SOJOURN 100%, liquide pour inhalation par vapeur - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SOJOURN 100%, liquide pour inhalation par vapeur

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Sévoflurane..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...100 mL

Pour 100 mL de liquide pour inhalation par vapeur

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Liquide pour inhalation par vapeur.

Liquide limpide et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Induction et entretien d’une anesthésie générale chez l’adulte etl’enfant de tout âge, y compris le nouveau-né à terme (voir rubrique4.2 pour les détails relatifs à l’âge).

4.2. Posologie et mode d'administration

Le sévoflurane doit être administré uniquement par des personnes forméesà la pratique de l'anesthésie générale. Tout l'équipement permettant demaintenir la liberté des voies aériennes et d’assurer une ventilationar­tificielle, une mise sous oxygénothérapie et une réanimationcar­diovasculaire doit être disponible immédiatement.

La prémédication est laissée à l’initiative de l’anesthésiste etdoit être choisie en fonction des besoins de chaque patient.

Induction de l’anesthésie

La posologie doit être individualisée et ajustée pour obtenir l'effetsouhaité en fonction de l'âge et de l'état clinique du patient. Un agenthypnotique peut être administré par voie intraveineuse préalablement àl'inhalation de sévoflurane.

L’induction par sévoflurane peut être obtenue par inhalation de 0,5 –1,0 % de sévoflurane dans l’oxygène (O2) avec ou sans protoxyde d’azote(N2O), en augmentant le sévoflurane par palier de 0,5 à 1,0 % pour atteindreun maximum de 8 % chez l’adulte et l’enfant, jusqu’à l’obtention de laprofondeur d’anesthésie souhaitée.

Chez l’adulte, l’inhalation d’une concentration de sévoflurane allantjusqu’à 5 % entraîne habituellement une anesthésie chirurgicale en moinsde deux minutes. Chez l’enfant, l’inhalation d’une concentration desévoflurane allant jusqu’à 7 % entraîne habituellement une anesthésiechi­rurgicale en moins de deux minutes.

Entretien de l’anesthésie

Le stade chirurgical de l’anesthésie est entretenu avec une concentrationin­halée de sévoflurane de 0,5 à 3 % avec ou sans utilisation concomitantede protoxyde d’azote.

Tableau 1 – Valeurs de CAM (Concentration Alvéolaire Minimale) enfonction de l'âge des patients

Réveil

Les délais de réveil sont généralement plus courts après une anesthésieau sévoflurane. De ce fait, il peut être nécessaire de débuterl’analgésie post-opératoire plus précocement.

Sujets âgés

La CAM diminue avec l’âge. La concentration moyenne de sévofluranené­cessaire pour atteindre la CAM chez une personne de 80 ans estapproximati­vement 50 % plus faible que chez une personne de 20 ans.

Population pédiatrique

Pour les valeurs de CAM en fonction de l’âge chez les enfants, se reporterau tableau 1 en cas d’inhalation avec de l’oxygène avec ou sansutilisation concomitante de protoxyde d’azote.

Insuffisance rénale

En raison du faible nombre de patients atteints d’insuffisance rénale(créati­ninémie en début d’étude supérieure à 133 μmol/litre)é­tudiés, la tolérance du sévoflurane n’a pas été parfaitement établiechez ce groupe de patients. Par conséquent, le sévoflurane doit être utiliséavec prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Utilisation par inhalation. Le sévoflurane doit être administré soit àl’aide d’un masque facial soit par intubation trachéale. Le sévofluranedoit être délivré au moyen d’un évaporateur spécialement calibré pour lesévoflurane afin de permettre un contrôle précis de la concentration­délivrée.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au sévoflurane ou à d’autres agents anesthésiquesha­logénés (par exemple antécédents de troubles des fonctions hépatiques, defièvre ou d'hyperleucocytose inexpliquées après une anesthésie par l'un deces médicaments).

· Patients ayant des antécédents d’hépatite confirmée due à unanesthésique halogéné inhalé ou des antécédents de dysfonctionne­menthépatique modérée à sévère inexpliqué avec ictère, fièvre etéosinophilie après une anesthésie par sévoflurane.

· Patients ayant une prédisposition génétique connue ou suspectée àl’hyperthermie maligne.

· Patients chez qui l’anesthésie générale est contre-indiquée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Tous les patients anesthésiés avec du sévoflurane doivent faire l’objetd’une surveillance continue, notamment de l’électrocardi­ogramme (ECG), dela pression artérielle (PA), de la saturation en oxygène et de la capnométrietélé-expiratoire (CO2).

