SLINDA 4 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SLINDA 4 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Comprimés pelliculés actifs blancs :

Chaque comprimé contient 4 mg de drospirénone.

Comprimés pelliculés placebo verts :

Le comprimé ne contient pas de substances actives.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé actif blanc contient 17,5 mg de lactose.

Chaque comprimé pelliculé placebo vert contient 55,5 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé).

Les comprimés actifs sont ronds, blancs, avec les lettres «E» et «D»gravées sur les faces opposées, d’un diamètre de 5 mm.

Les comprimés placebo sont ronds, verts, avec la lettre «E» et le chiffre«4» gravés sur les faces opposées, d’un diamètre de 5 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception.

4.2. Posologie et mode d'administration

Comment prendre SLINDA 4 mg, comprimé pelliculé

Un comprimé doit être pris chaque jour pendant 28 jours consécutifs, uncomprimé blanc actif par jour au cours des 24 premiers jours et un compriméinactif vert par jour au cours des 4 jours suivants. Les comprimés doiventêtre pris tous les jours à peu près à la même heure, de sorte quel'intervalle entre deux comprimés soit toujours de 24 heures. Les comprimésdoivent être pris dans l'ordre indiqué sur la plaquette. Les autocollantsmarqués des 7 jours de la semaine sont fournis. La femme doit choisirl’auto­collant qui commence le jour où elle commence à prendre les compriméset le coller sur la plaquette.

Le premier comprimé du traitement doit être pris le premier jour desrègles. Par la suite, la prise de comprimés est continue. La plaquettesuivante est démarrée immédiatement après avoir terminé la plaquetteprécé­dente, sans interruption de la prise quotidienne de comprimés.

Comment débuter SLINDA 4 mg, comprimé pelliculé

· Pas de prise antérieure d’une contraception hormonale (au cours du moisprécédent) :

La prise de comprimés doit commencer le jour 1 du cycle naturel de la femme(c’est-à-dire le premier jour de ses règles). Dans ce cas, il n’est pasnécessaire d’utiliser une méthode contraceptive supplémentaire.

· Après un avortement du premier trimestre :

Après un avortement du premier trimestre, il est recommandé de commencerSLINDA immédiatement après l'avortement. Dans ce cas, il n’est pasnécessaire d’utiliser une méthode contraceptive supplémentaire.

· Après un accouchement ou un avortement du deuxième trimestre :

Il est recommandé de commencer la contraception avec SLINDA entre 21 et28 jours après l'accouchement ou l'avortement du deuxième trimestre. Si lacontraception avec SLINDA est initiée plus tard, mais avant le retour desrègles, il faut exclure une grossesse et utiliser une méthode de contraception­supplémentaire pendant la première semaine.

Pour les femmes qui allaitent, voir la rubrique 4.6.

· En relais d’une contraception hormonale combinée (contraceptif oralcombiné (COC), anneau vaginal ou dispositif transdermique) :

La femme doit commencer SLINDA de préférence le lendemain du derniercomprimé actif (le dernier comprimé contenant les substances actives) de sonprécédent COC ou le jour du retrait de son anneau vaginal ou de son dispositiftran­sdermique. Dans ces cas, il n’est pas nécessaire d’utiliser uneméthode contraceptive supplémentaire.

La femme peut également commencer SLINDA au plus tard le jour suivant lapériode habituelle sans comprimé (ou le jour suivant le retrait de l'anneauintra­vaginal ou du dispositif transdermique) ou le jour suivant le derniercomprimé de placebo du contraceptif oral combiné précédent. Mais il estrecommandé d’utiliser simultanément une barrière mécanique au cours des7 premiers jours de prise des comprimés.

· Relais de méthodes progestatives (pilule progestative seule (POP),injection, implant) ou d'un système intra-utérin (SIU) libérant unprogestatif :

La femme peut remplacer la pilule progestative seule n'importe quel jour deprise et doit commencer SLINDA le lendemain, dans les 24 heures qui suiventl’arrêt de la précédente pilule. La femme peut remplacer un implant ou unsystème intra-utérin le jour de son retrait. La femme peut remplacer uncontraceptif injectable et doit commencer SLINDA le jour qui était prévu pourl'injection suivante. Dans tous ces cas, il n’est pas nécessaire d’utiliserune méthode contraceptive supplémentaire.

Conduite en cas d'oubli de comprimés

Les comprimés doivent être pris toutes les 24 heures. Si l’utilisatricea du retard dans la prise d’un comprimé, la protection contraceptive peutêtre réduite et une méthode barrière comme un préservatif doit êtreenvisagée pendant les 7 jours suivants. La femme doit prendre le compriméoublié dès qu'elle s’en rend compte, même si cela veut dire qu'elle doitprendre 2 comprimés en même temps. Elle continuera ensuite à prendre lescomprimés à l'heure habituelle.

