SOMATULINE L.P. 30 mg, poudre et solvant pour suspension injectable (IM) à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SOMATULINE L.P. 30 mg, poudre et solvant pour suspension injectable (IM) àlibération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acétate de lanréotide correspondant àlanréotide..­.............­.............­.............­.............­.............­.0,03 g*

Pour un flacon

* Compte tenu des caractéristiques de la forme pharmaceutique chaque flaconcontient une quantité d'acétate de lanréotide correspondant à 0,04 g delanréotide.

Chaque flacon contient 2,64 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour suspension injectable (IM) à libérationpro­longée.

Poudre : lyophilisat blanchâtre avec présence de bulles à la surface. Lapoudre est constituée de microsphères lyophilisées.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'acromégalie

Lorsque les taux circulants d'hormone de croissance (GH) et d’IGF-1 nesont pas normalisés après chirurgie et/ou radiothérapie ou lorsque lachirurgie et/ou la radiothérapie ne peuvent pas être envisagés.

Traitement des symptômes cliniques des tumeurs carcinoïdes.

Traitement des adénomes thyréotropes primitifs responsables d’unehyperthyroïdie

En préparation ou en complément de la chirurgie et/ou de la radiothérapie,ou lorsque ces thérapeutiques ne sont pas appropriées.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être adapté pour chaque patient, en milieuspécialisé.

Compte tenu du caractère variable de la sensibilité des tumeurs auxanalogues de la somatostatine, il est recommandé de commencer le traitement parune injection test pour évaluer la qualité de la réponse (sécrétion de GH,symptômes en rapport avec la tumeur carcinoïde, sécrétions tumorales…).Une non réponse à cette première injection doit remettre en cause l'intérêtdu traitement.

Dans l'acromégalie

Le rythme d'administration de la forme à libération prolongée peut êtrefixé initialement à 1 injection intramusculaire tous les 14 jours. En cas deréponse insuffisante, jugée sur les taux d'hormone de croissance et d'IGF-1(mesurés avant l'injection suivante), ce rythme peut être porté à1 injection tous les 10 jours.

Dans les tumeurs carcinoïdes

Le rythme d'administration de la forme à libération prolongée peut êtrefixé initialement à 1 injection intramusculaire tous les 14 jours. En cas deréponse insuffisante, jugée sur les symptômes cliniques (flushes, sellesdiarrhé­iques), ce rythme peut être porté à 1 injection tous les10 jours.

Dans les adénomes thyréotropes primitifs responsables d’unehyperthyroïdie

Le rythme d'administration de la forme à libération prolongée peut êtrefixé initialement à 1 injection intramusculaire tous les 14 jours. En cas deréponse insuffisante, jugée sur les taux d’hormones thyroïdiennes et laTSH, ce rythme peut être porté à 1 injection tous les 10 jours.

Insuffisance rénale et/ou hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, iln’est pas nécessaire d’ajuster la posologie (voir section 5.2).

Sujets âgés

Chez le sujet âgé, aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voirsection 5.2).

Pédiatrie

En l’absence de données de sécurité et d’efficacité, l’utilisationde SOMATULINE L.P. 30 mg n’est pas recommandée chez l’enfant etl’adolescent

SOMATULINE L.P. 30 mg doit être administré par voie intramusculaire, dansle quadrant supero-externe de la fesse.

Les injections intramusculaires seront réalisées alternativement du côtédroit et du côté gauche.

Pour les instructions concernant la reconstitution du produit avantadministra­tion, son utilisation, sa manipulation et son élimination, voirsection 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la somatostatine ou aux peptides apparentés ou àl’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· Le lanréotide peut diminuer la motilité de la vésicule biliaire etentraîner la formation de calculs. Un contrôle régulier des patients peutdonc être nécessaire. Il est conseillé, lors des traitements prolongés, depratiquer auparavant, et tous les 6 mois, une échographie de la vésiculebiliaire (voir rubrique 4.8). Des cas de calculs biliaires entraînant descomplications, notamment une cholécystite, une cholangite et une pancréatite,ayant nécessité une cholécystectomie ont été rapportés après lacommercialisation chez des patients traités par le lanréotide. En cas desuspicion de complications de la cholélithiase, arrêter le lanréotide ettraiter de manière appropriée.

· Des études de pharmacologie animale et humaine ont montré que lelanréotide, comme la somatostatine et ses autres analogues, inhibe lasécrétion d’insuline et de glucagon. Ainsi, une hypoglycémie ou unehyperglycémie peuvent survenir chez les patients traités par lanréotide. Laglycémie doit être surveillée lors de l’initiation du traitement parlanréotide et lors de toute modification de posologie. Le traitementanti­diabétique sera adapté en conséquence. Chez le diabétiqueinsulino-traité, les doses d'insuline seront a priori réduites de 25%, puisadaptées aux glycémies, qui devront être contrôlées attentivement chez cespatients dès l'instauration du traitement.

