SOLIFENACINE MYLAN 5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SOLIFENACINE VIATRIS 5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 5 mg de succinate de solifénacine,co­rrespondant à 3,8 mg de solifénacine.

Excipients à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 57 mg de lactose (sous forme de lactosemonohy­draté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé jaune, rond, biconvexe, gravé « M » d’un côté et« SF » au-dessus de « 5 » de l’autre et d’un diamètre approximatif de5,6 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique de l'incontinence urinaire par impériosité et/oude la pollakiurie et de l'impériosité urinaire pouvant s'observer chez lespatients souffrant d'hyperactivité vésicale.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes, y compris personnes âgées

La posologie recommandée est de 5 mg de succinate de solifénacine une foispar jour. Si nécessaire, la dose peut être augmentée à 10 mg de succinatede solifénacine une fois par jour.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de de la solifénacine chez les enfantsn’ont pas encore été établies. Par conséquent, SOLIFENACINE VIATRIS nedoit pas être prescrit chez l’enfant.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance­rénale légère à modérée (clairance de la créatinine > 30 ml/min). Encas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min), le traitement doit être utilisé avec prudence et la dose de 5 mgune fois par jour ne doit pas être dépassée (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance­hépatique légère. En cas d’insuffisance hépatique modérée (score deChild-Pugh de 7 à 9), le traitement doit être utilisé avec prudence et ladose de 5 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée (voirrubrique 5.2).

Puissants inhibiteurs de l’iso-enzyme 3A4 du cytochrome P450

La dose maximale de succinate de solifénacine doit être limitée à 5 mgen cas d’administration concomitante de kétoconazole ou d’un autre puissantinhibiteur de l’iso-enzyme CYP3A4 utilisé à des doses thérapeutiques ; parexemple ? le ritonavir, le nelfinavir, l’itraconazole (voirrubrique 4.5).

Le comprimé de SOLIFENACINE VIATRIS doit être pris par voie orale et avaléentier avec de l’eau. Le médicament peut être pris indifféremment pendantou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

La solifénacine est contre-indiquée chez les patients souffrant derétention urinaire, d’une affection gastro-intestinale sévère (dont lemégacôlon toxique), de myasthénie ou d’un glaucome par fermeture del’angle, ainsi que chez les patients à risque vis-à-vis de cesaffections.

Patients hypersensibles au principe actif ou à l’un des excipientsmen­tionnés en rubrique 6.1.

Patients hémodialysés (voir rubrique 5.2).

Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voirrubrique 5.2).

Patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisancehé­patique modérée, traités par un inhibiteur puissant du CYP3A4 comme lekétoconazole (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les autres causes de mictions fréquentes (insuffisance cardiaque oupathologie rénale) doivent être évaluées avant l’instauration dutraitement par solifénacine. Un traitement antibactérien approprié doit êtremis en place en cas d’infection des voies urinaires.

La solifénacine doit être utilisée avec prudence dans les situationssui­vantes :

· Obstruction des voies urinaires cliniquement significative etdécompensée avec risque de rétention urinaire.

· Troubles gastro-intestinaux obstructifs.

· Risque de diminution de la motilité gastro-intestinale.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min; voir rubriques 4.2 et 5.2) ; chez ces patients, la dose de 5 mg par jour nedoit pas être dépassée.

· Insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9 ; voirrubriques 4.2 et 5.2) ; chez ces patients, la dose de 5 mg par jour ne doitpas être dépassée.

· Utilisation concomitante d’un puissant inhibiteur de l’iso-enzymeCYP3A4 comme le kétoconazole (voir rubriques 4.2 et 4.5).

· Hernie hiatale/reflux gastro-œsophagien et/ou traitement concomitant pardes médicaments (biphosphonates par exemple) pouvant causer ou aggraver uneœsophagite.

· Neuropathie végétative.

Des allongements de l’espace QT et des torsades de pointes ont étéobservés chez des patients présentant des facteurs de risque, tels qu’unsyndrome préexistant du QT long et une hypokaliémie.