Si des comprimés ont été oubliés au cours de la première semaine aprèsinitiation de SLINDA et que des rapports sexuels ont eu lieu au cours de lasemaine précédant l’oubli de comprimés, la possibilité d’une grossessedoit être envisagée.

Si des comprimés ont été oubliés au cours de la troisième semaine deprise des comprimés, le risque de diminution de la fiabilité est réel du faitde la proximité de l’intervalle de 4 jours sans comprimé. Cependant, enajustant le schéma de prise des comprimés, une diminution de la protectioncon­traceptive peut encore être évitée. La femme doit prendre le derniercomprimé oublié dès qu'elle y pense, même si cela veut dire qu'elle doitprendre 2 comprimés en même temps. Elle continuera ensuite à prendre lescomprimés actifs à l'heure habituelle. Il est conseillé à l’utilisatricede ne pas prendre les comprimés placebo et de passer directement à laplaquette suivante en prenant les comprimés actifs.

Conseils en cas de troubles gastro-intestinaux

En cas de troubles gastro-intestinaux graves (vomissements ou diarrhée, parexemple), l'absorption peut ne pas être complète et des mesures contraceptives­supplémentaires doivent être prises.

Si des vomissements ou une diarrhée surviennent dans les 3–4 heures aprèsla prise du comprimé, un nouveau comprimé (de remplacement) doit être pris leplus tôt possible. Le nouveau comprimé doit être pris si possible dans les12 heures suivant l'heure habituelle de la prise du comprimé. Si plus de12 heures se sont écoulées, les conseils concernant l’oubli de comprimés,décrits à la rubrique 4.2 « Conduite en cas d'oubli de comprimés », sontapplicables.

Si la femme ne souhaite pas changer l’heure habituelle de sa prise decomprimés, elle doit prendre le(s) comprimé(s) supplémentaire(s) dans uneautre plaquette.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de SLINDA ont été établies chez les femmesen âge de procréer. La même tolérance et la même efficacité sont attendueschez les adolescentes post-pubères de moins de 18 ans et les utilisatrices de18 ans et plus. L'utilisation de ce produit avant l’âge de la puberté(avant la ménarche) n'est pas indiquée.

Mode d’administration

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Les contraceptifs progestatifs seuls tels que SLINDA ne doivent pas êtreutilisés en présence d'une des conditions décrites ci-après. Si la patienteprésente pour la première fois l’une de ces situations au cours del’utilisation de SLINDA, le médicament doit être arrêtéimmédia­tement.

· Maladie thromboembolique veineuse en cours.

· Présence ou antécédents d’affection hépatique sévère tant que lesparamètres de la fonction hépatique ne sont pas revenus à la normale.

· Insuffisance rénale sévère ou insuffisance rénale aiguë.

· Présence ou suspicion d’affections malignes sensibles aux stéroïdessexuels.

· Hémorragie vaginale inexpliquée.

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Si la patiente présente l’un des troubles ou l’un des facteurs de risquementionnés ci-dessous, la pertinence du traitement par SLINDA doit être miseen balance avec les risques possibles pour chaque femme et être discutés avecelle avant qu’elle ne décide de commencer SLINDA.

En cas d'aggravation, d'exacerbation ou de première apparition de l'une deces affections, la femme doit contacter son médecin. Le médecin doit alorsdécider si l’utilisation de SLINDA doit être interrompue.

Hyperkaliémie

La drospirénone est un antagoniste de l’aldostérone et possède despropriétés épargneuses du potassium. Dans la plupart des cas, aucuneaugmentation du taux de potassium n'est à prévoir. Cependant, il estrecommandé de vérifier les taux de potassium sérique pendant le premier cyclede traitement chez les femmes présentant une insuffisance rénale pourlesquelles la kaliémie est située dans la limite supérieure à la normaleavant traitement, et en cas de prise associée de médicaments épargneurs depotassium (voir rubrique 4.5).

Troubles circulatoires

D'après les études épidémiologiques, il existe peu de preuves d'uneassociation entre les préparations progestatives seules et un risque accrud'infarctus du myocarde ou de thrombo-embolie cérébrale. Le risqued'événements cardiovasculaires et cérébraux est plutôt lié à l'âge, àl'hypertension et au tabagisme. Chez les femmes hypertendues, le risqued'accident vasculaire cérébral peut être légèrement accru par lespréparations progestatives seules.

Bien que cela ne soit pas statistiquement significatif, certaines étudesindiquent qu'il pourrait y avoir un risque légèrement accru de thrombo-embolieveineuse (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) associée àl'utilisation de préparations progestatives seules. Les facteurs de risquegénéralement reconnus de thrombo-embolie veineuse (TEV) incluent desantécédents personnels ou familiaux (TEV dans la fratrie ou chez un parentrelativement jeune), l'âge, l'obésité, une immobilisation prolongée, uneintervention chirurgicale grave ou un traumatisme majeur.