· Chez le patient acromégale traité par lanréotide, on a pu observer unelégère diminution de la fonction thyroïdienne s’accompagnant rarementd’hypot­hyroïdie clinique. Un examen de la fonction thyroïdienne estrecommandé selon la pertinence clinique.

· Chez l’acromégale et chez les patients présentant un adénomethyréotrope primitif, l’utilisation du lanréotide ne dispense pas de lasurveillance du volume tumoral hypophysaire.

· Chez le patient sans pathologie cardiaque sous-jacente, le lanréotidepeut entraîner une diminution du rythme cardiaque, sans atteindrenéces­sairement le seuil de bradycardie. En cas de problèmes cardiaquespré­existants, une bradycardie sinusale peut survenir. Chez les patientssouffrant de bradycardie, il convient d’être prudent lors de l’initiationdu traitement par lanréotide (voir section 4.5).

· L'apparition d'une élévation franche et durable de la stéatorrhéejustifie la prescription complémentaire d'extraits pancréatiques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Ciclosporine (voie orale)

Baisse des concentrations sanguines de ciclosporine (diminution de sonabsorption intestinale). Augmentation des doses de ciclosporine sous contrôledes concentrations plasmatiques et réduction de la posologie après l’arrêtdu traitement.

+ Insuline, glitazones, répaglinide et sulfamides hypoglycémiants

Risque d’hypoglycémie ou d’hyperglycémie : diminution des besoins entraitement antidiabétique par diminution ou augmentation de la sécrétion deglucagon endogène.

Renforcer l’autosurveillance glycémique et adapter si besoin la posologiedu traitement antidiabétique pendant le traitement par lanréotide.

· L’administration concomitante de médicaments induisant une bradycardie(ex : bétabloquants) peut avoir un effet additif sur la légère diminution durythme cardiaque associée au lanréotide. Un ajustement posologique de cesmédicaments peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).

· Selon des données limitées de la littérature, les analogues de lasomatostatine peuvent diminuer la clairance métabolique des produitsmétabolisés par le système enzymatique cytochrome P450, ce qui pourrait êtrelié à la suppression de l’hormone de croissance. Cet effet ne pouvant êtreexclu avec le lanréotide, les médicaments métabolisés principalement par leCYP3A4 et possédant un faible index thérapeutique (ex : quinidine,) doiventêtre utilisés avec prudence.

Autres informations

Les interactions avec les médicaments fortement liés aux protéinesplas­matiques sont peu probables compte tenu de la liaison modeste du lanréotideaux protéines plasmatiques

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effet tératogène lié au lanréotide au cours de l’organogénèse.

Il existe un nombre très limité de grossesses exposées au lanréotide. Enconséquence, le lanréotide ne doit être utilisé au cours de la grossessequ’en cas de stricte nécessité.

Il n’y a pas de données disponibles sur l’excrétion du lanréotide dansle lait maternel.

Comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, laprudence s’impose en cas d’administration du lanréotide au cours del’allaitement.

Une diminution de la fertilité a été observée chez la rate en raison del’inhibition de la sécrétion de GH, à des doses supérieures à cellesutilisées chez l’homme en thérapeutique.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Bien qu’aucun effet sur l’aptitude à conduire et à utiliser desmachines n’ait été établi, des vertiges ont été rapportés avecSOMATULINE LP 30 mg. En cas de survenue de tels effets, le patient doits’abstenir de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques lors dutraitement de l’acromégalie et des tumeurs neuroendocrines­gastro-entéro-pancréatiques par le lanréotide sont listés par classe-organeselon les fréquences suivantes : très fréquent (≥1/10) ; fréquent(≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100).

Les effets indésirables les plus fréquents lors du traitement parlanréotide sont les troubles gastro-intestinaux (le plus souvent diarrhée etdouleurs abdominales, habituellement légères à modérées et transitoires),la lithiase biliaire (souvent asymptomatique) et les réactions au sited’injection (douleur, nodule et induration).

Le profil de tolérance observé dans toutes les indications estsimilaire.

