SOOLANTRA 10 mg/g, crème - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SOOLANTRA 10 mg/g, crème

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un gramme de crème contient 10 mg d’ivermectine.

Excipients à effet notoire : 1 gramme de crème contient 35 mg d’alcoolcétylique, 25 mg d’alcool stéarylique, 2 mg de parahydroxybenzoate deméthyle (E218), 1 mg de parahydroxybenzoate de propyle (E216) et 20 mg depropylène glycol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Crème

Crème hydrophile blanche à jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Soolantra est indiqué dans le traitement topique des lésions inflammatoires(pa­pulopustuleuses) de la rosacée chez l’adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

Une application par jour, jusqu'à 4 mois. Soolantra doit être appliquéquoti­diennement tout au long du traitement. Le traitement peut être répété.Il peut être utilisé dans le cadre d’une monothérapie ou être associé àun ou plusieurs traitements (voir rubrique 5.1).

En cas d'absence d'amélioration après 3 mois, le traitement doit êtreinterrompu.

Populations particulières

Insuffisant rénal

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Insuffisant hépatique

La prudence s’impose chez les patients présentant une insuffisancehé­patique sévère.

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les personnes âgées(voir également rubrique 4.8).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Soolantra chez les enfants et adolescentsâgés moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’estdisponible.

Uniquement voie cutanée.

Application cutanée d'une quantité de médicament équivalente à un petitpois sur chacune des cinq zones du visage (à répartir sur le front, le menton,le nez et les deux joues). Le médicament doit être réparti en couche mincesur l'ensemble du visage, en évitant les yeux, les lèvres et lesmuqueuses.

Soolantra doit être appliqué uniquement sur le visage.

Les mains doivent être lavées après l'application du médicament.

Des cosmétiques peuvent être appliqués après que Soolantraait séché.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients peuvent présenter une aggravation transitoire de la rosacée,qui disparaît généralement en une semaine en poursuivant le traitement. Cetteréaction est probablement causée par la mort des acariens Demodex.

En cas d'aggravation sévère accompagnée d'une forte réaction cutanée, letraitement doit être interrompu.

Soolantra n'a pas été étudié chez les patients présentant uneinsuffisance rénale ou hépatique.

Le médicament contient :

de l'alcool cétylique et de l'alcool stéarylique qui peuvent provoquer desréactions cutanées locales (par exemple, dermite de contact),

du parahydroxybenzoate de méthyle (E218) et du parahydroxybenzoate depropyle (E216) qui peuvent provoquer des réactions allergiques (éventuellemen­tretardées),

du propylène glycol qui peut provoquer une irritation cutanée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée (voir rubrique5.2 Bi­otransformati­on).

Des études in vitro ont montré que l'ivermectine est principalemen­tmétabolisée par le CYP3A4. Par conséquent, la prudence est recommandée quandl'ivermectine est administrée de manière concomitante avec des puissantsinhi­biteurs du CYP3A4 car l'exposition plasmatique peut être significative­mentaugmentée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées surl’utilisation topique de l’ivermectine chez la femme enceinte.

Des études de toxicité par voie orale sur la reproduction ont montré quel'ivermectine est tératogène chez le rat et le lapin (voir rubrique 5.3).Cependant en raison de la faible exposition systémique après administration­topique du produit à la posologie proposée, il y a un faible risque pour unfœtus humain. Soolantra n’est pas recommandé pendant la grossesse.

Après administration orale, l'ivermectine est excrétée dans le laitmaternel en faibles concentrations. L'excrétion dans le lait maternel aprèsl'adminis­tration topique n'a pas été évaluée. Les donnéespharma­cocinétiques / toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis enévidence l’excrétion de l'ivermectine dans le lait. Un risque pour lesenfants allaités ne peut être exclu. Une décision doit être prise soitd'interrompre l'allaitement soit d'interrompre / de s’abstenir du traitementpar Soolantra en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l'enfant etde celui du traitement pour la mère.

Aucune donnée humaine n’est disponible concernant l'effet de l'ivermectinesur la fertilité. Chez le rat, le traitement par ivermectine n’avait aucuneffet sur l'accouplement ou la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Soolantra n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les suivants :sensation de brûlure cutanée, irritation cutanée, prurit et sécheressecutanée, survenant chacun chez 1 % ou moins des patients traités avecSoolantra dans les études cliniques.

Ils sont généralement d’intensité légère à modérée, et normalementdi­minuent lorsque le traitement est poursuivi.

Aucune différence significative des profils de sécurité n’a étéobservée entre les sujets de 18 à 65 ans et les sujets de 65 anset plus.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organeset par fréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000),fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles), et ont été rapportés avec l’utilisation de Soolantra dans lesétudes cliniques (voir Tableau 1).