A ce jour, la sécurité d’emploi et l’efficacité ne sont pas établiesen cas d’hyperactivité du détrusor d’origine neurogène.

Un angiœdème avec obstruction des voies respiratoires a été rapportéchez quelques patients traités par solifénacine. En cas de survenue d’unangioœdème, la solifénacine doit être arrêtée et un traitement et/ou desmesures appropriées doivent être pris.

Des réactions anaphylactiques ont été rapportées chez quelques patientstraités par solifénacine. Chez les patients qui ont développé des réactionsanap­hylactiques, la solifénacine doit être arrêtée et un traitement et/oudes mesures appropriées doivent être pris.

L’effet optimal de la solifénacine peut être évalué au plus tôt après4 semaines de traitement.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’utilisation concomitante d’autres médicaments ayant des propriétésanticho­linergiques peut accentuer les effets thérapeutiques et les effetsindésirables. Il faut respecter un intervalle d’environ une semaine après lafin du traitement par solifénacine avant d’entreprendre un autre traitementanticho­linergique. L’effet thérapeutique de la solifénacine peut êtreatténué par l’administration concomitante d’agonistes des récepteurscho­linergiques.

La solifénacine peut réduire l’effet des médicaments qui stimulent lamotilité gastro-intestinale, tels que le métoclopramide et le cisapride.

Des études menées in vitro ont montré qu’aux concentration­sthérapeutiqu­es la solifénacine n’inhibe pas les iso-enzymes CYP1A1/2, 2C9,2C19, 2D6 ou 3A4 provenant de microsomes de foie humain. Il est donc peuprobable que la solifénacine modifie la clairance des médicamentsmé­tabolisés par ces iso-enzymes du CYP.

La solifénacine est métabolisée par l’iso-enzyme CYP3A4.L’admi­nistration concomitante de kétoconazole (de 200 mg/jour), puissantinhibiteur de cet iso-enzyme, s’est traduite par un doublement de l’ASC dela solifénacine, alors qu’à la dose de 400 mg/jour de kétoconazole, on aobservé un triplement de l’ASC de la solifénacine. Par conséquent, la dosemaximale de succinate de solifénacine doit donc être limitée à 5 mg parjour en cas d’administration concomitante de kétoconazole ou d’un autrepuissant inhibiteur de l’iso-enzyme CYP3A4 utilisé à des dosesthérapeutiques (par exemple le ritonavir, le nelfinavir, l’itraconazole)(vo­ir rubrique 4.2).

L’administration concomitante de solifénacine et d’un puissantinhibiteur de l’iso-enzyme CYP3A4 est contre-indiquée chez les patientsprésentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance hépatiquemodérée.

Les effets d'une induction enzymatique sur les paramètresphar­macocinétiques de la solifénacine et de ses métabolites n'ont pas étéétudiés. De même, l'effet de substrats à plus forte affinité pour le CYP3A4sur l'exposition à la solifénacine n'a pas fait l'objet d'étude.

Comme la solifénacine est métabolisée par l’iso-enzyme CYP3A4, desinteractions pharmacocinétiques sont possibles avec d’autres substrats dotésd’une affinité plus élevée pour cet iso-enzyme (par exemple le vérapamil,le diltiazem) et avec des inducteurs de celui-ci (par exemple la rifampicine, laphénytoïne, la carbamazépine).

Contraceptifs oraux

Après la prise de solifénacine aucune interaction pharmacocinétique entrela solifénacine et des contraceptifs oraux n’a été observée(éthi­nylestradiol/lé­vonorgestrel).

Warfarine

La prise de solifénacine n’a pas modifié la pharmacocinétique de laR-warfarine ou de la S-warfarine et n’a pas eu d’incidence sur leur effetsur le temps de Quick.

Digoxine

Aucun effet sur la pharmacocinétique de la digoxine n’a été observéaprès la prise de solifénacine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données cliniques concernant des patientes ayant débutéune grossesse sous traitement par la solifénacine. Les expérimentati­onsanimales n'ont pas montré d'effets nocifs directs sur la fertilité, ledéveloppement embryonnaire/fœtal ou la mise bas (voir rubrique 5.3). Le risqueéventuel chez la femme est inconnu. La solifénacine doit être prescrite avecprudence chez la femme enceinte.