Le sévoflurane provoque une dépression respiratoire qui peut être majoréepar une prémédication narcotique ou d’autres produits entraînant unedépression respiratoire. La respiration doit être surveillée et assistéedans les cas appropriés.

Pendant la phase d'entretien de l'anesthésie, l'augmentation de laconcentration de sévoflurane se traduit par une baisse dose-dépendante de lapression artérielle. Une chute excessive de la pression artérielle peut êtreliée à la profondeur de l'anesthésie et elle peut dans ce cas être corrigéepar une diminution de la concentration inhalée de sévoflurane. La posologiedoit être adaptée avec une attention particulière chez les patientshypovo­lémiques, hypotendus ou en déséquilibre hémodynamique, par exemple parla prise concomitante de médicaments.

Le réveil est généralement rapide après une anesthésie par sévoflurane; les patients peuvent donc avoir besoin d’une analgésie post-opératoireprécoce.

Bien que le réveil après l'administration de sévoflurane interviennegé­néralement en quelques minutes, l'impact sur les fonctions cognitivespendant les 2 ou 3 jours qui suivent l'anesthésie n'a pas été étudié. Deslégères modifications de l'humeur peuvent persister pendant plusieurs jourssuivant l'administration (voir rubrique 4.7).

Patients avec une maladie coronarienne

Le maintien de la stabilité hémodynamique est important pour éviter uneischémie myocardique chez les patients atteints de maladie coronarienne.

Patientes subissant des interventions obstétricales

La prudence s’impose lors d’anesthésie obstétricale en raison del’effet relaxant sur l’utérus et d’une augmentation du risque potentield’hé­morragie utérine.

Patients subissant des interventions neurochirurgicales

Chez les patients susceptibles de présenter une hypertensionin­tracrânienne, le sévoflurane doit être administré avec prudence et desmanœuvres destinées à réduire l’hypertension intracrânienne telle quel’hyperven­tilation doivent être associées.

Crises convulsives

Des cas rares de crises convulsives ont été rapportés aprèsl'adminis­tration de sévoflurane.

L'utilisation du sévoflurane a été associée à des crises convulsives,sur­venant chez des enfants et des adolescents ainsi que chez des adultes plusâgés avec ou sans facteur de risque. Lors de l'utilisation de sévoflurane,une évaluation clinique est requise chez les patients présentant un risqueconvulsif. Chez l’enfant, la profondeur de l'anesthésie doit donc êtrelimitée. L'utilisation de l'électroencép­halographie (EEG) permetd'optimiser la dose de sévoflurane et d'éviter la survenue de signesélectriques épileptiformes chez les patients présentant un risque convulsif(voir rubrique 4.4).

Patients avec atteintes rénales

Bien que les données des études cliniques contrôlées réalisées avec defaibles débits soient limitées, les résultats des études menées chezl’animal et chez les patients suggèrent qu’il existe un risque d’atteinterénale probablement dû au Composé A. Les études chez l’animal et chezl’homme démontrent que l’administration de sévoflurane pendant plus de2 heures CAM et à des débits de gaz frais < 2 L/min peut être associéeà une protéinurie et une glycosurie (voir rubrique 5.1)

Le niveau d’exposition au Composé A auquel on pourrait s’attendre àune néphrotoxicité clinique n’a pas été établi. Tous les facteursentraînant une exposition au Composé A chez l’homme, en particulier ladurée d’exposition, le débit de gaz frais et la concentration desévoflurane sont à prendre en compte.

La concentration de sévoflurane inhalé et le débit de gaz frais doiventêtre ajustés afin de réduire au minimum l’exposition au Composé A.L’exposition au sévoflurane ne doit pas dépasser 2 heures CAM à desdébits de 1 à < 2 L/min. Des débits de gaz frais < 1 L/min ne sontpas recommandés.

Insuffisance rénale

Le sévoflurane doit être administré avec prudence chez les patientsinsuf­fisants rénaux (DFG ≤ 60 mL/min). Par ailleurs, la fonction rénaledoit être contrôlée après l’intervention chirurgicale.

Patients avec une maladie hépatique

De très rares cas d'hépatite ou d'atteinte hépatique postopératoire­légère, modérée ou sévère, avec ou sans ictère, ont été rapportésdepuis la mise sur le marché.