Tableau 1 – Effets indésirables

Effet indésirable rapporté après la mise sur le marché

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n’y a aucun surdosage rapporté avec Soolantra.

Chez l'Homme, lors d’exposition accidentelle ou significative à desquantités inconnues de préparations vétérinaires d'ivermectine, paringestion, inhalation, injection, ou exposition des surfaces du corps, leseffets indésirables suivants ont été rapportés le plus fréquemment :éruption cutanée, œdème, maux de tête, vertiges, asthénie, nausées,vomis­sements et diarrhée. D'autres effets indésirables ont été rapportésdont : convulsion, ataxie, dyspnée, douleurs abdominales, paresthésies,ur­ticaire et dermite de contact.

En cas d'ingestion accidentelle, un traitement symptomatique, pourraitinclure : équilibration hydro-électrolytique parentérale, assistanceres­piratoire (oxygène et ventilation mécanique si nécessaire) et agentshypertensifs en cas d'hypotension cliniquement significative. Des vomissementspro­voqués et / ou lavage gastrique dès que possible, suivis par des laxatifset d’autres mesures habituelles anti-poison peuvent être indiqués pourempêcher l'absorption de la substance ingérée, si nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres préparations dermatologiqu­es,autres dermatologiques, code ATC : D11AX22.

L'ivermectine appartient à la classe des avermectines. Les avermectines ontdes effets anti-inflammatoires par inhibition de la production de cytokinesinflam­matoires induites par le lipopolysaccharide. Les propriétésanti-inflammatoires de l'ivermectine par voie cutanée ont été observées dansdes modèles animaux de l'inflammation de la peau. L’ivermectine provoqueaussi la mort des parasites, principalement par liaison sélective aux canauxchlorure glutamate-dépendants avec une affinité importante, qui se produitdans les cellules nerveuses et musculaires des invertébrés. Le mécanismed'action de Soolantra dans le traitement des lésions inflammatoires de larosacée n’est pas connu mais peut être lié à l’activitéanti-inflammatoire de l'ivermectine, ainsi qu’en provoquant la mort desacariens Demodex, discuté comme étant un facteur important dans l'inflammationde la peau au cours de la rosacée.

Efficacité et sécurité clinique

Soolantra appliqué une fois par jour au coucher a été évalué dans letraitement des lésions inflammatoires de la rosacée dans deux étudescliniques de même méthodologie, randomisées, en double aveugle, contrôléesversus véhicule. Ces études ont été menées sur 1 371 sujets âgés de18 ans et plus qui ont été traités une fois par jour pendant 12 semainesavec Soolantra ou le véhicule.

Parmi les sujets, 96 % étaient de type caucasien et 67 % étaient desfemmes. D’après l'échelle à 5 niveaux, IGA (Investigator GlobalAssessmen­t/Evaluation Globale par l’Investigateur), 79 % des sujets ontprésenté un score modéré (IGA = 3) et 21 % un score sévère (IGA = 4) àl'inclusion.

Les 2 critères principaux d’efficacité des 2 études cliniques étaientle taux de succès défini par le résultat IGA (% de sujets «guéri» et «presque guéri» à la semaine 12 de l'étude) et la différence absolue dunombre de lésions inflammatoires par rapport à l’inclusion. L'échelle IGAest basée sur les définitions suivantes :

Tableau 2: Echelle Investigator Global Assessment (IGA)

Les résultats des deux études cliniques ont démontré que Soolantraappliqué une fois par jour pendant 12 semaines était significative­mentsupérieur à son véhicule en termes de taux de succès du score IGA et dedifférence absolue du nombre de lésions inflammatoires (p < 0,001, voirtableau 3 et figure 1, figure 2, figure 3 et figure 4).

Les tableaux et figures suivants présentent l'efficacité des résultats desdeux études.

Tableau 3: Résultats d’efficacité

Figures 1 et 2: Taux de succès selon l’IGA au cours du temps, ensemaine

Etude 1 Etude 2

Figures 3 et 4: Différence absolue moyenne du nombre de lésionsinflam­matoires depuis l’inclusion au cours du temps, en semaine

Etude 1 Etude 2

Soolantra était significativement supérieur à son véhicule pour les2 critères principaux d’efficacité avec un début d'efficacité dès4 semaines de traitement (p < 0,05).

L’IGA a été évaluée lors de l'extension de 40 semaines des deuxétudes cliniques et les pourcentages de sujets traités par Soolantraatteignant un score IGA de 0 ou 1 a continué à augmenter jusqu'à la semaine52. Le taux de succès (IGA = 0 ou 1) à la semaine 52 était de 71 % et76 % dans les études 1 et 2, respectivement.

