SORAFENIB ZENTIVA 200 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SORAFENIB ZENTIVA 200 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Sorafénib (sous forme detosylate)..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......200 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimés pelliculés biconvexes, ronds, de couleur rouge-brun, comportantla mention « 200 » gravée en creux sur une face, l’autre face étantlisse. Diamètre du comprimé : 12,0 mm ± 5 %.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

SORAFENIB ZENTIVA est indiqué dans le traitement du carcinomehépa­tocellulaire (voir rubrique 5.1).

SORAFENIB ZENTIVA est indiqué dans le traitement du carcinome rénal avancéaprès échec d’un traitement préalable à base d’interféron alfa oud’interleukine 2 ou chez des patients pour lesquels ces traitements sontconsidérés comme inadaptés.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par SORAFENIB ZENTIVA doit être suivi par un médecinexpérimenté dans l’utilisation des thérapies anticancéreuses.

La dose de SORAFENIB ZENTIVA recommandée chez l’adulte est de 400 mg desorafénib (deux comprimés de 200 mg) deux fois par jour (soit une dose totalejournalière de 800 mg).

Le traitement doit être poursuivi tant qu’un bénéfice clinique estobservé ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable.

Une interruption temporaire ou une diminution de la posologie du sorafénibpeut s’avérer nécessaire en cas de suspicion d’effets indésirables liésau médicament.

Si une diminution de la dose s’avère nécessaire au cours du traitementd’un carcinome hépatocellulaire (CHC) ou d’un carcinome rénal (CR)avancé, la posologie de SORAFENIB ZENTIVA sera ramenée à deux comprimés de200 mg de sorafénib une fois par jour (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de SORAFENIB ZENTIVA chez les enfants et lesadolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies.Aucune donnée n’est disponible.

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les sujets âgés(patients de plus de 65 ans).

Insuffisants rénaux

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Aucunedonnée n’est disponible chez les patients nécessitant une dialyse (voirrubrique 5.2).

Une surveillance de l’équilibre hydro-électrolytique est recommandéechez les patients présentant un risque de dysfonction rénale.

Insuffisants hépatiques

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh A ouB). Aucune donnée n’est disponible chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubriques4.4 et 5­.2).

Voie orale.

Il est recommandé d’administrer le sorafénib en dehors des repas ou avecun repas pauvre ou modérément riche en graisses. Si le patient a l’intentionde prendre un repas riche en graisses, les comprimés de sorafénib doiventêtre pris au moins 1 heure avant ou 2 heures après le repas. Les comprimésdoivent être avalés avec un verre d’eau.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sous sorafénib sontles syndromes main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire) et les éruptionscutanées (rash). Ceux-ci sont habituellement de grade 1 et 2 selon lesCritères Communs de Toxicité (CCT) et apparaissent généralement au cours des6 premières semaines de traitement par sorafénib. La prise en charge destoxicités cutanées peut comprendre des traitements par voie topique permettantde soulager les symptômes, une interruption temporaire du traitement et/ou unemodification de la dose de sorafénib, ou dans les cas sévères ou persistants,un arrêt définitif du traitement (voir rubrique 4.8).

Une augmentation de l’incidence de l’hypertension artérielle a étéobservée chez des patients traités par sorafénib. En général, cettehypertension était d’intensité légère à modérée, survenait en début detraitement et répondait à un traitement standard par des antihypertenseurs. Ilconviendra de surveiller régulièrement la pression artérielle et de latraiter le cas échéant, conformément aux pratiques médicales habituelles. Encas d’hypertension sévère ou persistante, ou de crise hypertensive malgrél’instau­ration d’un traitement antihypertenseur, un arrêt définitif dutraitement par sorafénib doit être envisagé (voir rubrique 4.8).

L’utilisation d’inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrantou non d’hypertension peut favoriser la formation d’anévrismes et/ou dedissections artérielles. Avant l’instauration du sorafénib, ce risque doitêtre soigneusement pris en considération chez les patients présentant desfacteurs de risque tels que l’hypertension ou des antécédentsd’a­névrisme.

Une diminution de la glycémie, dans certains cas cliniquement symptomatiqueet nécessitant une hospitalisation suite à une perte de connaissance, a étérapportée chez des patients traités par sorafénib. En cas d’hypoglycémi­esymptomatiqu­e, le sorafénib doit être arrêté de façon temporaire. Chez lespatients diabétiques, la glycémie doit être contrôlée régulièrement afind’évaluer la nécessité d’ajuster la posologie du traitementanti­diabétique.

Une augmentation du risque hémorragique peut survenir suite àl’administration de sorafénib. Si un événement hémorragique nécessite uneintervention médicale, un arrêt définitif du traitement par sorafénib doitêtre envisagé (voir rubrique 4.8).

Dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo(étude 1, voir rubrique 5.1), l’incidence des événements de type ischémiecardi­aque/infarctus du myocarde apparus sous traitement a été supérieure dansle groupe sorafénib (4,9 %) comparativement au groupe placebo (0,4 %). Dansl’étude 3 (voir rubrique 5.1), l’incidence des événements de typeischémie cardiaque/infarctus du myocarde apparus sous traitement a été de2,7 % dans le groupe sorafénib comparativement à 1,3 % dans le groupeplacebo. Les patients ayant une maladie coronarienne instable ou ayant eurécemment un infarctus du myocarde ont été exclus de ces études. Un arrêttemporaire ou définitif du traitement par sorafénib doit être envisagé chezles patients développant une ischémie cardiaque et/ou un infarctus du myocarde(voir rubrique 4.8).

Il a été montré que le sorafénib allongeait l’espace QT/QTc (voirrubrique 5.1), ce qui est susceptible d’augmenter le risque d’arythmieven­triculaire. Il convient d’utiliser le sorafénib avec prudence chez lespatients présentant ou susceptibles de développer un allongement de l’espaceQTc, tels que les patients présentant un syndrome du QT long congénital, lespatients traités par de fortes doses cumulées d’anthracycline, les patientstraités par certains anti-arythmiques ou d’autres médicaments qui allongentl’espace QT ainsi que les patients présentant des troubles du bilanélectrolytique tels qu’une hypokaliémie, une hypocalcémie ou unehypomagnésémie. Lors de l’utilisation du sorafénib chez ces patients, unesurveillance régulière de l’électrocardi­ogramme et du bilanélectrolytique (magnésium, potassium, calcium) doit être envisagée.

La perforation gastro-intestinale est un événement peu fréquent qui aété décrit chez moins de 1 % des patients sous sorafénib. Dans certainscas, ces perforations n’étaient pas associées à des tumeursintra-abdominales décelables.

Le traitement par sorafénib doit être interrompu (voir rubrique 4.8).

Aucune donnée n’est disponible chez les patients atteints d’insuffisance­hépatique sévère (Child-Pugh C). Le sorafénib étant essentiellemen­téliminé par voie hépatique, l’exposition au sorafénib pourrait êtreaugmentée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voirrubriques 4.2 et 5.2).

Des saignements peu fréquents ou des élévations de l’INR (International­Normalised Ratio) ont été décrits chez certains patients prenant de lawarfarine alors qu’ils recevaient un traitement par sorafénib. Les patientsprenant simultanément de la warfarine ou de la phénprocoumone doivent êtresurveillés régulièrement afin de détecter une modification du taux deprothrombine, de l’INR ou l’apparition d’épisodes hémorragiques (voirrubriques 4.5 et 4.8).

Aucune étude spécifique concernant l’effet du sorafénib sur lacicatrisation des plaies n’a été effectuée. Chez les patients devant subirune intervention chirurgicale majeure, une interruption temporaire du sorafénibest recommandée à titre préventif. Il existe peu de données cliniquesconcernant le meilleur moment de ré-instauration du traitement après uneintervention chirurgicale majeure. Par conséquent, la décision de reprendre letraitement par sorafénib après une intervention chirurgicale majeure doitreposer sur le constat clinique d’une cicatrisation appropriée desplaies.

Des cas d’insuffisance rénale ont été rapportés. Une surveillance de lafonction rénale doit être envisagée.

La prudence est recommandée lors de l’administration du sorafénib avecdes substances principalement métabolisées/é­liminées par la voie UGT1A1(par exemple l’irinotécan) ou la voie UGT1A9 (voir rubrique 4.5).

La prudence est recommandée lors de l’administration concomitante desorafénib et de docétaxel (voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante de néomycine ou d’autres antibiotiques àl’origine de perturbations de la flore gastro-intestinale saprophyte peutconduire à une diminution de la biodisponibilité du sorafénib (voir rubrique4.5). Le risque de diminution des concentrations plasmatiques du sorafénib doitêtre pris en compte avant de commencer un traitement avec desantibiotiques.

Un taux de mortalité plus élevé a été rapporté chez des patientsatteints d’un carcinome épidermoïde pulmonaire traités par sorafénib enassociation avec une chimiothérapie à base de platine. Ces résultats ontété observés dans deux études randomisées incluant des patients souffrantd'un cancer du poumon non à petites cellules. Le Hazard Ratio pour la survieglobale dans le sous-groupe de patients présentant un carcinome épidermoïdepul­monaire était de 1,81 (IC à 95 % : 1,19–2,74) dans l'étude évaluantl'effi­cacité de sorafénib associé à paclitaxel/car­boplatine et de 1,22 (ICà 95 % : 0,82–1,80) dans l'étude évaluant l’efficacité de sorafénibassocié à gemcitabine/cis­platine. Aucune cause prédominante de décès n'aété observée ; en revanche, une insuffisance respiratoire, des hémorragieset des effets indésirables d’origine infectieuse ont été rapportés avecune incidence plus élevée chez les patients traités par sorafénib enassociation avec une chimiothérapie à base de platine.