Une évaluation clinique est recommandée en cas d'utilisation dusévoflurane chez des patients présentant une atteinte hépatique sous-jacenteou sous traitement par des médicaments connus pour entraîner une atteintehépatique. Chez les patients ayant présenté une atteinte hépatique, unictère, une fièvre inexpliquée, ou une éosinophilie après administrationd'un anesthésique halogéné, il est recommandé d'éviter d'administrer dusévoflurane s'il existe des alternatives par voie intraveineuse ou sil’anesthésie régionale est possible (voir rubrique 4.8).

L’utilisation répétée d’anesthésiques halogénés, dont lesévoflurane, sur une période relativement courte, expose à un risque accrud’hépatite.

Patients atteints de maladies mitochondriales

Les anesthésiques généraux, y compris le sévoflurane, doivent êtreadministrés avec prudence chez les patients souffrant de maladiesmitochon­driales.

Circonstances méritant d'être prises en considération

La posologie doit être adaptée avec une attention particulière chez lespatients hypovolémiques, hypotendus ou en déséquilibre hémodynamique, parexemple par la prise concomitante de médicaments.

Le sévoflurane doit être utilisé avec prudence chez les patients atteintsde myasthénie grave.

Tout comme les autres anesthésiques halogénés, le sévoflurane peutentraîner une toux pendant l’induction.

Des cas isolés d’allongement de l’intervalle QT ont été rapportés.Ils ont été très rarement associés à une torsade de pointes (dans les casexceptionne­llement fatals). C’est pourquoi, le sévoflurane doit êtreutilisé avec prudence chez les patients sensibles.

Hyperthermie maligne

Chez les sujets prédisposés, le sévoflurane peut déclencher un étatd’hypermé­tabolisme du muscle squelettique conduisant à une forte demande enoxygène et induisant un syndrome clinique connu sous le nom d’hyperthermi­emaligne (HM). De rares cas d’hyperthermie maligne ont été rapportés lors del’utilisation de sévoflurane (voir rubrique 4.8). Ce syndrome cliniquecomprend une hypercapnie, des symptômes non spécifiques tels que rigiditémusculaire, tachycardie, tachypnée, cyanose, arythmie et/ou tension artérielleinstable. Certains des signes non spécifiques peuvent également se manifesterau cours d'une anesthésie légère, une hypoxie aiguë, une hypercapnie et unehypovolémie. Une issue fatale à l’hyperthermie maligne a été rapportéeavec le sévoflurane.

Le traitement consiste dans l’arrêt des médicaments ayant déclenché cemécanisme (par exemple le sevoflurane), l’administration intraveineuse dedantrolène et dans l’instauration d’un traitement symptomatique. Uneinsuffisance rénale peut survenir ultérieurement et la diurèse doit êtresurveillée et maintenue, si possible.

Chez des enfants en période post-opératoire, l’utilisation d’agentsanesthé­siques inhalés a été associée à de rares augmentations de lakaliémie ayant entraîné des arythmies cardiaques et des décès.

Hyperkaliémie post-opératoire

Chez des enfants en période post-opératoire, l’utilisation d’agentsanesthé­siques inhalés a été associée à de rares augmentations de lakaliémie ayant entraîné des arythmies cardiaques et des décès. Les patientsatteints d’une affection neuromusculaire latente ou manifeste, notamment unedystrophie musculaire de Duchenne, semblent les plus vulnérables. Dans laplupart de ces cas, il y avait une administration concomitante desuccinylcholine. Ces patients ont aussi présenté des augmentationssig­nificatives de créatine phosphokinase et, dans certains cas, desmodifications urinaires compatibles avec une myoglobinurie. En dépit dessimilitudes avec une hyperthermie maligne, aucun de ces patients n’aprésenté des signes de rigidité musculaire ou d’hypermétabolisme. Il estrecommandé de traiter précocement et de manière efficace l’hyperkaliémieet les arythmies réfractaires ainsi que de rechercher par la suite uneaffection neuromusculaire latente.

Remplacement des absorbeurs de dioxyde de carbone (CO2) déshydratés

De rares cas isolés de chaleur excessive, de dégagements de fumée et/ou decombustion spontanée dans des appareils d'anesthésie ont été rapportésdurant l'utilisation de sévoflurane en présence d'absorbeurs de CO2déshydratés notamment ceux contenant de l'hydroxyde de potassium.

Une augmentation particulièrement lente ou une diminution inattendue de laconcentration de sévoflurane délivrée dans la branche inspiratoire parrapport au réglage de l'évaporateur peut être en rapport avec unetempérature excessive du canister contenant l'absorbeur de CO2.

