité sur la lignée érythrocytaire parl'intermédiaire d'une action sur les réticulocytes, avec anémie sévèresurvenant une semaine après le début du traitement par AINS. Vérifier lanumération de la formule sanguine et des réticulocytes une à deux semainesaprès le début du traitement par AINS.

· Sulfonylurées : les AINS sont susceptibles d'accroître l'effethypogly­cémiant des sulfonylurées par déplacement depuis les sites de liaisonaux protéines plasmatiques.

Associations à prendre en compte

· Bêtabloquants : le traitement par AINS est susceptible de diminuer leureffet antihypertenseur par inhibition de la synthèse des prostaglandines.

· Ciclosporine et tacrolimus : les AINS peuvent accroître leurnéphrotoxicité par l'intermédiaire d'effets médiés par les prostaglandines­rénales. Au cours d'un traitement combiné, il est nécessaire de mesurer lafonction rénale.

· Thrombolytiques : risque accru d'hémorragie.

· Agents antiagrégants plaquettaires et inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine (ISRS) : risque accru d'hémorragiegastro-intestinale (voir rubrique 4.4).

· Probénécide : augmentation possible des concentrations plasmatiques dedexkétoprofène. Cette interaction peut être due à un mécanisme d'inhibitionau niveau du site de sécrétion tubulaire rénale et de glucuronoconju­gaison,et nécessite un ajustement de la dose de dexkétoprofène.

· Glucosides cardiotoniques : les AINS peuvent entraîner une augmentationde la concentration plasmatique en glucosides.

· Mifépristone : en raison d'un risque théorique que les inhibiteurs de laprostaglandine-synthétase altèrent l'efficacité de la mifépristone, les AINSne doivent pas être utilisés pendant 8 à 12 jours après l'administrationde mifépristone.

· Des données limitées suggèrent que l'administration concomitante d'AINSle jour de l'administration de prostaglandines n'influe pas de manièrenégative sur les effets de la mifépristone ou des prostaglandines sur lamaturation cervicale ou la contractilité utérine et ne réduit pasl'efficacité clinique de l'interruption médicale de grossesse.

· Antibiotiques de la famille des quinolones : des données chez l'animalindiquent que des doses élevées de quinolones en association avec des AINSpeuvent augmenter le risque d'apparition de convulsions.

· Ténofovir : l'association avec un AINS peut entraîner une augmentationdes taux plasmatiques d'azote uréique et de créatinine. La fonction rénaledoit être surveillée afin de déceler une éventuelle influence synergique surla fonction rénale.

· Déférasirox : l'association avec des AINS peut entraîner uneaugmentation du risque de toxicité gastro-intestinale. Une surveillancecli­nique étroite est nécessaire lorsque le déférasirox est associé à cessubstances.

· Pémétrexed : l'association avec des AINS peut entraîner une diminutionde l'élimination du pémétrexed. Par conséquent, il est nécessaire de fairepreuve de prudence lors de l'administration de doses élevées d'AINS. Chez lespatients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairancede la créatinine comprise entre 45 et 79 ml/min), l'administration d'AINSdoit être évitée 2 jours avant et 2 jours après l'administration depémétrexed.

Associations déconseillées

· Le tramadol ne doit pas être associé aux inhibiteurs de lamonoamine-oxydase (IMAO) (voir rubrique 4.3). Chez des patients traités parIMAO au cours des 14 jours précédant l'utilisation de péthidine, unopioïde, des interactions potentiellement mortelles affectant le systèmenerveux central et les fonctions respiratoire et cardiovasculaire ont étéobservées. Les mêmes interactions avec les IMAO ne peuvent être exclues aucours du traitement par tramadol.

· Il est nécessaire de faire preuve de prudence en cas d'association detramadol et de dérivés de la coumarine (par exemple warfarine), desélévations de l'INR (International Normalized Ratio) avec hémorragie grave etecchymoses ayant été signalées chez certains patients.

· L'association d'agonistes-antagonistes mixtes des récepteurs opioïdes(par exemple buprénorphine, nalbuphine, pentazocine) et de tramadol estdéconseillée, car l'effet analgésique d'un agoniste pur peut en théorieêtre réduit dans de telles circonstances.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

· Le tramadol peut provoquer des convulsions et augmenter le potentielconvul­sivant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(ISRS), des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de lanoradrénaline (IRSN), des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiqueset d'autres médicaments abaissant le seuil épileptogène (tels que lebupropion, la mirtazapine, le tétrahydrocan­nabinol).