* sur la base d’un ensemble d’études effectuées dansl’acromégalie

** sur la base d’un ensemble d’études effectuées dans les tumeursneuroen­docrines gastro-entéro-pancréatiques

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, un traitement symptomatique est recommandé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antihormones de croissance, Code ATC :H01CB03

Le lanréotide est un octapeptide, analogue de la somatostatine naturelle.Comme la somatostatine, le lanréotide est un inhibiteur de différentesfon­ctions endocrines, neuroendocrines, exocrines et paracrines. Il présente uneforte affinité pour les récepteurs à la somatostatine humaine (SSTR) 2 et5 et une affinité faible pour les SSTR 1, 3 et 4. L’inhibition del’hormone de croissance s’expliquerait principalement par cette activité auniveau des récepteurs SSTR 2 et 5.

Sa sélectivité marquée vis-à-vis de la sécrétion de l'hormone decroissance par rapport à celle de l'insuline en fait un produit adapté autraitement de l'acromégalie.

En inhibant la synthèse de l’hormone thyréotrope (TSH), le lanréotidepermet également de normaliser la fonction thyroïdienne chez des patientsporteurs d’adénomes thyréotropes sécrétants.

L'action inhibitrice du lanréotide sur la sécrétion exocrine intestinale,les hormones digestives et les mécanismes de prolifération cellulaire estparticulièrement intéressante pour son application au traitement symptomatiquedes tumeurs endocrines digestives, notamment carcinoïdes.

Comme la somatostatine, le lanréotide a une action anti-sécrétoireexocrine générale. Il inhibe la sécrétion basale de motiline, de peptideinhibiteur gastrique et de polypeptide pancréatique, mais n’a pas d’actionsigni­ficative sur la sécrétion à jeun de sécrétine ou de gastrine. Lelanréotide inhibe l’augmentation du débit sanguin de l’artèremésen­térique supérieure et de la veine porte en post-prandial. Le lanréotidediminue significativement la sécrétion hydro-électrolytique jéjunale (eau,sodium, potassium, chlorures) stimulée par la prostaglandine E1. Le lanréotidediminue les taux de prolactine chez les patients acromégales traités aulong cours.

Le lanréotide est nettement plus actif que la somatostatine naturelle etprésente une durée d'action beaucoup plus longue.

Une étude randomisée contre placebo a étudié les effets du lanréotide LP30 mg administré en complément des traitements en cours (comprenantcor­ticoïdes IV, inhibiteurs de la pompe à protons, antispasmodiqu­es,antiémétiqu­es et analgésiques), tous les 10 jours chez 80 patientspré­sentant une occlusion intestinale haute d'origine maligne due à unecarcinose péritonéale confirmée. Les patients étaient traités dans uncontexte de soins palliatifs, présentaient au moins 2 épisodes de vomissementpar jour ou étaient porteurs d’une sonde nasogastrique et étaientconsidérés inopérables à la suite d’un avis chirurgical récent. Lespatients présentant une occlusion intestinale susceptible d’être d’originenon-maligne étaient exclus de l’étude.

L'objectif principal était d'évaluer la proportion de patients répondeurs7 jours après injection unique de lanréotide LP 30 mg versus placebo. Laréponse au traitement était définie par une fréquence des épisodes devomissements ≤ 1 par jour pendant au moins 3 jours consécutifs ou uneabsence de récurrence des vomissements pendant au moins 3 jours consécutifspour les sujets chez lesquels la sonde nasogastrique avait été retirée.

Dans la population en Intention de Traiter (ITT), le taux de répondeursbasé sur les fiches de suivi des patients évaluées au jour 7 a été plusélevé dans le groupe lanréotide que dans le groupe placebo mais ladifférence n’était pas statistiquement significative (41,9% [18/43] versus29,7% [11/37], odds ratio = 1,75 [IC 95%: 0,68, 4,49, p = 0,24]).

Dans la population Per Protocole (PP), le taux de répondeurs basé sur lesfiches de suivi des patients était significativement plus élevé dans legroupe lanréotide que dans le groupe placebo (respectivement 57,7% [15/26] et30,4% [7/23], [OR = 3,60, IC 95% 1,03, 12,62, p = 0,045]).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les paramètres pharmacocinétiques intrinsèques du lanréotide aprèsadministration intraveineuse chez le volontaire sain montrent que sadistribution extravasculaire est limitée, avec un volume de distribution àl’équilibre de 16,1 l. Sa clairance totale est de 23,7 l/h, sa demi-vieterminale de 1,14 heures et son temps de résidence moyen de 0,68 heures.

Au cours des études d’élimination, moins de 5 % du lanréotide étaitexcrété par voie urinaire et moins de 0,5 % était retrouvé sous formeinchangée dans les fèces, indiquant une excrétion biliaire.