Une réaction exothermique, une dégradation accrue du sévoflurane et laproduction de composés de dégradation peuvent apparaître lorsquel’absorbeur de CO2 est déshydraté, notamment après une période prolongéede passage de gaz sec à travers le canister contenant l’absorbant de CO2. Desproduits de dégradation du sévoflurane (méthanol, formaldéhyde, monoxyde decarbone et composés A, B, C et D) ont été observés dans le circuitrespiratoire d’un appareil expérimental d’anesthésie en présence d’unabsorbeur de CO2 déshydraté et de concentrations maximales de sévoflurane(8 %) administrées pendant des périodes prolongées (≥ 2 heures). Lesconcentrations de formaldéhyde observées dans le circuit respiratoire del'appareil d'anesthésie (utilisant des absorbeurs contenant de l'hydroxyde desodium) étaient de même magnitude que celles connues pour entraîner unelégère irritation respiratoire. Les conséquences cliniques de ces produits dedégradation observés dans ce modèle expérimental extrême ne sont pasconnues.

En cas de doute sur la dessiccation de l'absorbeur de CO2, il doit êtreremplacé avant l'administration du sévoflurane. Les indicateurs de la plupartdes absorbeurs de CO2 ne changent pas obligatoirement de couleur lorsque cesderniers sont déshydratés. C’est pourquoi l’absence de changement decouleur ne doit pas être considérée comme un signe fiable d’une hydratationsuf­fisante. Les absorbeurs de CO2 doivent être remplacés périodiquemen­t,qu’il y ait ou non un changement de couleur de l'indicateur.

Population pédiatrique

L'utilisation du sévoflurane a été associée à des crises convulsives. Lamajorité de ces crises est apparue chez des adolescents et des enfants àpartir de l'âge de 2 mois, dont la plupart ne présentaient aucun facteur derisque. Lors de l'utilisation de sévoflurane, une évaluation clinique estrecommandée chez les patients présentant un risque convulsif (voirrubrique 4.4)

Un réveil rapide chez l’enfant peut déclencher un bref étatd’agitation susceptible de gêner sa coopération (chez environ 25 % desenfants anesthésiés).

Des cas isolés d'arythmies ventriculaires ont été rapportés chez desenfants souffrant de la maladie de Pompe.

Des mouvements dystoniques, qui disparaissent sans traitement, ont étéobservés chez des enfants qui ont reçu du sévoflurane pour l’inductiond’une anesthésie. Le lien de cause à effet avec le sévoflurane estincertain

Syndrome de Down

Une prévalence et un degré de bradycardie significativement plus élevésont été rapportés pendant et après l'induction avec du sévoflurane, chezles enfants atteints du syndrome de Down

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le sévoflurane s’est avéré sûr et efficace en cas d’administrati­onconcomitante avec un large éventail de produits fréquemment utilisés enchirurgie, tels que les médicaments du système nerveux central, lesmédicaments du système nerveux autonome, les myorelaxants, les médicamentsanti-infectieux y compris les aminosides, les hormones et les substitutssyn­thétiques, les dérivés sanguins et les médicaments cardiovasculaires ycompris l’adrénaline.

Protoxyde d’azote

La CAM du sévoflurane est diminuée en cas d'administration simultanée avecle protoxyde d'azote. La CAM correspondante est réduite d'environ 50 % chezl'adulte et d'environ 25 % chez l'enfant (voir rubrique 4.2).

Agents bloquants neuromusculaires non dépolarisants

Le sévoflurane affecte à la fois l'intensité et la durée du blocageneuromus­culaire par les myorelaxants non dépolarisants. Lorsqu'il est utilisépour compléter une anesthésie à l'alfentanil-N2O, le sévofluranepo­tentialise le bloc neuromusculaire induit par le pancuronium, le vécuroniumou l'atracurium. Les ajustements posologiques de ces myorelaxants administréssi­multanément avec le sévoflurane sont similaires aux ajustements posologiesrequis avec l’isoflurane. L'effet du sévoflurane sur la succinylcholine etsur la durée du blocage neuromusculaire dépolarisant n'a pas étéétudié.

La réduction de la posologie des agents bloquants neuromusculaires pendantl'induction de l'anesthésie peut retarder le conditionnement adapté à uneintubation endotrachéale ou se traduire par une relaxation musculaireina­déquate dans la mesure où une potentialisation des agents bloquantsneuro­musculaires est observée au cours des minutes qui suivent le début del'administration du sévoflurane.