· L’usage thérapeutique concomitant de tramadol et de médicamentssé­rotoninergiqu­es, tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de lanoradrénaline (IRSN), les IMAO (voir rubrique 4.3), les antidépresseur­stricycliques et la mirtazapine, peuvent causer un syndrome sérotoninergi­que,une affection potentiellement mortelle (voir rubriques 4.4 et 4.8).

· L'utilisation concomitante d'opioïdes avec des médicaments sédatifstels que les benzodiazépines ou médicaments apparentés augmente le risque desédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison d'uneffet dépresseur additif sur le SNC. La dose et la durée de l'utilisation­concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

Associations à prendre en compte

· L'administration concomitante de tramadol et d'autres dépresseurs du SNCou d'alcool peut potentialiser les effets sur le système nerveux central (voirrubrique 4.8).

· À ce jour, les résultats d'études pharmacocinétiques ont montré quedes interactions cliniquement significatives sont peu susceptibles de surveniren cas d'administration concomitante ou antérieure de cimétidine (inhibiteuren­zymatique).

· Une administration simultanée ou antérieure de carbamazépine (inducteurenzy­matique) est susceptible de réduire l'effet analgésique ainsi que ladurée d'action.

· Dans un nombre limité d'études, l'administration pré-opératoire oupostopératoire d'ondansétron, un antiémétique antagoniste des récepteurs5-HT3, a augmenté les doses nécessaires de tramadol chez les patientsprésentant des douleurs postopératoires.

· D'autres substances actives connues pour inhiber le CYP3A4, telles que lekétoconazole et l'érythromycine, pourraient inhiber le métabolisme dutramadol (N-déméthylation) et probablement celui du métabolite O-déméthyléactif. L'importance clinique d'une telle interaction n'a pas étéétudiée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucun cas de grossesse n'a été observé au cours du développement cliniquede SKUDEXUM. Le profil de sécurité de SKUDEXUM pendant la grossesse n'a pasété établi dans les études cliniques incluses dans cette rubrique. Lesdonnées rapportées pour le dexkétoprofène et le tramadol en monothérapiedoivent être prises en compte.

Dexkétoprofène

L'inhibition de la synthèse des prostaglandines est susceptible d'avoir deseffets néfastes sur la grossesse et/ou le développement embryonnaire/fœtal­.Des données issues d'études épidémiologiques ont soulevé des inquiétudesportant sur un risque accru de fausse couche, de malformations cardiaques et delaparoschisis après utilisation d'un inhibiteur de la synthèse desprostaglandines en début de grossesse. Le risque absolu de malformationscar­diovasculaires est passé de moins de 1 % à environ 1,5 %. Il est supposéque ce risque augmente avec la dose et la durée du traitement. Chez lesanimaux, il a été démontré que l'administration d'un inhibiteur de lasynthèse des prostaglandines entraîne une augmentation de la pertepré-implantatoire et post-implantatoire et de la létalité embryofœtale. Deplus, il a été fait état d'incidences accrues de diverses malformations,no­tamment cardiovasculaires, chez des animaux auxquels un inhibiteur de lasynthèse des prostaglandines a été administré pendant l’organogenèse­.Néanmoins, les études animales portant sur le dexkétoprofène n'ont mis enévidence aucune toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Au cours du troisième trimestre de grossesse, tous les inhibiteurs de lasynthèse des prostaglandines sont susceptibles d'exposer le fœtus à :

· une toxicité cardiopulmonaire (avec fermeture prématurée du canalartériel et hypertension pulmonaire) ;

· un dysfonctionnement rénal pouvant évoluer en insuffisance rénale avecoligoamnios.

À la fin de la grossesse, la mère et le nouveau-né sont susceptiblesd'être exposés à :

· un allongement possible du temps de saignement, un effet antiagrégantpouvant survenir même à très faibles doses ;

· une inhibition des contractions utérines pouvant retarder ou allonger letravail.

Tramadol

Des études animales portant sur le tramadol ont montré des effets, à trèsfortes doses, sur le développement des organes, l'ossification et la mortaliténéonatale. Aucun effet tératogène n'a été observé. Le tramadol traverse labarrière placentaire. Les données disponibles portant sur la sécurité dutramadol pendant la grossesse humaine sont insuffisantes.

Le tramadol, administré avant ou pendant l'accouchement, n'altère pas lacontractilité utérine. Chez le nouveau-né, il est susceptible d'induire desmodifications de la fréquence respiratoire qui ne sont généralement pascliniquement significatives. L'utilisation chronique pendant la grossesse peutconduire à un syndrome de sevrage chez le nouveau-né.

Compte tenu des informations ci-dessus, SKUDEXUM est contre-indiqué pendantla grossesse (voir rubrique 4.3).