Il n'existe pas de données concernant l'excrétion de la solifénacine dansle lait maternel. Chez la souris, la solifénacine et/ou ses métabolites ontété excrétés dans le lait et ont entraîné des anomalies du développementdes nouveau-nés proportionnellement à la dose (voir rubrique 5.3).L'utilisation de SOLIFENACINE VIATRIS doit être évitée pendantl'alla­itement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le traitement peut altérer l'aptitude à la conduite automobile et àl'utilisation de machines, la solifénacine, comme les autresanticho­linergiques, pouvant provoquer des troubles de la vision et, plusrarement, une somnolence et une fatigue (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Compte tenu de l’effet pharmacologique de la solifénacine, ce médicamentpeut provoquer des effets indésirables de type anticholinergique de sévéritélégère (en général) à modérée. La fréquence de ces effets indésirablesest dose dépendante.

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté sous succinate desolifénacine est la sécheresse de la bouche. Elle a été observée chez 11%des patients traités par 5 mg une fois par jour, 22% des patients traités par10 mg une fois par jour et 4% des patients sous placebo. La sécheresse de labouche était généralement d’intensité légère et n’aqu’occasion­nellement entraîné l’interruption du traitement. Engénéral, l’observance du traitement était très élevée (environ 99%) etenviron 90% des patients traités par le succinate de solifénacine ontpoursuivi leur traitement jusqu’à la fin des études (12 semaines).

* observé après commercialisation

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet :<ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage avec le succinate de solifénacine peut potentiellement aboutirà des effets anticholinergiques sévères. Une dose maximale de 280 mg desuccinate de solifénacine suite à une administration accidentelle chez un seulpatient sur une période de 5 heures, a abouti à des troubles des fonctionssupé­rieures n’entraînant pas d’hospitalisation.

En cas de surdosage en succinate de solifénacine, utiliser du charbonactivé. Un lavage d’estomac est utile s’il est effectué dans l’heure,mais ne doit pas générer de vomissement.

Comme pour les autres anticholinergiques, les symptômes peuvent êtretraités comme suit :

· Effets anticholinergiques centraux sévères tels qu’hallucinations ouexcitation importante : par la physostigmine ou le carbachol ;

· Convulsions ou excitation importante : par des benzodiazépines ;

· Insuffisance respiratoire : par ventilation artificielle ;

· Tachycardie : par des bêta-bloquants ;

· Rétention d’urines : par sondage ;

· Mydriase : par un collyre de pilocarpine et/ou placer le patient dans unepièce sombre.

Comme avec les autres antimuscariniques, en cas de surdosage, unesurveillance spécifique est nécessaire chez les patients présentant un risquede prolongation de QT (par exemple en cas d’hypokaliémie, de bradycardie etde traitement concomitant par des médicaments prolongeant l’intervalle QT) ouayant une cardiopathie préexistante significative (par exemple une ischémiemyocar­dique, des troubles du rythme, une insuffisance cardiaque congestive).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Urologique, antispasmodiques urinaires,code ATC : G04BD08.

La solifénacine est un antagoniste compétitif spécifique des récepteurscho­linergiques.

La vessie est innervée par des nerfs parasympathiques cholinergiques­.L'acétylcholi­ne contracte le détrusor, muscle lisse, en agissant sur lesrécepteurs muscariniques, principalement sur leur sous-type M3. Des étudespharmaco­logiques in vitro et in vivo ont montré que la solifénacine était uninhibiteur compétitif des récepteurs muscariniques appartenant au sous-typeM3. De plus, la solifénacine a une activité antagoniste spécifique sur lesrécepteurs muscariniques, son affinité pour d'autres récepteurs et canauxioniques étudiés étant faible ou nulle.

Les effets d'un traitement par succinate de solifénacine aux doses de 5 mget 10 mg ont été étudiés au cours de plusieurs essais cliniques randomiséset contrôlés menés en double insu chez des patients des deux sexes souffrantd'hy­peractivité vésicale.