Parmi les agents non dépolarisants, les interactions avec le vécuronium, lepancuronium et l’atracurium ont été étudiées. En l’absence de directivesspé­cifiques : pour l’intubation endotrachéale, réduire la dose demyorelaxants non dépolarisants. Pendant l’entretien de l’anesthésie, ladose de myorelaxants non dépolarisants est susceptible d’être réduite parrapport à celle utilisée durant une anesthésie par N2O/opioïde.L’ad­ministration de doses supplémentaires de myorelaxants doit être guidéepar la réponse à la neurostimulation.

Benzodiazépines et opiacés

On s'attend à ce que les benzodiazépines et les opiacés réduisent la CAMdu sévoflurane dans les mêmes proportions que les autres anesthésiques parinhalation. Le sévoflurane est compatible avec les benzodiazépines et lesopiacés couramment utilisés dans la pratique chirurgicale.

Les opiacés tels que l'alfentanil et le sufentanil, lorsqu'ils sontassociés au sévoflurane, peuvent entraîner une baisse synergique de lafréquence cardiaque, de la pression artérielle et de la fréquencerespi­ratoire.

Bêta-bloquants

Le sévoflurane peut renforcer les effets inotrope, chronotrope et dromotropenégatifs des bêta-bloquants par réduction des réactions cardiovasculaires decompensation.

Épinéphrine/a­drénaline

Comme l’isoflurane, le sévoflurane sensibilise le myocarde à l’effetarythmogène de l’adrénaline administrée par voie exogène ; la dose seuild’adrénaline produisant des arythmies ventriculaires multiples a été fixéeà 5 microgrammes par kg.

Inducteurs du CYP2E1

Les médicaments et substances qui potentialisent l’activité del’isoenzyme CYP2E1 du cytochrome P450, tels que l’isoniazide et l’alcool,peuvent augmenter le métabolisme du sévoflurane et entraîner desaugmentations significatives des concentrations plasmatiques de fluorure.L’uti­lisation concomitante du sévoflurane et d’isoniazide peutpotentialiser les effets hépatotoxiques de l'isoniazide.

Sympathomimétiques indirects

L’utilisation concomitante de sévoflurane et de médicamentssym­pathomimétiqu­es indirects (amphétamines, éphédrine) peut provoquer unépisode d’hypertension a­iguë.

Vérapamil

Un trouble de la conduction auriculo-ventriculaire a été observé lors dela prise simultanée de vérapamil et de sévoflurane.

Millepertuis

Une hypotension sévère et un réveil retardé ont été rapportés aprèsune anesthésie induite par des anesthésiques halogénés inhalés chez despatients traités à long terme par du millepertuis.

Barbituriques

L'administration de sévoflurane est compatible avec celle des barbituriques,du propofol et d’autres anesthésiques intraveineux fréquemment utilisés. Deplus faibles concentrations de sévoflurane peuvent être nécessaires aprèsl’utilisation d’un anesthésique intraveineux.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études de reproduction réalisées chez le rat et le lapin, à des dosesallant jusqu’à 1 CAM, n’ont pas révélé de fœtotoxicité due ausévoflurane. Il n'existe aucune étude adéquate et bien contrôlée chez lafemme enceinte ; par conséquent, le sévoflurane ne doit être utilisé pendantla grossesse qu'en cas de nécessité absolue.

Au cours d’un essai clinique, la sécurité d’emploi du sévoflurane aété démontrée chez la mère et l’enfant lors d’une césarienne sousanesthésie. La sécurité d’emploi du sévoflurane au cours du travail et del’accouchement par voie vaginale n’a pas été démontrée.

La prudence est de rigueur en cas d’anesthésie obstétricale, en raison del’effet relaxant du sévoflurane sur l’utérus et de l’augmentation deshémorragies utérines.

On ne sait pas si le sévoflurane est excrété dans le lait maternel. Laprudence est de rigueur lorsque le sévoflurane est administré chez une femmequi allaite.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicitésur la reproduction. Des études chez le rat montrent une réduction de lafertilité et du taux d’implantation après l’administration répétée dedoses d’anesthésique (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients doivent être avertis que la réalisation d'activitésné­cessitant une vigilance telles que conduire un véhicule ou utiliser desmachines dangereuses, peut être altérée pendant quelque temps après uneanesthésie générale (voir rubrique 4.4). Après une anesthésie parsévoflurane, les patients ne doivent pas conduire pendant une périodedéterminée par l’anesthésiste.

4.8. Effets indésirables

Le sévoflurane peut provoquer une dépression cardiorespira­toiredose-dépendante. La plupart des effets indésirables sont d'intensité légèreou modérée et de nature transitoire. Des nausées, vomissements et déliresont été observés en postopératoire, mais ce sont des effets fréquentsaprès une intervention chirurgicale et une anesthésie générale, qui peuventêtre dus à l'anesthésique par inhalation, aux autres agents administrés enper ou postopératoire ou à la réponse du patient au geste chirurgical.