Le traitement doit être interrompu immédiatement en présence de symptômesd’un événement thrombotique veineux ou artériel (ou en cas de suspicion),et l’arrêt du traitement par SLINDA doit être envisagé en casd’immobilisation prolongée pour cause d’intervention chirurgicale ou demaladie.

Métabolisme osseux

Le traitement par SLINDA entraîne une diminution des concentration­ssériques d'œstradiol, à un niveau correspondant à celui de la phasefolliculaire précoce. À l'heure actuelle, on ignore si la diminution des tauxsériques d'œstradiol pourrait avoir un effet cliniquement significatif sur ladensité minérale osseuse. La diminution de la densité minérale osseuse estparticulièrement préoccupante à l’adolescence et au début de l’âgeadulte, période critique de la formation osseuse. On ignore si la diminution dela densité minérale osseuse dans cette population réduira le pic de masseosseuse et augmentera le risque ultérieur de fracture.

Cancer du sein

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a conclu qu’il existeune légère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chezles femmes sous contraception orale, principalement sous associationœstro-progestative. L‘excès de risque disparaît progressivement au coursdes 10 années qui suivent l’arrêt de la prise d’un contraceptif oralcombiné (COC). Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de40 ans, le nombre plus élevé de cancers du sein diagnostiqués chez lesutilisatrices actuelles et utilisatrices récentes de COC reste faible parrapport au risque global de cancer du sein. Ces études ne fournissent aucunepreuve d’un lien de causalité. L’excès de risque observé peut être dûà un diagnostic plus précoce du cancer du sein chez les utilisatrices decontraceptifs oraux, aux effets biologiques des contraceptifs oraux ou à unecombinaison des deux. Les cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatricesde contraceptifs oraux ont tendance à être à un stade moins avancé sur leplan clinique que les cancers diagnostiqués chez les femmes qui n'ont jamaisutilisé de contraceptifs o­raux.

Le risque qu’un cancer du sein soit diagnostiqué chez les utilisatrices depréparations progestatives seules est peut-être d'une ampleur similaire àcelle associée aux COC. Cependant, pour les contraceptifs progestatifs seuls,les preuves sont basées sur des populations d'utilisatrices beaucoup plusréduites et sont donc moins concluantes que celles des COC.

Autres tumeurs

Dans de rares cas, des tumeurs hépatiques bénignes et dans de plus rarescas encore, des tumeurs hépatiques malignes ont été rapportées chez desutilisatrices de contraceptifs hormonaux combinés. Dans des cas isolés, cestumeurs ont entraîné des hémorragies intra-abdominales menaçant le pronosticvital. Une tumeur hépatique doit être évoquée dans le diagnosticdif­férentiel en cas de survenue de douleur abdominale haute sévère,d'hyper­trophie hépatique ou de signes d'hémorragie intra-abdominale.

Grossesse extra-utérine

La protection des pilules progestatives seules traditionnelles vis-à-vis desgrossesses extra-utérines n'est pas aussi bonne qu'avec les COC, en raison dela survenue fréquente d'ovulations au cours de l'utilisation des pilulesuniquement progestatives. Bien que SLINDA inhibe l'ovulation de façonconstante, une grossesse extra-utérine doit être envisagée dans le diagnosticdif­férentiel si la femme présente une aménorrhée ou des douleursabdomi­nales.

Fonction hépatique

Il faut interrompre le traitement par SLINDA en cas de survenue d’unictère. Les hormones stéroïdes peuvent être mal métabolisées chez lespatientes présentant une insuffisance hépatique. La survenue d’altérationsaiguës ou chroniques de la fonction hépatique peut nécessiter l'arrêt del'utilisation de SLINDA jusqu'à ce que les paramètres de la fonctionhépatique reviennent à la normale et que le lien de causalité avec SLINDA aitété exclue.

Diabète

Bien que les progestatifs puissent avoir un effet sur la résistancepérip­hérique à l'insuline et la tolérance au glucose, il n'y a pas de preuvede la nécessité de modifier le schéma thérapeutique chez les diabétiquesuti­lisant des pilules progestatives seules (POP) comme SLINDA. Cependant, lespatientes diabétiques doivent être surveillées attentivement pendant lespremiers mois d'utilisation, lors de l’instauration du traitement. Uneattention particulière doit être portée aux patients diabétiques présentantune atteinte vasculaire.

Autres pathologies

En cas de survenue d’une hypertension constante pendant l'utilisation deSLINDA ou si une augmentation significative de la tension artérielle ne répondpas correctement au traitement antihypertenseur, il convient d'envisagerl'arrêt de SLINDA.