Les doses de 5 mg et 10 mg de succinate de solifénacine ont entraîné desaméliorations statistiquement significatives du critère principal et descritères secondaires, comparativement au placebo. L'efficacité a étéobservée dès la première semaine de traitement pour se stabiliser sur unepériode de 12 semaines. Une étude en ouvert à long terme a montré quel'efficacité persistait au moins 12 mois. Au bout de 12 semaines detraitement, environ 50 % des patients souffrant d'incontinence urinaire avantle traitement ne présentaient plus d'épisodes d'incontinence. De plus, 35 %des patients présentaient moins de 8 mictions par jour.

Le traitement des symptômes d'hyperactivité vésicale a égalementamélioré un certain nombre de paramètres mesurant la qualité de vie, telsque perception de l'état de santé général, impact de l'incontinence,li­mitation dans les activités quotidiennes, limitations dans les activitésphysiques ou sociales, émotions, perception de la sévérité des symptômes,critères de sévérité, et impact sur le sommeil et sur la vitalité.

Résultats (données regroupées) de quatre essais contrôlés de phase III:traitement de 12 semaines

Note : Du succinate de solifénacine à la dose de 10 mg et le placebo ontété utilisés dans les 4 études pivots. Du succinate de solifénacine à ladose de 5 mg a été également utilisé dans 2 études ainsi que de latoltérodine à la dose de 2 mg deux fois par jour dans une étude.

Comme tous les paramètres et tous les groupes n'ont pas été étudiés danschacune des études, le nombre de patients indiqué varie suivant le paramètreet le groupe.

*Valeur de p pour la comparaison au placebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après la prise des comprimés de succinate de solifénacine, lesconcentrations plasmatiques maximales de solifénacine (Cmax) sont atteintes aubout de 3 à 8 heures. La valeur de tmax est indépendante de la dose. Lavaleur de Cmax et celle de l’aire sous la courbe (ASC) augmententpro­portionnellement à la dose dans la fourchette de doses allant de 5 à40 mg.

La biodisponibilité absolue est d’environ 90%.

La prise d’aliments ne modifie pas la concentration maximale ni l’ASC dela solifénacine.

Après administration intraveineuse, le volume apparent de distribution de lasolifénacine est d’environ 600 litres. La solifénacine est fortement(environ 98%) liée aux protéines plasmatiques, essentiellement àl’α1-glycoprotéine a­cide.

La solifénacine est largement métabolisée dans le foie, essentiellementpar l’iso-enzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4). Il existe cependantd’autres voies métaboliques qui peuvent contribuer au métabolisme de lasolifénacine. La clairance systémique de la solifénacine est d’environ9,5 l/h et la demi-vie d’élimination de la solifénacine est de 45 à68 heures. Après administration orale, un métabolite pharmacologiqu­ementactif (4R-hydroxy solifénacine) et trois métabolites inactifs (N-glucuronide,N-oxyde et 4R-hydroxy-N-oxyde de solifénacine) ont été identifiés dans leplasma, en plus de la solifénacine.

Après une administration unique de 10 mg de solifénacine marquée au 14C,on a retrouvé environ 70% de la radioactivité dans les urines et 23% dans lesselles en l’espace de 26 jours. Dans les urines, environ 11% de laradioactivité sont retrouvés sous forme de substance active inchangée ;environ 18% sous la forme du métabolite N-oxyde, 9% sous la forme dumétabolite 4R-hydroxy-N-oxyde et 8% sous la forme du métabolite 4R-hydroxy(métabolite actif).

La pharmacocinétique est linéaire dans la fourchette des dosesthérapeu­tiques.

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction de l’âge. Desétudes ont montré qu’après l’administration de succinate de solifénacine(5 mg et 10 mg une fois par jour), l’exposition à la solifénacine(ex­primée par l’ASC) était comparable chez les sujets âgés en bonne santé(entre 65 et 80 ans) et les sujets jeunes en bonne santé (moins de 55 ans).Chez les personnes âgées, la vitesse moyenne d’absorption, exprimée par letmax, était légèrement plus lente et la demi-vie d’élimination étaitaugmentée d’environ 20%. Ces différences, peu importantes, ont étéconsidérées comme cliniquement négligeables.