Les événements indésirables les plus fréquemment observés sont lessuivants :

· Chez l'adulte : hypotension artérielle, nausées et vomissements ;

· Chez le patient âgé : bradycardie, hypotension artérielle etnausées ;

· Chez l'enfant : agitation, toux, vomissements et nausées.

Tous les événements indésirables rapportés au cours des essais cliniqueset après la mise sur le marché, ayant au moins un lien de causalité possibleavec le sévoflurane, sont présentés dans le tableau ci-dessous selon laclassification MedDRA par système-organe.

Les groupes de fréquence suivants sont utilisés :

· Très fréquents (≥ 1/10)

· Fréquents (≥ 1/100, < 1/10)

· Peu fréquents (≥ 1/1000, < 1/100)

· Rares (≥ 1/10 000, < 1/1000)

· Très rares (< 1/10 000)

Des événements indésirables ont été spontanément rapportés après misesur le marché du sévoflurane. Mais le niveau d’exposition de la populationà partir de laquelle ces événements ont été rapportés n’est pas connu.Par conséquent, il n’est pas possible d’établir l'incidence réelle de cesévènements, leur fréquence est « indéterminée » (la fréquence ne peutpas être déterminée à partir des données disponibles). La nature, lagravité et la fréquence des événements indésirables chez les patients ayantreçu le sévoflurane au cours des essais cliniques sont comparables à cellesobservées chez les patients ayant reçu les produits de référence.

Données sur les effets indésirables issues des essais cliniques et del’expérience après la mise sur le marché

1 Voir rubrique 4.8 – Description d’effets indésirablessé­lectionnés

2 Voir rubrique 4.4

3 Voir rubrique 4.8 – Population pédiatrique

4 De très rares cas d’arrêt cardiaque ont été rapportés aprèscommerci­alisation

5 Des cas extrêmement rares de modification transitoire des paramètres dubilan hépatique ont été rapportés avec le sévoflurane et avec les produitsde référence.

Une élévation transitoire de la concentration sérique de fluor inorganiquepeut survenir pendant et après l'anesthésie au sévoflurane. Le pic deconcentration est habituellement observé dans les 2 heures qui suiventl'anesthésie au sévoflurane et le retour aux valeurs de base survient dans les48 heures. Au cours des essais cliniques, les concentrations élevées de fluorn'ont pas été associées à une altération de la fonction rénale.

De rares cas d'hépatite postopératoire ont été observés. De plus, derares cas d'insuffisance hépatique et de nécrose hépatique, associés àl'utilisation d'anesthésiques volatils puissants, dont le sévoflurane, ontété rapportés après la mise sur le marché. L'incidence réelle etl'imputabilité de ces événements au sévoflurane ne peuvent toutefois pasêtre établies avec certitude (voir rubrique 4.4).

De rares cas d’hypersensibilité (incluant dermite de contact, éruptioncutanée, dyspnée, sifflements respiratoires, gêne thoracique, œdème facial,œdème des paupières, érythème, urticaire, prurit, bronchospasme, réactionsanap­hylactiques ou anaphylactoïdes) ont été rapportés, notamment en casd’association avec une exposition professionnelle à long-terme à desanesthésiques inhalés dont le sévoflurane.

Chez les sujets prédisposés, les anesthésiques puissants inhalés peuventdéclencher un hypermétabolisme des muscles squelettiques, entraînant uneforte demande en oxygène et un syndrome clinique connu sous le nomd’hyperthermie maligne (voir rubrique 4.4).

L’utilisation du sévoflurane a été associée à des crises convulsives.Be­aucoup de ces crises sont apparues chez des enfants à partir de l’âge de2 mois et chez de jeunes adultes et la plupart d’entre eux ne présentaientaucun facteur de risque prédisposant. Plusieurs cas ne rapportaient aucuneadminis­tration concomitante de médicament et au moins un cas a été confirmépar un électroencépha­logramme (EEG). Bien que de nombreux cas étaient descrises uniques qui ont disparu spontanément ou après traitement, des cas decrises multiples ont également été rapportés.

Ces crises sont survenues pendant ou aussitôt après l’induction del’anesthésie par sévoflurane, au cours du réveil ou au cours de larécupération post-opératoire, jusqu’à un jour après l’anesthésie. Unavis clinique est nécessaire lorsque le sévoflurane est utilisé chez despatients présentant un risque convulsif (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes d’un surdosage sont une dépression respiratoire et uneinsuffisance circulatoire.