Aucun essai contrôlé n'a été mené afin d'étudier l'excrétion deSKUDEXUM dans le lait maternel. Les données rapportées pour ledexkétoprofène et le tramadol en monothérapie doivent être prises encompte.

Dexkétoprofène

On ignore si le dexkétoprofène est excrété dans le lait maternel.

Tramadol

Le tramadol et ses métabolites sont retrouvés en faibles quantités dans lelait maternel. Environ 0,1% de la dose de tramadol administrée à la mère estexcrété dans le lait maternel. Durant la période du post-partum immédiat,une prise orale quotidienne jusqu’à 400 mg de tramadol par la mèrecorrespond à une quantité moyenne de tramadol ingérée par le nourrissonallaité de 3 % de la dose prise par la mère ajustée au poids corporel.

Ainsi, il convient soit de ne pas utiliser le tramadol pendant la lactation,soit d’interrompre l’allaitement lors d’un traitement par tramadol.L’in­terruption de l’allaitement n’est généralement pas nécessaire à lasuite d’une prise unique de tramadol.

Compte tenu des informations ci-dessus, SKUDEXUM est contre-indiqué pendantl'alla­itement (voir rubrique 4.3).

Comme les autres AINS, le dexkétoprofène peut altérer la fertilitéféminine ; il est déconseillé chez les femmes qui tentent de concevoir. Chezles femmes rencontrant des difficultés pour concevoir ou faisant un biland’infertilité, l'arrêt du traitement par dexkétoprofène doit êtreenvisagé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets connus de chaque composant de SKUDEXUM s'appliquent àl'association fi­xe.

Le dexkétoprofène a une influence mineure à modérée sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines, en raison de lapossibilité de vertiges ou de somnolence.

Même lorsqu'il est pris dans le respect des instructions, le tramadol estsusceptible d'entraîner des effets indésirables tels qu'une somnolence et desvertiges. Il peut donc altérer les réactions des conducteurs de véhicules etdes utilisateurs de machines.

Ceci s'applique en particulier en cas d'association avec d'autres substancespsycho­tropes et l'alcool.

4.8. Effets indésirables

Les événements indésirables rapportés au cours des essais cliniques avecun lien possible avec SKUDEXUM ainsi que les effets indésirables rapportésdans les RCP des formes orales de dexkétoprofène et de tramadol sont listésdans le tableau ci-dessous et présentés par classe de systèmesd’organes.

Les fréquences sont définies comme suit :

· Très fréquent : ≥ 1/10

· Fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10

· Peu fréquent : ≥ 1/1 000 à < 1/100

· Rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000

· Très rare : < 1/10 000

· Fréquence indéterminée : ne peut être estimée à partir des donnéesdisponibles

Dans les études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemmentobservés étaient les nausées, la somnolence, les vomissements et lessensations vertigineuses (respectivement 3,8 %, 3,6 %, 3,0 % et 2,8 % despatients).

Gastro-intestinal : les événements indésirables les plus fréquemmentobservés sont de nature gastro-intestinale. Des ulcères gastroduodénaux, desperforations et des hémorragies gastro-intestinales, parfois fatals, enparticulier chez les patients âgés, peuvent survenir (voir rubrique 4.4). Descas de nausées, de vomissements, de diarrhée, de flatulences, de constipation,de dyspepsie, de douleurs abdominales, de méléna, d'hématémèse, destomatite ulcéreuse, d'aggravation de colite ou de maladie de Crohn (voirrubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi) ont étérapportés à la suite de l’administration de dexkétoprofène. Des cas degastrite ont été observés de manière moins fréquente. Des cas d'œdèmes,d'hy­pertension et d'insuffisance cardiaque ont été rapportés en associationà un traitement par AINS.

Comme avec d'autres AINS, les effets indésirables suivants sont susceptiblesde survenir : méningite aseptique, tout particulièrement chez les patientsatteints de lupus érythémateux systémique ou de connectivite mixte ; etréactions hématologiques (purpura, anémie aplasique et hémolytique et,rarement, agranulocytose et hypoplasie médullaire).

Réactions bulleuses, notamment syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyseépider­mique toxique (très rare).

Des données cliniques et épidémiologiques suggèrent que l'utilisation decertains AINS (en particulier à doses élevées et à long terme) peut êtreassociée à une légère augmentation du risque d'événements thrombotiquesar­tériels (par exemple infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral)(voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables liés au tramadol les plus fréquemment rapportéssont les nausées et les sensations vertigineuses, survenant chez plus de 10 %des patients.