Comme avec tout autre contraceptif hormonal, un chloasma peut surveniroccasi­onnellement, en particulier chez les femmes ayant des antécédents dechloasma gravidique. Les femmes ayant une prédisposition au chloasma doiventéviter toute exposition au soleil ou aux rayons ultraviolets pendant la prisede SLINDA.

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bienconnus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8).La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu decomportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes decontacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômesdépres­sifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Les affections suivantes ont été signalées pendant la grossesse et chezdes femmes sous stéroïdes sexuels, mais aucune association avec l'utilisationde progestatifs n'a été établie : ictère et/ou prurit liée à unecholestase, formation de calculs biliaires, porphyrie, lupus érythémateuxdis­séminé, syndrome hémolytique et urémique, chorée de Sydenham, herpèsgravidique, perte auditive par otosclérose, angioedème (héréditaire).

Chaque comprimé blanc actif contient 17,50 mg de lactose anhydre et chaquecomprimé placebo vert contient 55,50 mg de lactose monohydraté. Les patientesprésentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, dedéficit en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pasprendre ce médicament.

Consultation/examen médical

Avant l’instauration ou la reprise d’un traitement par SLINDA, unerecherche complète des antécédents médicaux (y compris les antécédentsfa­miliaux) doit être effectuée et la présence d’une grossesse doit êtreexclue. La pression artérielle doit être mesurée et un examen physique doitêtre réalisé, en ayant à l’esprit les contre-indications (voir rubrique4.3) et les mises en garde (voir rubrique 4.4). La femme doit également êtreinvitée à lire attentivement la notice d'utilisation et à suivre les conseilsdonnés. La fréquence et la nature des examens doivent être basées sur lesrecommandations en vigueur et adaptées à chaque femme.

Les femmes doivent être informées que les contraceptifs oraux ne protègentpas contre l'infection par le VIH (SIDA) et les autres maladies sexuellementtran­smissibles.

Changements dans le profil de saignement vaginal

Une modification du profil de saignement vaginal peut survenir lors del’utilisation de contraceptifs hormonaux qui inhibent l’ovulation, y comprisSLINDA (voir rubrique 5.1).

Si les saignements sont très fréquents et irréguliers, une autre méthodecontra­ceptive doit être envisagée. Si les symptômes persistent, une causeorganique doit être exclue. La gestion d’une aménorrhée au cours dutraitement dépendra de la prise ou non des comprimés conformément auxinstructions et peut inclure un test de grossesse.

Le traitement doit être arrêté si une grossesse survient.

Efficacité réduite

L'efficacité des pilules progestatives seules (POP) peut être réduite dansle cas par exemple de comprimés oubliés (voir rubrique 4.2), de troublesgastro-intestinaux (voir rubrique 4.2) ou de traitement concomitant (voirrubrique 4.5).

Examens biologiques

L'utilisation de stéroïdes contraceptifs peut modifier les résultats decertains examens biologiques tels que : les tests fonctionnels hépatiques,thy­roïdiens, surrénaliens et rénaux, le taux plasmatique de protéines(por­teuses) comme la corticosteroid‑bin­ding globulin (CBG) et leslipides/li­poprotéines, les paramètres du métabolisme glucidique, lesparamètres de la coagulation et de la fibrinolyse.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Effet d'autres médicaments sur SLINDA

Des interactions peuvent survenir entre SLINDA et d'autres médicamentsin­ducteurs des enzymes microsomales. Cela peut induire une augmentation de laclairance des hormones sexuelles et conduire à des métrorragies et/ou unéchec de la contraception.

Prise en charge

L'induction enzymatique peut survenir après quelques jours de traitement.L'in­duction enzymatique maximale est généralement observée après quelquessemaines. Après arrêt du traitement médicamenteux, l'induction enzymatiquepeut se maintenir environ 4 semaines.

Traitement à court terme

Les femmes sous traitement avec des médicaments inducteurs enzymatiquesdoivent utiliser temporairement une méthode barrière ou une autre méthode decontraception en plus de la pilule progestative seule (POP). La méthodebarrière doit être utilisée pendant toute la période d’administrati­onconcomitante du médicament et pendant 28 jours après son arrêt.

Si l’administration du médicament concomitant se poursuit après avoirfini les comprimés actifs de la plaquette de POP, les comprimés placebodoivent être jetés et la plaquette suivante de POP doit être immédiatementcom­mencée.

Traitement à long terme

Chez les femmes sous traitement à long terme avec des inducteursenzy­matiques, une autre méthode de contraception fiable, non hormonale, estrecommandée.

Les interactions suivantes ont été décrites dans la littérature(es­sentiellement avec des contraceptifs combinés mais aussi occasionnelle­mentavec des pilules progestatives seules).