En cas de surdosage, il est nécessaire d’arrêter l’administration del’anesthésique, d’assurer la liberté des voies aériennes etd’entreprendre une ventilation assistée ou contrôlée avec de l’oxygènepur, tout en assurant le maintien des fonctions cardiovasculaires.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : anesthésiques généraux, hydrocarburesha­logénés, Code ATC : N01AB08.

Le sévoflurane est un anesthésique à base d’éther méthylisopropy­liquehalogéné qui agit par inhalation et qui produit une phase d’induction et derécupération rapide. La valeur de la CAM (concentration alvéolaire minimale)varie avec l’âge (voir rubrique 4.2).

Le sévoflurane provoque perte de conscience, abolition réversible de ladouleur, de l’activité motrice volontaire, diminution des réflexesautonomes, dépression respiratoire et du système cardiovasculaire.

Le sévoflurane présente un faible cœfficient de partage sang/gaz (0,65)permettant un réveil post-anesthésique rapide.

Effets cardiovasculaires

Le sévoflurane peut provoquer une baisse de la pression artériellecon­centration-dépendante. Le sévoflurane sensibilise le myocarde à l’actionarythmogène de l’adrénaline exogène ; cette sensibilisation est comparableà celle qui est induite par l’isoflurane.

Effets sur le système nerveux

Chez les patients présentant une pression intracrânienne (PIC) normale, lesévoflurane a un effet minime sur la PIC et préserve la sensibilitéau CO2.

La sécurité d’emploi du sévoflurane n’a pas été étudiée chez lespatients présentant une hypertension intracrânienne. Chez les patientsprésentant un risque d’une hypertension intracrânienne, le sévoflurane doitêtre administré avec prudence et des manœuvres destinées à réduirel'hyper­tension intracrânienne telle qu’une hyperventilation doivent êtreassociées.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La très faible solubilité du sévoflurane dans le sang laisse prévoir uneaugmentation rapide de la concentration alvéolaire pendant l’induction et unedécroissance rapide à l’arrêt de l’administration.

Chez l’homme, moins de 5 % du sévoflurane absorbé est métabolisé.L’é­limination pulmonaire importante et rapide du sévoflurane réduit auminimum la quantité d’anesthésique disponible pour la transformation­métabolique. Le sévoflurane est défluoré par l’isoenzyme 2E1du cytochromeP450 en entraînant la production d’hexafluoroi­sopropanol (HFIP) aveclibération de fluorure inorganique et de dioxyde de carbone (ou d'un fragmentde carbone). Le HFIP est ensuite rapidement conjugué à l’acide glucuroniqueet éliminé par les urines.

Le métabolisme du sévoflurane peut être augmenté par les inducteursconnus de l’isoenzyme CYP2E1 (par ex. isoniazide et alcool), mais n’est pasinductible par les barbituriques. Des augmentations transitoires du taux defluorures inorganiques peuvent apparaître pendant et après une anesthésie parsévoflurane. Les concentrations de fluorure inorganique atteignentgéné­ralement un pic dans les 2 heures qui suivent la fin de l’anesthésiepar sévoflurane et retrouvent leur taux pré-opératoire dans un délai de48 heures.

L’élimination pulmonaire rapide et importante du sévoflurane réduit laquantité d’anesthésique susceptible d’être métabolisée. Le métabolismedu sévoflurane n’est pas inductible par les barbituriques.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité aiguë et subchronique

Les données précliniques sur la toxicité aiguë et subchronique dusévoflurane montrent qu'il déclenche de façon dose-dépendante unedépression respiratoire et circulatoire, sans entraîner de toxicitéspécifique pour un organe. Chez le singe, une administration répétée aprovoqué une augmentation légère et réversible des enzymes hépatiques. Lessignes d'une néphrotoxicité des produits de dégradation du sévoflurane ontété évalués dans des études spécifiques (voir ci-dessous).

Toxicité sur la reproduction et le développement

Chez le rat, après administration de doses toxiques chez la mère, il aété observé une réduction de poids, un retard d’ossification et uneaugmentation de l’apparition de petites anomalies squelettiques dans laprogéniture. Il n’est pas apparu d’effet tératogène. Une réduction de lafertilisation et du taux d’implantation a été observée chez le rat aprèsadministration répétée de doses anesthésiques.