Une dépression respiratoire peut survenir si les doses recommandées sontlargement dépassées ou si d'autres dépresseurs du SNC sont administrés demanière concomitante (voir rubrique 4.5).

Des cas d'aggravation d'un asthme existant ont été rapportés, bienqu'aucun lien de causalité n'ait pu être établi.

Des convulsions épileptiformes sont survenues principalement aprèsadministration de doses élevées de tramadol ou après traitement concomitantavec des médicaments pouvant abaisser le seuil épileptogène ou provoquereux-mêmes des convulsions cérébrales (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Des symptômes de sevrage, similaires à ceux observés en cas de sevrage desopiacés, peuvent survenir : agitation, anxiété, nervosité, insomnie,hyper­kinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux.

D'autres symptômes très rarement observés lors de l'arrêt du traitementpar tramadol comprennent : des crises de panique, une anxiété sévère, deshallucinations, des paresthésies, des acouphènes et des troubles inhabituelsdu SNC (c’est-à-dire confusion, délires, dépersonnalisa­tion,déréalisa­tion et paranoïa).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site Internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté au cours des études cliniques.Les données rapportées pour le dexkétoprofène et le tramadol enmonothérapie doivent être prises en compte.

Dexkétoprofène

La symptomatologie en cas de surdosage de dexkétoprofène n'est pasconnue.

Les médicaments contenant du dexkétoprofène ont entraîné des troublesgastro-intestinaux (vomissements, anorexie, douleurs abdominales) etneurologiques (somnolence, vertiges, désorientation, céphalées).

Tramadol

En principe, en cas de surdosage de tramadol, les mêmes symptômes que ceuxobservés avec tous les autres analgésiques à action centrale (opioïdes)appa­raissent. Ceux-ci incluent en particulier un myosis, des vomissements, uncollapsus cardiovasculaire, des troubles de la conscience pouvant aller jusqu'aucoma, des convulsions et une dépression respiratoire pouvant aller jusqu'àl'arrêt respiratoire. Le syndrome sérotoninergique a également étérapporté.

Dexkétoprofène

En cas de prise accidentelle ou excessive, instaurer immédiatement untraitement symptomatique en fonction de l'état clinique du patient.

Si une dose supérieure à 5 mg/kg a été prise par un adulte ou un enfant,il convient d'administrer du charbon activé au cours de l'heure suivantl'ingestion. Le dexkétoprofène peut être éliminé par dialyse.

Tramadol

Garder les voies respiratoires libres (et éviter l'aspiration), maintenir larespiration et la circulation en fonction des symptômes. L'antidote en cas dedépression respiratoire est la naloxone. Dans des expériences menées sur lesanimaux, la naloxone n'avait aucun effet sur les convulsions. Dans ce cas, ilconvient d'administrer du diazépam par voie intraveineuse.

En cas d'intoxication par voie orale, une désintoxication gastro-intestinaleà l'aide de charbon activé est recommandée dans les deux heures suivant laprise du tramadol.

Le tramadol peut être éliminé par dialyse, mais son épuration du sérumpar hémodialyse ou hémofiltration est très faible. Par conséquent, letraitement d'une intoxication aiguë au tramadol par hémodialyse ouhémofiltration seule n'est pas adapté à une désintoxication.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : opioïdes en association avec desanalgésiques non opioïdes, code ATC : N02AJ14.

Le dexkétoprofène est le sel de trométhamine de l'acideS-(+)-2-(3-benzoylphényl) propionique, un médicament analgésique,anti-inflammatoire et antipyrétique appartenant au groupe desanti-inflammatoires non stéroïdiens (M01AE).

Le mécanisme d'action des anti-inflammatoires non stéroïdiens est lié àla réduction de la synthèse des prostaglandines par inhibition de la voie dela cyclo-oxygénase. Plus précisément, il y a inhibition de la transformationde l'acide arachidonique en endoperoxydes cycliques, PGG2 et PGH2, quiproduisent les prostaglandines PGE1, PGE2, PGF2α et PGD2 ainsi que laprostacycline PGI2 et des thromboxanes (TxA2 et TxB2). De plus, l'inhibition dela synthèse des prostaglandines pourrait affecter d'autres médiateurs del'inflammation tels que les kinines, entraînant une action indirecte quis'ajouterait à l'action directe.

Des études animales et humaines ont démontré que le dexkétoprofène estun inhibiteur des activités de COX-1 et de COX-2.