L'efficacité et la tolérance du médicament dans le traitement des lésionsinflam­matoires de la rosacée ont également été évaluées dans une étudeclinique randomisée, investigateur aveugle, contrôlée versus comparateuractif. L'étude a été menée sur 962 sujets âgés de 18 ans et plus qui ontété traités pendant 16 semaines avec Soolantra une fois par jour ou unecrème de métronidazole dosée à 7,5 mg/g, deux fois par jour. Dans cetteétude, 99,7 % des sujets étaient de type caucasien et 65,2 % étaient desfemmes ; sur l'échelle IGA, à l’inclusion 83,3 % des sujets avait un scoremodéré (IGA = 3) et 16,7 % un score sévère (IGA = 4) (voir figure 5).

Les résultats de cette étude ont montré que Soolantra étaitstatisti­quement supérieur à la crème de métronidazole dosée à 7,5 mg/gsur le critère principal d'efficacité (différence moyenne du pourcentage delésions inflammatoires) avec une réduction de 83,0 % et de 73,7 % pour lesgroupes Ivermectine et Métronidazole respectivement (p < 0,001), entrel’inclusion et après 16 semaines de traitement. La supériorité deSoolantra à la semaine 16 a été confirmée par le taux de réussite définipar l’IGA et la différence absolue du nombre de lésions inflammatoires(critères secondaires (p <0,001)).

Figure 5: Différence moyenne en pourcentage au cours du temps, ensemaine

Environ 300 sujets âgés de 65 ans et plus ont été traités avec lemédicament au cours des études cliniques. Aucune différence significative duprofil d'efficacité et de tolérance n'a été observée entre les sujetsâgés et les sujets de 18 à 65 ans.

Le profil de tolérance, comme décrit dans la rubrique 4.8, est restéstable dans des conditions d'utilisation à long terme comme observé dans lestraitements jusqu'à un an.

Traitement associant l’ivermectine et 40 mg de doxycycline en gélules àlibération modifiée.

L'étude ANSWER a évalué l'efficacité relative de Soolantra (IVM) enassociation avec des gélules de doxycycline à libération modifiée (DLM) de40 mg par rapport à l'IVM associée à un placebo de la DLM (PBO) dans letraitement de la rosacée sévère. Il s'agissait d'une étude d’une durée de12 semaines, randomisée, investigateur aveugle, contrôlée et en groupesparallèles, menée auprès de 273 sujets masculins et féminins âgés de plusde 18 ans, présentant 20 à 70 lésions inflammatoires (papules et pustules)sur le visage et un score IGA de 4.

Le critère principal d’efficacité était la différence en pourcentage dunombre de lésions inflammatoires à la semaine 12 par rapport àl’inclusion. Un pourcentage moyen de diminution du nombre de lésionsinflam­matoires, significativement plus élevé, a été observé pour IVM + DLMpar rapport à IVM + PBO (moyenne ± écart type : –80,29 ± 21,65 %vs –73,56 ± 30,52 % ; p=0,032).

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments (EMEA) a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avecSoolantra dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique (voirrubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'absorption de l'ivermectine de Soolantra a été évaluée dans une étudeclinique chez des sujets adultes atteints de rosacée papulopustuleuse sévèredans des conditions d'utilisation maximales. À l'état d'équilibre (après2 semaines de traitement), la concentration plasmatique maximale (±écart-type) de l'ivermectine a été atteinte dans les 10 ± 8 heures aprèsl’application (Cmax : 2,1 ± 1,0 ng / mL : de 0,7 à 4,0 ng / mL), etl’aire sous la courbe moyenne (± écart-type) ASC0–24h était de 36 ±16 ng.hr/mL (intervalle : 14–75ng.hr/mL). Les taux d’exposition systémiquede l’ivermectine ont atteint un plateau après deux semaines de traitement(con­ditions de l'état d'équilibre). Lors de traitement de plus longues durées(études cliniques de phase III), les taux d’exposition systémique del’ivermectine étaient similaires à ceux observés après 2 semaines detraitement. À l'état d'équilibre, les niveaux d'exposition systémique del’ivermectine (ASC0–24h: 36 ± 16 ng.hr/mL) étaient inférieurs à ceuxobtenus après une dose orale unique de 6 mg d'ivermectine chez des volontairessains (ASC0–24h: 134 ± 66 ng.hr/mL).

Une étude in vitro a montré que l'ivermectine est liée aux protéinesplas­matiques à plus de 99 % et est liée essentiellement à l'albuminesérique humaine. Aucune liaison significative de l'ivermectine auxérythrocytes n’a été observée.

Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains et desenzymes du CYP450 recombinantes ont montré que l'ivermectine est principalemen­tmétabolisée par le CYP3A4.