La pharmacocinétique de la solifénacine n’a pas été étudiée chezl’enfant et l’adolescent.

Sexe

La pharmacocinétique de la solifénacine n’est pas modifiée parle sexe.

Appartenance ethnique

La pharmacocinétique de la solifénacine n’est pas modifiée parla race.

Insuffisance rénale

Chez des patients souffrant d’insuffisance rénale légère à modérée,l’ASC et la Cmax de la solifénacine ne sont pas significative­mentdifférentes de celles observées chez des sujets sains. Chez des patientssouffrant d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min), l’exposition à la solifénacine était significativement plusimportante que chez les témoins, avec des augmentations de Cmax d’environ30%, de l’ASC de plus de 100% et de t½ de plus de 60%.

Il existe une relation statistiquement significative entre la clairance de lacréatinine et la clairance de la solifénacine.

La pharmacocinétique de la solifénacine n’a pas été étudiée chez lespatients hémodialysés.

Insuffisance hépatique

En cas d’insuffisance hépatique modérée (score de Child-Plugh de 7 à9), la valeur de Cmax est inchangée, l’ASC augmente de 60% et t½ estdoublée. La pharmacocinétique de la solifénacine n’a pas été étudiéechez des patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicité en administration répétée, fertilité,déve­loppement embryofœtal, génotoxicité et cancérogénicité, n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’Homme. Lors d’une étude dudéveloppement pré et postnatal chez la souris, l’administration desolifénacine aux mères pendant l’allaitement a entraîné une diminutiondose-dépendante du taux de survie en post-partum et du poids des petits ainsiqu’un ralentissement du développement staturo-pondéral à des degréscliniquement pertinents. Une augmentation de la mortalité liée à la dose,sans signes cliniques précurseurs, s’est produite chez des jeunes souristraitées à partir du 10ème ou du 21ème jour après leur naissance avec desdoses atteignant un effet pharmacologique ; les deux groupes avaient unemortalité plus élevée par rapport à des souris adultes. Chez les jeunessouris traitées à partir du 10ème jour après leur naissance, l’expositionplas­matique était plus élevée que chez les souris adultes ; à partir du21ème jour après leur naissance, l’exposition systémique était comparableà celle des souris adultes. Les implications cliniques de l’augmentation dela mortalité chez les jeunes souris ne sont pas connues.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Lactose monohydraté

Amidon de maïs

Hypromellose

Talc

Stéarate de magnésium

Pelliculage :

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Propylène glycol

Oxyde de fer jaune (E172)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes : 3 ans.

Flacons PEHD : 2 ans. Après la première ouverture, utiliser dans les100 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 3, 5, 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 et 200 comprimés sousplaquette (PVC/Aluminium).

Boîte de 30 plaquettes (PVC/Aluminium) de 1 comprimé.

Flacon (PEHD) de 30, 50, 90, 100, 200, 250 et 500 comprimés, muni d’unbouchon (PP).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

VIATRIS SANTE

1 RUE DE TURIN

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 406 9 0 : 3 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 300 407 0 6 : 5 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 300 407 1 3 : 10 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 300 407 2 0 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 300 407 3 7 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 300 407 4 4 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 300 407 5 1 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 300 407 6 8 : 30 x1 comprimé sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 300 407 7 5 : Flacon (PEHD) de 30 comprimés.

· 34009 300 407 8 2 : Flacon (PEHD) de 50 comprimés.

· 34009 550 148 2 9 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 550 148 3 6 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 550 148 4 3 : 200 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 550 148 5 0 : Flacon (PEHD) de 90 comprimés.

· 34009 550 148 6 7 : Flacon (PEHD) de 100 comprimés.

· 34009 550 148 7 4 : Flacon (PEHD) de 250 comprimés.

· 34009 550 148 8 1 : Flacon (PEHD) de 500 comprimés.

· 34009 550 401 5 6 : Flacon (PEHD) de 200 comprimés.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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