Substances augmentant la clairance des hormones contraceptives (diminution del’efficacité contraceptive par induction enzymatique), par exemple :

Barbituriques, bosentan, carbamazépine, phénytoïne, primidone,rifam­picine, les médicaments anti-VIH (ritonavir, névirapine, efavirenz), etpossiblement aussi le felbamate, la griséofulvine, l’oxcarbazépine, letopiramate et les produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Substances induisant des effets variables sur la clairance des hormonescontra­ceptives :

Lorsqu'elles sont co-administrées avec des hormones sexuelles, de nombreusesasso­ciations d'inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple ritonavir,nel­finavir) et d'inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse(par exemple névirapine, efavirenz) et/ou des associations avec desmédicaments inhibiteurs du virus de l'hépatite C (VHC) (par exemplebocéprévir, télaprévir), peuvent augmenter ou diminuer les concentration­splasmatiques des progestatifs. L'effet net de ces modifications peuvent avoirune signification clinique dans certains cas.

Par conséquent, les informations de prescription des médicamentscon­comitants pour le traitement du VIH et du VHC doivent être consultées afind’identifier des interactions potentielles et les recommandations associées.En cas de doute, une méthode barrière additionnelle de contraception doitêtre utilisée par les femmes qui prennent un médicament inhibiteur de laprotéase ou inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse.

Substances diminuant la clairance des hormones contraceptives (inhibiteursen­zymatiques) :

La pertinence clinique des interactions potentielles avec les inhibiteursen­zymatiques n’est pas connue.

L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés ducytochrome CYP3A4 tels que les antifongiques azolés (par exemple, lefluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le voriconazole), levérapamil, les macrolides (par exemple, la clarithromyci­ne,l’érythromy­cine), le diltiazem et le jus de pamplemousse peut augmenter lesconcentrations plasmatiques du progestatif. Dans une étude à doses multiplesévaluant l’administration concomitante (10 jours) du kétoconazole, puissantinhibiteur du CYP3A4, avec deux préparations hormonales contenant de ladrospirénone (drospirénone 3 mg + œstradiol 1,5 mg et drospirénone 3 mg +éthinylestradiol 0,02 mg), l'ASC (0–24h) de la drospirénone a étémultipliée respectivement par 2,3 et 2,7.

Effet de SLINDA sur d'autres médicaments

Les contraceptifs hormonaux peuvent influencer le métabolisme de certainesautres substances actives. En conséquence, les concentrations plasmatiques ettissulaires peuvent soit augmenter (par exemple, la cyclosporine) soit diminuer(par exemple, la lamotrigine).

D'après des études in vitro et des études d'interaction in vivo menéeschez des femmes volontaires utilisant l'oméprazole, la simvastatine et lemidazolam comme substrat marqueur, une interaction cliniquement pertinente de ladrospirénone avec le métabolisme médié par le cytochrome P450 d'autressubstances actives est peu probable.

Interactions pharmacodynamiques

Les données publiées ne montrent pas d'effet significatif sur le potassiumsérique en cas d'utilisation concomitante de drospirénone et d'inhibiteurs del'enzyme de conversion (IEC) de l'angiotensine ou d'AINS chez les patients neprésentant pas d'insuffisance rénale. L'utilisation concomitante de SLINDAavec des antagonistes de l'aldostérone ou des diurétiques épargneurs depotassium n'a pas été étudiée. Dans ce cas, le potassium sérique doit êtredosé au cours du premier cycle de traitement (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

SLINDA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Si une grossesse survient pendant le traitement par SLINDA, le traitementdoit être arrêté immédiatement.

Des études épidémiologiques n’ont révélé aucun risque accru demalformations congénitales chez les enfants nés de femmes ayant pris de ladrospirénone avant la grossesse, ni un effet tératogène lorsque ladrospirénone a été prise par inadvertance pendant la grossesse.

Des études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voirrubrique 5.3). Sur la base de ces données chez l'animal, des effetsindésirables liés à l'action hormonale de la substance active ne peuventêtre exclus.

Des quantités négligeables de drospirénone sont excrétées dans le laitmaternel. La dose quotidienne de drospirénone retrouvée chez le bébé est< 1 % de la dose maternelle. Ainsi, aux doses thérapeutiques de SLINDA,aucun effet sur les nouveau-nés/nourrissons allaités n'est attendu. Sur labase des données disponibles, SLINDA peut être utilisé pendantl’alla­itement.

SLINDA est indiqué pour la prévention de la grossesse.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur les effets sur la capacité de conduire et d'utiliser desmachines n'a été effectuée avec SLINDA.

Aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’a été observé chez les utilisatrices de contraceptifshor­monaux.