Le chlorhydrate de tramadol est un analgésique opioïde de synthèse àaction centrale. Il s'agit d'un agoniste partiel et non sélectif desrécepteurs opioïdes μ, δ et κ, avec une affinité particulière pour lesrécepteurs µ. L'activité opioïde est due à la fois à une liaison de faibleaffinité de la molécule et à une liaison de plus grande affinité dumétabolite O-déméthylé M1 aux récepteurs opioïdes µ. Dans les modèlesanimaux, M1 possède un effet analgésique jusqu'à 6 fois plus puissant quecelui du tramadol et une affinité pour les récepteurs opioïdes µ 200 foissupérieure. Dans plusieurs tests réalisés sur les animaux, l'analgésieinduite par le tramadol n'était que partiellement antagonisée par la naloxone,un antagoniste des opiacés. La contribution relative du tramadol et de M1 àl'analgésie humaine dépend des concentrations plasmatiques de chaquemolécule.

Il a été démontré que le tramadol inhibe la recapture de lanoradrénaline et de la sérotonine in vitro, comme cela a été le cas pourcertains autres analgésiques opioïdes. Ces mécanismes sont susceptibles decontribuer de manière indépendante au profil analgésique global dutramadol.

Le tramadol possède un effet antitussif. À l’inverse de ce qui estobservé pour la morphine, une large gamme de doses analgésiques de tramadol neprésente pas d’effet dépresseur respiratoire. La motilitégastro-intestinale est également moins affectée. Les effets sur le systèmecardio­vasculaire tendent à être légers. La puissance du tramadol serait de1/10 (un dixième) à 1/6 (un sixième) de celle de la morphine.

Des études précliniques ont montré une interaction synergique entre lessubstances actives observée dans des modèles d'inflammation aiguë etchronique et suggèrent que des doses plus faibles de chaque substance activepermettent d'obtenir une analgésie efficace.

Des études cliniques réalisées sur plusieurs modèles de douleurnociceptive modérée à sévère (y compris douleurs dentaires, somatiques etviscérales) ont montré l'activité analgésique effective de SKUDEXUM.

Dans une étude randomisée en double aveugle, à doses multiples et engroupes parallèles menée auprès de 606 patientes âgées en moyenne de47,6 ans (25 à 73 ans) présentant des douleurs modérées à sévèresconsécutives à une hystérectomie abdominale, l’efficacité analgésique del’association thérapeutique a été comparée à celle des composantsindi­viduels sur la base de la somme des différences d’intensité de ladouleur au cours des 8 heures suivant l’administration de la première dosedu médicament à l’étude (SPID8), l’intensité de la douleur (ID) étantévaluée à l’aide d’une échelle visuelle analogique (EVA) de 100 mm, unevaleur plus élevée de la SPID indiquant un soulagement supérieur de ladouleur. Le traitement par SKUDEXUM a montré un effet analgésiquesig­nificativement supérieur à celui obtenu avec les composants individuelsad­ministrés à la même dose (dexkétoprofène 25 mg) ou à une dose plusélevée (tramadol 100 mg), les résultats étant les suivants : SKUDEXUM(241,8), dexkétoprofène 25 mg (184,5), tramadol 100 mg (157,3).

Au cours des 8 premières heures suivant l’administration de SKUDEXUM,l’in­tensité de la douleur ressentie par les patientes (ID-EVA moyenne = 33,6)était, de façon statistiquement significative (p < 0,0001), plus faible quecelle des patientes auxquelles avaient été administrés 25 mg dedexkétoprofène (ID-EVA moyenne = 42,6) ou 100 mg de tramadol (ID-EVA moyenne= 42,9). Au cours d’une période de 56 heures avec administration répétéeselon le schéma posologique auprès d’une population en intention de traiterdans laquelle les patientes n’ayant reçu aucun traitement actif en tant quepremière dose unique étaient exclues, SKUDEXUM a également montré, de façonstatisti­quement significative (p < 0,0001), un effet analgésique supérieurà celui du dexkétoprofène 25 mg (-8,4) et du tramadol 100 mg (-5,5).

Les patientes traitées par SKUDEXUM ont nécessité moins de traitements desecours pour soulager la douleur (11,8 % des patientes) que celles traitéespar dexkétoprofène 25 mg (21,3 %, p = 0,0104) et tramadol 100 mg (21,4 %,p = 0,0097). Si l’on prend en compte l’impact des traitements de secours,l’effet analgésique supérieur de SKUDEXUM dans le cadre d’uneadministration répétée pendant 56 heures est encore plus flagrant, avec unedifférence d’ID-EVA en faveur de SKUDEXUM statistiquement significative (p< 0,0001) de –11,0 pour le dexkétoprofène et de –9,1 pour letramadol.