La cinétique plasmatique d’une dose unique de lanréotide à partir deSOMATULINE L.P. 30 mg, administré par voie intramusculaire chez le volontairesain est caractérisée par une première phase de libération rapide,corres­pondant au relargage du peptide lié à la surface des microsphères, puispar une seconde phase de libération, suivie d'une décroissance très lenteinduite par la libération prolongée du principe actif capturé àl’intérieur des microparticules.

Après un premier pic sérique de 8,5 ± 4,7 ng/ml survenant 1 à2 heures après administration, les taux sériques diminuent pendant 1 à3 jours puis augmentent du jour 3 à 5 jusqu’au jour 14–21, marquant unpseudo-plateau, avec des taux sériques se situant majoritairement autour de1 ng/ml au cours de cette période.

La libération prolongée se traduit par un temps de résidence moyen de15,0 ± 1,6 jours et une demi-vie de 5,0 ± 2,3 jours.

Le profil pharmacocinétique observé chez le patient acromégale aprèsadministration d’une dose unique de SOMATULINE LP 30 mg est comparable àcelui observé chez le volontaire sain.

Le profil pharmacocinétique a été également étudié aprèsadministra­tions répétées chez les patients acromégales. L’étatd’équilibre est atteint après la 4ème administration consécutive, avec unpic de 10,9 ± 4,4 ng/ml observé environ 2 heures après administration,puis un pseudo-plateau suivi d’une cinétique de premier ordre. Lesconcentrations sériques minimum et moyenne à l’état d’équilibre sontrespectivement de 2,2 ± 0,7 et 2,8 ± 0,8 ng/ml. Aucune accumulationsig­nificative n’est observée (Rac = 2,2).

Insuffisance hépatique/rénale :

En cas d’insuffisance rénale sévère, on observe une réduction demoitié environ de la clairance sérique totale du lanréotide, avec pourconséquence une augmentation de la demi-vie et l’ASC. En cas d’insuffisance­hépatique modérée à sévère, on observe une diminution de la clairance de30 %. Le volume de distribution et le temps de résidence moyen augmentent quelque soit le degré d’insuffisance hépatique.

Il n’est pas nécessaire de modifier la dose initiale en casd’insuffisance hépatique ou rénale, dans la mesure où les concentration­ssériques de lanréotide attendues chez ces patients restent dans la fourchettedes concentrations bien tolérées chez le volontaire sain.

Sujets âgés :

Une augmentation de la demi-vie et du temps de résidence moyen est observéechez le sujet âgé comparativement aux sujets sains jeunes. Il n’est pasnécessaire de modifier la dose initiale chez le sujet âgé, dans la mesure oùles concentrations sériques de lanréotide attendues chez ces patients restentdans la fourchette des concentrations bien tolérées chez levolontaire sain.

5.3. Données de sécurité préclinique

Au cours des études de cancérogénèse chez le rat et la souris, aucunemodification néoplasique systémique n’a été observée à des dosessupérieures à celles utilisées chez l’homme en thérapeutique. Uneaugmentation de l’incidence des tumeurs sous-cutanées a été observée ausite d’injection, probablement en raison de la plus grande fréquenced’ad­ministration chez l’animal (quotidienne) que chez l’homme(adminis­tration mensuelle) et n’est donc pas pertinente en clinique.

Au cours des tests standard in vitro et in vivo, le lanréotide n’a pasmontré de potentiel génotoxique.

La résorption des microsphères est complète en 45 – 60 jours.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Copolymères (lactide – glycolide et lactique – glycolique) ; mannitol; carmellose sodique ; polysorbate 80.

Solvant : mannitol ; eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Les microsphères doivent être mises en suspension extemporanément enutilisant exclusivement la solution fournie dans le conditionnement.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température comprise entre + 2°C et + 8° C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre en flacon (verre) et 2 ml de solvant en ampoule (verre).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La mise en suspension de la poudre dans le solvant spécifique doit êtreeffectuée immédiatement avant l'injection, en agitant le flacon, doucement,20 à 30 fois, jusqu'à l'obtention d'une suspension homogène ayant un aspectlaiteux.

Celle-ci ne doit pas être mélangée à d'autres médicaments.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

IPSEN PHARMA

65 QUAI GEORGES GORSE

92100 BOULOGNE BILLANCOURT

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 337 352 3 4 : poudre en flacon (verre), + 2ml de solvant enampoule (verre) boîte de 1 avec 1 seringue et 2 aiguilles ;

· 34009 337 354 6 3 : poudre en flacon (verre), + 2 ml de solvant enampoule (verre) boîte de 2 avec 2 seringues et 4 aiguilles ;

· 34009 337 355 2 4 : poudre en flacon (verre), + 2 ml de solvant enampoule (verre) boîte de 6 avec 6 seringues et 12 aiguilles.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.

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