4.8. Effets indésirables

Des modifications du profil de saignement sont un effet indésirablefré­quemment signalé dans les essais cliniques (voir rubrique 5.1).

Les effets indésirables les plus couramment rapportés dans les essaiscliniques à long terme portant sur plus de 9 cycles de traitement par ladrospirénone (2 700 femmes) étaient l'acné (3,8%), une métrorragie (2,9%),des maux de tête (2,7%) et des douleurs mammaires (2,2%).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques à court et àlong terme effectués avec SLINDA sont répertoriés dans le tableauci-dessous.

Toutes les réactions indésirables sont classées par classe de systèmed’organes et par fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1 000).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas d'effet délétère grave lié à un surdosage n'a été signalé.Les symptômes qui peuvent survenir dans ce cas sont des nausées, desvomissements et de légers saignements vaginaux. Il n'existe pas d'antidote etle traitement doit être symptomatique.

La drospirénone est cependant un analogue de la spironolactone qui possèdedes propriétés anti minéralocorti­coïdes. Les taux sériques de potassiumet de sodium et les signes d'acidose métabolique doivent être surveillés encas de surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Contraceptifs hormonaux à usagesystémique, progestatifs, Code ATC : G03AC10.

SLINDA est une pilule progestative seule contenant le progestatifdros­pirénone, dérivé de la spironolactone.

À la posologie thérapeutique, la drospirénone possède également despropriétés antiandrogéniques et des propriétés antiminéralocor­ticoïdesmodéré­es. Elle n'a aucune activité œstrogénique, glucocorticoïde etantiglucocor­ticoïde. Ce qui donne à la drospirénone un profilpharmaco­logique proche de celui de l’hormone naturelle, la progestérone.

Des études cliniques ont montré que, pour les contraceptifs hormonauxcombinés contenant 3 mg de drospirénone et 0,02 mg d’éthinylestra­diol,les propriétés légèrement antiminéralocor­ticoïdes entraînent un légereffet antiminéralocor­ticoïde.

L’effet contraceptif de SLINDA est obtenu principalement par inhibition del’ovulation. La drospirénone présente une forte activité anti-gonadotropeinhibant la stimulation folliculaire et l'ovulation en supprimant l'hormoneluté­inisante (LH). De plus, la drospirénone a un effet sur le col utérin enaugmentant la viscosité de la glaire cervicale. La drospirénone exerceégalement des effets progestatifs sur l’endomètre, qui devientplus fin.

Le potentiel d'inhibition de l'ovulation de SLINDA (4 mg de drospirénonenon micronisée administrée quotidiennement pendant 24 jours), mis enévidence par l'activité ovarienne [croissance folliculaire, concentration­ssériques en œstradiol et en progestérone (score de Hoogland)] par rapport àcelui du désogestrel 0,075 mg administré quotidiennement pendant 28 jourssur deux cycles de traitement a été évalué dans le cadre d’une étude dephase II randomisée ouverte menée auprès de 60 jeunes femmes en bonnesanté. Durant le cycle 1, aucune ovulation n'a été observée dans les deuxgroupes de traitement, alors qu’une ovulation a été observée sous SLINDA etune sous désogestrel 0,075 mg au cours du cycle 2.

Dans une étude de phase II réalisée sur 130 femmes, SLINDA a maintenu uneinhibition de l'ovulation en dépit de quatre prises programmées différées de24 heures les jours 3, 6, 11 et 22.

Dans deux études cliniques multicentriques européennes de phase III, uneétude à un seul bras et une étude contrôlée versus 0,075 mg dedésogestrel, 1596 femmes ont été traitées pendant 9 à 13 cyclesconsé­cutifs avec SLINDA et 341 femmes ont été traités avec du désogestrelpendant 9 mois. Dans l’analyse poolée de ces deux études, les indices dePearl suivants ont été calculés :

Indice de Pearl (18–45 ans), échec utilisateur + méthode : 0,73 (limitesupérieure de l’intervalle de confiance de 95% : 1,43)

Indice de Pearl (18–35 ans), échec utilisateur + méthode : 0,93 (limitesupérieure de l’intervalle de confiance de 95% : 1,84)

Dans le cadre d'une étude clinique multicentrique à un seul bras de phaseIII menée dans 39 sites aux États-Unis, la population analysée étaitconstituée de 953 femmes âgées de 35 ans ou moins avec 5 547 cyclesé­valuables. Au cours de ces cycles, 17 (1,8%) cas de grossesse ont étérapportés, conduisant à un indice de Pearl (IC de 95%) de 4,0 (2,3; 6,4).

Profil de saignement

Le profil des saignements sous SLINDA a été évalué au cours d’uneétude comparative menée sur 9 mois, en double aveugle, versus 0,075 mg dedésogestrel en prise continue.