Les études in vitro montrent que l'ivermectine n’inhibe pas les isoenzymesdu CYP450 : 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 4A11 ou 2E1. L'ivermectinen’in­duit pas l'expression des enzymes du CYP450 (1A2 , 2B6 , 2C9 ou 3A4) dansles hépatocytes humains en culture .

Deux principaux métabolites de l'ivermectine ont été identifiés dans uneétude clinique de pharmacocinétique en utilisation maximale et évalués aucours des études cliniques de phase II (3 '' – O -déméthyl ivermectine et4a -hydroxy ivermectine). Comme pour le composé parent, les métabolites ontatteint l'état d'équilibre à 2 semaines de traitement, avec aucun signed'accumulation jusqu'à 12 semaines. De plus, les expositions systémiques desmétabolites (estimées avec Cmax et ASC) obtenues à l'état d'équilibreétaient beaucoup plus faibles que celles observées après l'administrati­onorale de l’ivermectine.

La demi-vie terminale était en moyenne de 6 jours (moyenne: 145 heures,in­tervalle de 92 à 238 heures) chez les patients recevant une applicationcutanée quotidienne du médicament pendant 28 jours, dans l’étude cliniquede pharmacocinétique en utilisation maximale. L'élimination après traitementtopique par Soolantra est dépendante de l‘absorption. La pharmacocinétiquede l'ivermectine n’a pas été étudiée chez les patients présentant uneinsuffisance rénale et hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études à doses répétées jusqu'à neuf mois par application cutanéede l'ivermectine 10 mg / g de crème chez le cochon nain n’ont pas montréd’effets toxiques ou de toxicité locale aux niveaux d'exposition systémiquecom­parables à ceux de l'exposition clinique.

L'ivermectine n’est pas génotoxique dans une batterie de tests in vitro etin vivo. Une étude de cancérogénicité sur 2 ans par application cutanée del'ivermectine 10 mg / g de crème chez la souris n'a montré aucuneaugmentation de l’incidence des tumeurs.

Les études de toxicité sur la reproduction après administration oraled'ivermectine ont montré des effets tératogènes chez le rat (fentespalatines) et le lapin (flexion carpienne) à des doses élevées (marged’exposition à la NOAEL d’au moins 70 fois par rapport à l'expositioncli­nique).

Dans les études par voie orale chez le rat, la toxicité néonatalen’était pas liée à l'exposition in utero, mais à l'exposition postnatalepar le lait maternel qui a entraîné des niveaux élevés d’ivermectine dansle cerveau et dans le plasma des nouveau-nés.

Chez le cobaye, Ivermectine 10 mg / g crème a montré une irritation de lapeau, une sensibilisation et une photosensibili­sation, mais n’était pasphototoxique.

L’ivermectine est très toxique pour les invertébrés et un risque a étéidentifié pour le milieu aquatique, les sédiments et le compartimentte­rrestre. Des précautions doivent être prises pour éviter la contaminationde l'environnement, notamment dans le milieu aquatique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glycérol, palmitate d’isopropyle, carbomère, diméticone, édétatedisodique, acide citrique monohydraté, alcool cétylique, alcool stéarylique,éther cétostéarylique de macrogol, stéarate de sorbitan, parahydroxyben­zoatede méthyle (E218), parahydroxybenzoate de propyle (E216), phénoxyéthanol,pro­pylène glycol, alcool oléique, hydroxyde de sodium, eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

Après première ouverture : à utiliser dans les 6 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Tubes blancs en plastique laminé Polyéthylène (PE)/Aluminium(Al)/Po­lyéthylène (PE) avec :

une ouverture blanche en polyéthylène haute densité (PEHD) et unefermeture de sécurité enfant en polypropylène (PP) pour les tubes de 15g,30g, 45g et 60g.

un bouchon blanc en polypropylène (PP) pour le tube de 2g (sans fermeture desécurité enfant)

Présentations : 1 tube de 2g, 15g, 30g, 45g et 60g.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Des mesures d'atténuation devraient être prises pour prévenir ou réduirela contamination, en particulier les milieux aquatiques.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

GALDERMA INTERNATIONAL

Tour Europlaza

20, avenue André Prothin

La Défense 4

92927 PARIS LA DEFENSE Cedex

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 300 241 0 2 : 15 g en tube (PE/Aluminium/PE) muni d'un bouchonsécurité enfant (Polypropylène), boîte de 1.

34009 300 241 1 9 : 30 g en tube (PE/Aluminium/PE) muni d'un bouchonsécurité enfant (Polypropylène), boîte de 1.

34009 300 241 2 6 : 45 g en tube (PE/Aluminium/PE) muni d'un bouchonsécurité enfant (Polypropylène), boîte de 1.

34009 300 241 4 0 : 60 g en tube (PE/Aluminium/PE) muni d'un bouchonsécurité enfant (Polypropylène), boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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