Dans une étude randomisée en double aveugle, à doses multiples et engroupes parallèles menée auprès de 641 patients âgés en moyenne de61,9 ans (29 à 80 ans) présentant des douleurs modérées à sévèresconsécutives à une arthroplastie totale de la hanche, l’efficacitéa­nalgésique de l’association thérapeutique a été comparée à celle descomposants individuels sur la base de la somme des différences d’intensitéde la douleur au cours des 8 heures suivant l’administration de la premièredose du médicament à l’étude (SPID8). Le traitement par SKUDEXUM a montréun effet analgésique significativement supérieur (SPID8 = 246,9) à celuiobtenu avec les composants individuels administrés à la même dose(dexkétoprofène 25 mg, SPID8 = 208,8) ou à une dose plus élevée (tramadol100 mg, SPID8 = 204,6). Au cours des 8 premières heures suivantl’admi­nistration de SKUDEXUM, l’intensité de la douleur ressentie par lespatientes (ID-EVA moyenne = 26,3) était, de façon statistiquemen­tsignificative (p < 0,0001), plus faible que celle des patientes auxquellesavaient été administrés 25 mg de dexkétoprofène (ID-EVA moyenne = 33,6) ou100 mg de tramadol (ID-EVA moyenne = 33,7).

Au cours d’une période de 56 heures avec administration répétée selonle schéma posologique auprès d’une population en intention de traiter danslaquelle les patients n’ayant reçu aucun traitement actif en tant quepremière dose unique étaient exclus, SKUDEXUM a également montré, de façonstatisti­quement significative (p < 0,0001), un effet analgésique supérieurà celui du dexkétoprofène 25 mg (-8,1) et du tramadol 100 mg (-6,3).

Des traitements de secours pour soulager la douleur ont dû êtreadministrés à 15,5 % des patients traités par SKUDEXUM, contre 28,0 % (p =0,0017) de ceux traités par dexkétoprofène 25 mg et 25,2 % (p = 0,0125) deceux traités par tramadol 100 mg. Si l’on prend en compte l’impact destraitements de secours, l’effet analgésique supérieur de SKUDEXUM dans lecadre d’une administration répétée pendant 56 heures est encore plusflagrant, avec une différence d’ID-EVA en faveur de SKUDEXUM statistiquemen­tsignificative (p < 0,0001) de –10,4 pour le dexkétoprofène etde –8,3 pour le tramadol.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec SKUDEXUMdans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement dela douleur aiguë modérée à sévère (voir rubrique 4.2 pour lesinformations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Chez les sujets sains, l'administration concomitante de dexkétoprofène etde tramadol n'avait aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques dechacun des composants.

Une étude de bioéquivalence a été réalisée chez des volontaires sainsafin de comparer SKUDEXUM 75 mg/25 mg, granulés pour solution buvable ensachet au comprimé pelliculé. Pour le dexkétoprofène, les deux formespharmace­utiques se sont montrées bioéquivalentes en termes debiodisponibilité (ASC) ; les concentrations maximales (Cmax) étaient environ15 % plus élevées avec les granulés pour solution buvable qu'avec lecomprimé pelliculé. Pour le tramadol, les deux formes pharmaceutiques se sontmontrées bioéquivalentes en termes de vitesse et de degré d’absorption.

Le dexkétoprofène est rapidement absorbé après administration par voieorale. Après administration de SKUDEXUM 75 mg/25 mg, granulés pour solutionbuvable en sachet, des concentrations plasmatiques de dexkétoprofène­détectables sont atteintes en 5 minutes (848,5 ng/ml, ET = 459,51 ng/ml) etla Cmax (3192,0 ng/ml) est atteinte au bout de 17 minutes (15 à50 minutes). En cas de prise concomitante de nourriture, l'aire sous la courbe(ASC) n'est pas modifiée, mais la Cmax du dexkétoprofène diminue et savitesse d'absorption est réduite (augmentation de tmax).

Les demi-vies de distribution et d'élimination du dexkétoprofène sontrespectivement de 0,35 et de 1,65 heure. Comme c'est le cas pour d'autresmédicaments avec une forte liaison aux protéines plasmatiques (99 %), levolume de distribution a une valeur moyenne inférieure à 0,25 l/kg.

Dans des études pharmacocinétiques portant sur des doses multiples, il aété observé que l'ASC après la dernière administration ne diffère pas decelle obtenue après une dose unique, ce qui indique l'absence d'accumulation dumédicament.

Après l'administration de dexkétoprofène, seul l'énantiomère S-(+) estretrouvé dans les urines, ce qui démontre l'absence de conversion versl'énantiomère R-(-) chez l'homme.

La principale voie d'élimination du dexkétoprofène est laglucuronocon­jugaison suivie de l'excrétion rénale.