La survenue d’une hémorragie de privation (définie comme un saignementdébutant au cours des 4 jours sans hormone de SLINDA et durant jusqu’à8 jours consécutifs) était plus élevée – survenant dans moins de 40 %des cas – au cours des premiers cycles et diminuait au cours du temps. Après9 mois d’utilisation, une hémorragie de privation était enregistrée chezmoins de 20 % des utilisatrices.

Le nombre moyen de jours de saignements ou de spotting dans le groupe SLINDAdurant les cycles 2 à 4 était 13,1 ± 13,0 vs 16,9 ± 16,9 dans legroupe désogestrel. Le nombre moyen de jours de saignement ou de spottingdurant les cycles 7 à 9 était de 9,7 ± 10,4 vs 10,8 ±13,3 res­pectivement.

Dans la même étude, du cycle 2 au cycle 9, la proportion de sujets neprésentant aucun saignement ni spotting (aménorrhée) était de 20,1% pourSLINDA et 13,5 % pour désogestrel. La proportion de sujets présentant uneaménorrhée a augmenté dans les cycles 7 à 9 jusqu’à 26,7 % pour SLINDAet 32,1 % dans le groupe désogestrel.

Le nombre de sujets présentant un saignement prolongé (> 10 joursconsé­cutifs) avec SLINDA vs désogestrel était de 18,1 % et 26,1 %respecti­vement durant les cycles 2 à 4 et 9,1 % et 16,7 % respectivemen­tdurant les cycles 7 à 9.

Le taux de sujets sortis de l'étude en raison d'événements indésirablesliés aux saignements était de 3,3% dans le groupe SLINDA et de 6,6% dans legroupe désogestrel.

Une étude de phase III a été menée en Europe pour évaluer la tolérance,la sécurité et l'acceptabilité de SLINDA. 103 adolescentes ont été incluesdans une partie principale de 6 cycles et 7 cycles supplémentaires (phased'extension) pour un total de 13 cycles. SLINDA a été bien toléré etaccepté par les sujets.

Le profil de saignement avec SLINDA a été évalué et les donnéesconcordaient généralement avec celles des études de phase III chez l'adulte.SLINDA était associé à une diminution du pourcentage de sujets présentantdes saignements ou des spottings au cours du temps.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La drospirénone administrée par voie orale est rapidement et presquecomplètement absorbée. Des concentrations plasmatiques maximales de lasubstance active de SLINDA d'environ 28 ng/ml sont atteintes 3–4 h après uneadministration unique. Une administration concomitante d'aliments n'a aucuneinfluence sur le degré d'absorption de la drospirénone.

La pharmacocinétique de SLINDA après administration d'une dose unique etd'une dose répétée a été étudiée par rapport au produit commercialisé­contenant 3 mg de drospirénone micronisée en association avec del'éthinyles­tradiol. Après administration de doses multiples, labiodisponibilité relative de SLINDA était de 76,51% pour l'ASCt,ss. Le tauxd'accumulation exprimé par Rac (ASC) était de 1,9256 et de 2,7684 pour leproduit combiné. Ces résultats indiquent que l’exposition totale à ladrospirénone est plus faible pour SLINDA que pour le produit combinécommer­cialisé sur le marché, sur un cycle de 28 jours.

La drospirénone est liée à 95%-97% à l'albumine sérique et ne se lie pasà la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG, Sex Hormone-BindingGlobulin) ni à la globuline liant les corticostéroïdes (CBG, Cortisol bindingglobulin). Le volume de distribution apparent moyen de la drospirénone est de4 l/kg environ.

La drospirénone est largement métabolisée après administration orale. Lesdeux principaux métabolites plasmatiques non pharmacologiquement actifs sont laforme acide de la drospirénone, générée par l’ouverture du cycle lactone,et le 4,5-dihydro-drospirénone-3-sulfate, tous deux formés sans implication ducytochrome P450. La drospirénone fait aussi l’objet d’un métabolismeoxydatif catalysé par le CYP3A4.

In vitro, la drospirénone est capable d’inhiber faiblement à modérémentles enzymes cytochrome P450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4.

Après administration orale, les taux plasmatiques de drospirénone diminuentavec une demi-vie terminale de 32 h.

Le taux de clairance métabolique de la drospirénone dans le plasma est de1,5 ± 0,2 ml/min/kg. La drospirénone n'est excrétée sous forme inchangéequ'à l'état de traces. Les métabolites de la drospirénone sont excrétésavec les fèces et l'urine à un taux d'excrétion d'environ 1,2 à 1,4.

La pharmacocinétique de la drospirénone orale est proportionnelle à ladose après administration de doses uniques allant de 1 à 10 mg.