Des études publiées chez l'animal (y compris chez les primates) ont mis enévidence que l'utilisation d'agents anesthésiques, à des doses entraînantune anesthésie légère à modérée, pendant la période de croissancecérébrale rapide ou de synaptogenèse, entraîne une perte de cellules dans lecerveau en développement pouvant être associée à des déficiences cognitivespro­longées. La pertinence de ces observations non-cliniques pour uneutilisation chez l'homme n'est pas connue.

Mutagénicité/car­cinogénicité

Les études publiées indiquent des effets génotoxiques du sévoflurane,même si les lésions induites semblaient rapidement se réparer. Aucune étudede carcinogénicité n’est disponible.

Composé A

Chez le rat Wistar, la CL50 du Composé A, un produit de dégradation dusévoflurane, généré dans les absorbeurs de CO2, atteignait 1050 à1090 ppm après 1 heure d’exposition et 400 à 420 ppm après 3 heuresd’expo­sition. Une étude de toxicité chronique de huit semaines(24 ex­positions pendant 3 h dans chaque cas) n’a révélé aucun résultattoxico­logique autre qu’une réduction de poids chez le rat femelle.

Une autre étude menée chez le rat Wistar a révélé des signes denéphrotoxicité après une exposition de 6 à 12 heures à 25 –50 ppm.

Chez le rat Sprague-Dawley, des modifications réversibles des paramètres dela fonction rénale (par ex. urémie, créatininémie, glycémie) sont apparuespour une valeur seuil de 114 ppm. Toutes les modifications histo-morphologique­sétaient réversibles.

Comme l’absorption des anesthésiques par inhalation est considérablemen­tplus élevée chez les petits rongeurs que chez l’homme, on peut s’attendreà trouver des quantités plus élevées du médicament ou du composé A (étherpentafluoro-isopropényl-fluorométhylique, PIFE). L’activité de la β-lyase,la principale enzyme responsable de la néphrotoxicité des alcènes halogénésest dix fois supérieure chez le rat que chez l’homme.

La concentration du composé A augmente généralement en fonction de lahausse de la température d’absorption, de la concentration du sévoflurane etde l’abaissement du débit de gaz frais. Dans les études cliniques, laconcentration la plus élevée du composé A (en utilisant de la chaux sodéecomme absorbeur de CO2 du circuit) était de 15 ppm chez l’enfant et de32 ppm chez l’adulte. Dans les systèmes utilisant de la chaux barytée commeabsorbeur de CO2, des concentrations atteignant 61 ppm ont été observées. Laconcentration du composé A toxique pour l'être humain n'a pas été établie.Bien que l'expérience de l'exposition au sévoflurane dans des circuits àfaible débit soit limitée, il n’a pas été mis en évidence à ce jour detroubles rénaux attribuables au composé A.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Aucun.

6.2. Incompati­bilités

Au niveau du tableau clinique, en cas de contact direct avec les absorbeursde CO2 (chaux sodée et chaux barytée), le sévoflurane peut se dégrader, enproduisant de faibles taux de Composé A (étherpentafluoro-isopropényl-fluorométhylique) (PIFE) et des traces de Composé B(éther pentafluoro-méthoxy-isopropyl-fluorométhylique) (PMFE).

La production de produits de dégradation dans le circuit anesthésique estle résultat de l’extraction du proton acide en présence d’une base forte(hydroxyde de potassium (KOH) et/ou hydroxyde de sodium (NAOH)) formant unalcène (Composé A) issu du sévoflurane.

Des taux plus élevés de Composé A sont obtenus en utilisant de la chauxbarytée au lieu de la chaux sodée.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre brun de type III de 250 mL (avec ou sans revêtementextérieur en PVC). Les flacons sont fournis avec une collerette en PEBD decouleur jaune et sont fermés avec un bouchon à vis à deux composants(capuchon extérieur phénolique avec revêtement en PEBD).

Flacon en verre brun de type III de 250 mL (avec ou sans revêtementextérieur en PVC) avec un bouchon à vis à composants multiples (jointstoriques / joints d’étanchéité en polyéthylène haute densité (PEHD),caoutchouc en éthylène propylène diène monomère (EPDM) et ressort en acierinox) fixé au flacon par une bague de sertissage en aluminium.

Boîte de 1 ou 6 flacon(s).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PIRAMAL CRITICAL CARE B.V.

Rouboslaan 32 (GROUND FLOOR)

2252 TR Voorschoten

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 693 0 0 : 250 mL en flacon (verre brun). Boîte de 1.

· 34009 550 693 1 7 : 250 mL en flacon (verre brun). Boîte de 6.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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