Après administration par voie orale, plus de 90 % du tramadol est absorbé.La biodisponibilité absolue moyenne est de l'ordre de 70 %, indépendamment dela prise concomitante de nourriture.

La différence entre le tramadol absorbé et le tramadol disponible nonmétabolisé est probablement due à un faible effet de premier passage. Aprèsadministration par voie orale, l'effet de premier passage est au maximum de30 %.

Le tramadol présente une forte affinité tissulaire (Vd,β = 203 ± 40 lLa liaison aux protéines est d'environ 20 %.

Le tramadol est administré sous forme de racémate ; les énantiomères (+)et (-) sont tous deux détectés dans le sang. Après administration de SKUDEXUM75 mg/25 mg, granulés pour solution buvable en sachet, les concentration­splasmatiques maximales des énantiomères (+) et (−) du tramadol sontrespectivement de 158,9 ng/ml et 142,0 ng/ml, et sont atteintes en 38 minutes(15 mi­nutes à 2 heures).

Le tramadol traverse les barrières hématoencéphalique et placentaire. Detrès faibles quantités de la substance et de son dérivé O-déméthylé sontretrouvées dans le lait maternel (respectivement 0,1 % et 0,02 % de la doseingérée).

Chez l'homme, le tramadol est principalement métabolisé parN-déméthylation et O-déméthylation et par conjugaison des produits del'O-déméthylation avec l'acide glucuronique. Seul l'O-déméthyltramadol estpharmacolo­giquement actif. Il existe des différences quantitativesin­terindividuelles considérables entre les autres métabolites. À ce jour,onze métabolites ont été retrouvés dans les urines. Des expériences menéessur des animaux ont montré que l'O-déméthyltramadol est 2 à 4 fois pluspuissant que la molécule mère. Sa demi-vie t½β (6 volontaires sains) est de7,9 h (5,4 à 9,6 h) et correspond approximativement à celle dutramadol.

L'inhibition de l'une ou des deux isoenzymes du cytochrome P450, CYP3A4 etCYP2D6, impliquées dans le métabolisme du tramadol, peut affecter laconcentration plasmatique du tramadol ou de son métabolite actif.

La demi-vie d'élimination t½β est de l'ordre de 6 heures, indépendammentdu mode d'administration. Chez les patients de plus de 75 ans, elle peut êtremultipliée par 1,4.

Le tramadol et ses métabolites sont presque entièrement éliminés par voierénale. L'excrétion urinaire cumulée est de 90 % de la radioactivité totalede la dose administrée. En cas d'altération des fonctions hépatique etrénale, la demi-vie peut être légèrement prolongée. Chez des patientsprésentant une cirrhose hépatique, des demi-vies d'élimination de 13,3 ±4,9 h (tramadol) et de 18,5 ± 9,4 h (O-déméthyltramadol) ont étédéterminées, avec dans un cas extrême des demi-vies de 22,3 h et 36 hrespectivement. Chez des patients présentant une insuffisance rénale(clairance de la créatinine inférieure à 5 ml/min), les valeurs étaient de11 ± 3,2 h et de 16,9 ± 3 h. Dans un cas extrême, elles étaientrespec­tivement de 19,5 h et 43,2 h.

Le tramadol présente un profil pharmacocinétique linéaire à l'intérieurde l'intervalle posologique thérapeutique.

La relation entre les concentrations sériques et l'effet analgésique estdose-dépendante, mais varie considérablement dans des cas isolés. Uneconcentration sérique comprise entre 100 et 300 ng/ml est généralementef­ficace.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques sur cette association issues des étudesconventi­onnelles de pharmacologie de sécurité et toxicologie en administration­répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Selon des tests in vitro et in vivo, l'association de dexkétoprofène et detramadol n'a eu aucun effet significatif sur le système cardiovasculaire. Uneffet moindre sur le transit gastro-intestinal a été observé avecl'association par rapport au tramadol en monothérapie.

Une étude de toxicité chronique de 13 semaines réalisée sur des rats amis en évidence une dose sans effet nocif observé (DSENO) de 6 mg/kg/jourpour le dexkétoprofène et de 36 mg/kg/jour pour le tramadol (doses les plusélevées testées), et ce, que les molécules soient administrées enmonothérapie ou en association (ce qui correspond aux expositions sur la basedes ASC à la DSENO après des doses uniques de 25,10 et 1,38 foisl'ex­position humaine au dexkétoprofène et au tramadol respectivement, à unedose clinique unique de 25 mg de dexkétoprofène et 75 mg de tramadol).

Aucune nouvelle toxicité, différente de celles décrites précédemmentpour le dexkétoprofène et le tramadol, n'a été observée.