Au cours d'un cycle de traitement, des concentrations sériques maximales dedrospirénone d'environ 40 ng/ml à l'état d'équilibre sont atteintes au boutd'environ 7 jours de traitement. Les taux plasmatiques de drospirénones’ac­cumulent selon un facteur d’environ 2 en fonction du rapport entre lademi-vie terminale et l’intervalle de dosage entre deux prises.

Populations particulières

Effet de l'insuffisance rénale

Aucune étude n'a été menée pour évaluer l'effet d’une insuffisancerénale sur la pharmacocinétique de SLINDA. Cependant, les taux sériques dedrospirénone à l'état d'équilibre chez les femmes traitées par un COCcontenant de la drospirénone et présentant une insuffisance rénale légère(clairance de la créatinine CLcr, 50 à 80 mL/min) étaient comparables àceux des femmes dont la fonction rénale était normale. Les taux sériques dedrospirénone étaient en moyenne 37% plus élevés chez les femmes atteintesd'in­suffisance rénale modérée (CLcr, 30 – 50 mL/min) que chez celles dontla fonction rénale était normale. Le traitement par drospirénone a égalementété bien toléré par les femmes atteintes d'insuffisance rénale légère oumodérée. Le traitement par la drospirénone n'a montré aucun effetcliniquement significatif sur la concentration sérique de potassium.

Effet de l'insuffisance hépatique

Aucune étude n'a été menée pour évaluer l'effet d’une pathologiehépatique sur la pharmacocinétique de SLINDA. Cependant, les hormonesstéroïdi­ennes peuvent être moins bien métabolisées chez les femmesprésentant une altération de la fonction hépatique.

Dans une étude à dose unique chez des femmes prenant un COC contenant de ladrospirénone, la clairance orale (CL/F) a diminué d'environ 50% chez lesvolontaires présentant une insuffisance hépatique modérée par rapport àcelles dont la fonction hépatique est normale. La diminution observée de laclairance de la drospirénone chez des volontaires présentant une insuffisancehé­patique modérée ne s'est traduite par aucune différence apparente sur lesconcentrations sériques de potassium. Même en cas de diabète et d'untraitement concomitant par la spironolactone (deux facteurs pouvant prédisposerun patient à une hyperkaliémie), aucune augmentation des concentration­ssériques de potassium supérieures à la limite haute des normes de référencen'a été observée. On peut en conclure que la drospirénone est bien toléréechez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée(Child-Pugh B).

Groupes ethniques

Aucune différence cliniquement significative n’a été observée dans lapharmacocinétique de la drospirénone entre les femmes japonaises etcaucasiennes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez les animaux de laboratoire, les effets de la drospirénone se limitaientà ceux associés à l’action pharmacologique connue. En particulier, lesétudes de toxicité sur la reproduction ont révélé, chez les animaux, deseffets embryotoxiques et fœtotoxiques considérés comme spécifiquesd’es­pèce. À des expositions supérieures à celles des utilisateurs dedrospirénone, des effets sur la différenciation sexuelle ont été observéschez le fœtus de rat, mais pas chez le singe.

Des études sur le risque environnemental ont montré que la drospirénonepeut présenter un risque pour l’environnement aquatique car les effets sur lareproduction chez le poisson étaient observés à 0,087 µg/L (CMEO =concentration minimale avec effet observé). (Voir rubrique 6.6)

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimés pelliculés actifs blancs :

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline, lactose, silice colloïdale anhydre (E551),stéarate de magnésium (E470b).

Pelliculage :

Alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol, talc (E553b).

Comprimés pelliculés placebo verts :

Noyau du comprimé :

Lactose, amidon de maïs, povidone, silice colloïdale anhydre (E551),stéarate de magnésium (E470b).

Pelliculage :

Hypromellose (E464), triacétine, polysorbate 80 (E433), dioxyde de titane(E171), laque aluminique d’indigotine (E132), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

24 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28 comprimés pelliculés ((24 comprimés pelliculés actifs blancs et4 comprimés pelliculés placebo verts) sous plaquettes transparentes(PVC/PVDC­/Aluminium).

Boîtes de 1, 3, 6 ou 13 plaquette(s) calendaire(s) de 28 compriméspe­lliculés, avec un étui en carton pour la plaquette.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Ce médicament peut présenter un risque pour l’environnement (voirrubrique 5.3).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EXELTIS HEALTHCARE S.L.

AVENIDA MIRALCAMPO 7

POLIGONO IND.MIRALCAMPO

19200 AZUQUECA DE HENARES, GUADALAJARA

MADRID

ESPAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 927 4 0 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 301 927 5 7 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium). Boîte de 3.

· 34009 550 698 2 9 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium). Boîte de 6.

· 34009 550 698 3 6 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium). Boîte de 13.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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