Les données précliniques sur le dexkétoprofène issues des étudesconventi­onnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration­répétée, génotoxicité, immunopharmacologie et de la fonction dereproduction n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les étudesde toxicité chronique réalisées chez la souris et le singe ont mis enévidence une dose sans effet nocif observé (DSENO) de 3 mg/kg/jour. Lesprincipaux effets indésirables observés à fortes doses étaient l'érosiongastro-intestinale et les ulcères dont l'apparition étaitdose-dépendante.

Après administration répétée de tramadol par voies orale et parentéralependant 6 à 26 semaines à des rats et des chiens et après administrationpar voie orale pendant 12 mois à des chiens, les examens hématologiques,cli­nique, chimiques et histologiques n'ont montré aucune modification liée àla substance. Des manifestations au niveau du système nerveux central ne sontsurvenues qu'après administration de doses élevées dépassant largementl'in­tervalle thérapeutique. Elles comprenaient une agitation, une salivationexces­sive, des convulsions et une réduction de la prise de poids. Les rats etles chiens ont toléré respectivement des doses orales de 20 mg/kg et de10 mg/kg de poids corporel. Les chiens ont toléré des doses administrées parvoie rectale de 20 mg/kg de poids corporel sans aucune réaction.

Chez le rat, des doses de tramadol supérieures ou égales à 50 mg/kg/jouront entraîné des effets toxiques sur les femelles gestantes et uneaugmentation de la mortalité néonatale. Dans la descendance, des conséquencesont été observées sous la forme de troubles de l'ossification et de retarddans l'ouverture du vagin et des yeux. La fertilité des mâles n'a pas étéaltérée. Après de fortes doses (supérieures ou égales à 50 mg/kg/jour),les femelles présentaient une réduction du taux de gestation. Chez le lapin,des effets toxiques chez les femelles gestantes à des doses supérieures ouégales à 125 mg/kg ainsi que des anomalies squelettiques dans la descendanceont été observés.

Il a été retrouvé dans certains tests in vitro des preuves d'effetsmutagènes. Les études in vivo n'ont montré aucun effet de ce type.

Selon les connaissances acquises à ce jour, le tramadol peut êtreconsidéré comme non mutagène.

Des études portant sur le potentiel cancérogène du chlorhydrate detramadol ont été réalisées chez le rat et la souris. Les études chez le ratn'ont montré aucun signe en faveur d'une augmentation de l'incidence destumeurs qui serait liée à la substance. Dans l'étude menée chez la souris,on a observé une augmentation de l'incidence des adénomes hépatocellula­ireschez les mâles (augmentation dose-dépendante et non significative à des dosessupérieures ou égales à 15 mg/kg) ainsi qu'une augmentation des tumeurspulmonaires chez les femelles de tous les groupes (augmentation significativemais non dose-dépendante).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Saccharose

Arôme citron

Acésulfame de potassium (E950)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température.

Conserver le médicament dans son emballage d'origine afin de le protéger dela lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Les granulés pour solution buvable sont fournis en sachets composés d’unfilm multicouche en papier/alumini­um/polyéthylène (copolymérisé avec del’acétate de vinyle) et conditionnés dans une boîte en carton.

Boîtes de 2, 3, 10, 15, 20, 50, 100 et 500 sachets.

Il est possible que toutes les présentations ne soient pascommercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG S.A.

1 AVENUE DE LA GARE

1611 LUXEMBOURG

LUXEMBOURG

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 487 7 8 : Granulés pour solution buvable en sachets(papier/a­luminium/poly­éthylène). Boîte de 2

· 34009 301 487 8 5 : Granulés pour solution buvable en sachets(papier/a­luminium/poly­éthylène). Boîte de 3

· 34009 301 487 9 2 : Granulés pour solution buvable en sachets(papier/a­luminium/poly­éthylène). Boîte de 10

· 34009 301 488 0 8 : Granulés pour solution buvable en sachets(papier/a­luminium/poly­éthylène). Boîte de 15

· 34009 550 556 5 5 : Granulés pour solution buvable en sachets(papier/a­luminium/poly­éthylène). Boîte de 20

· 34009 550 556 6 2 : Granulés pour solution buvable en sachets(papier/a­luminium/poly­éthylène). Boîte de 50

· 34009 550 556 7 9 : Granulés pour solution buvable en sachets(papier/a­luminium/poly­éthylène). Boîte de 100

· 34009 550 556 8 6 : Granulés pour solution buvable en sachets(papier/a­luminium/poly­éthylène). Boîte de 500

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Prescription limitée à 12 semaines.

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