Carcinome rénal

Les patients à haut risque (selon la classification des groupes de pronosticdu MSKCC [Memorial Sloan Kettering Cancer Center]) n’ont pas été inclus dansl’étude clinique de phase III dans le carcinome rénal (voir l’étude1 dans la rubrique 5.1), et le rapport bénéfice/risque du traitement n’adonc pas été évalué chez ces patients.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'administration de rifampicine pendant 5 jours précédantl’ad­ministration d'une dose unique de sorafénib a induit une réductionmoyenne de 37 % de l’ASC du sorafénib. D'autres inducteurs du CYP3A4 et/oude la glucuroconjugaison (par exemple, l’hypericum perforatum, égalementconnu sous le nom de millepertuis, la phénytoïne, la carbamazépine, lephénobarbital et la dexaméthasone) peuvent également augmenter lemétabolisme du sorafénib et ainsi diminuer ses concentrations.

Le kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, administré une fois parjour pendant 7 jours chez des volontaires sains de sexe masculin, n’a pasmodifié l’ASC moyenne obtenue après une dose unique de 50 mg de sorafénib.Ces données suggèrent que les interactions pharmacocinétiques cliniques entrele sorafénib et les inhibiteurs du CYP3A4 sont improbables.

Le sorafénib inhibe in vitro les CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C9 de façonéquivalente. Toutefois, des études cliniques de pharmacocinétique ont montréque l’administration concomitante de sorafénib 400 mg deux fois par jour etde cyclophosphamide (un substrat du CYP2B6), ou de paclitaxel (un substrat duCYP2C8), n’a pas conduit à une inhibition cliniquement significative. Cesdonnées suggèrent que le sorafénib administré à la dose recommandée de400 mg deux fois par jour pourrait ne pas être un inhibiteur in vivo du CYP2B6ou du CYP2C8.

En outre, un traitement concomitant par le sorafénib et la warfarine, unsubstrat du CYP2C9, n’a pas entraîné de modification des valeurs moyennes del’INR et du taux de prothrombine par rapport au placebo. Ainsi, on peut doncconsidérer que le risque d’inhibition du CYP2C9 par le sorafénib est faible.Cependant, il convient de surveiller régulièrement l’INR des patientstraités par la warfarine ou la phénprocoumone (voir rubrique 4.4).

L’administration concomitante de sorafénib et de midazolam,dex­trométhorphane ou oméprazole, qui sont respectivement des substrats descytochromes CYP3A4, CYP2D6 et CYP2C19, n’a pas modifié l’exposition à cesproduits. Ceci indique que le sorafénib n’est ni un inhibiteur ni uninducteur de ces isoenzymes du cytochrome P450. Ainsi, les interactionsphar­macocinétiques cliniques du sorafénib avec les substrats de ces enzymessont-elles improbables.

Le sorafénib inhibe in vitro la glucuroconjugaison catalysée par lesisoenzymes UGT1A1 et UGT1A9. La signification clinique de cette observationn’est pas connue (voir ci-dessous et rubrique 4.4).

Les activités du CYP1A2 et du CYP3A4 n’ont pas été modifiées aprèstraitement de cultures d’hépatocytes humains par le sorafénib, indiquantqu’il est improbable que le sorafénib soit un inducteur enzymatique du CYP1A2et du CYP3A4.

Le sorafénib inhibe in vitro la protéine de transport p-glycoprotéine(P-gp). Une augmentation des concentrations plasmatiques des substrats de laP-gp tels que la digoxine ne peut être exclue lors d’un traitementcon­comitant avec le sorafénib.

Dans des études cliniques, le sorafénib a été administré avecdifférents agents anti-cancéreux à leurs posologies habituelles, notammentgemci­tabine, cisplatine, oxaliplatine, paclitaxel, carboplatine, capécitabine,do­xorubicine, irinotécan, docétaxel et cyclophosphamide. Le sorafénib n’aeu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de lagemcitabine, du cisplatine, du carboplatine, de l’oxaliplatine ou ducyclophosphamide.

· L’administration de paclitaxel (225 mg/m2) et de carboplatine (ASC = 6)avec le sorafénib (≤ 400 mg deux fois par jour), avec un arrêt dusorafénib de trois jours autour de l’administration (deux jours avant et lejour de l’administration du paclitaxel/car­boplatine) n’a pas eu d’effetsignificatif sur les résultats pharmacocinétiques du paclitaxel.

· L’administration concomitante de paclitaxel (225 mg/m2, une fois toutesles 3 semaines) et de carboplatine (ASC = 6) avec le sorafénib (400 mg, deuxfois par jour, sans arrêt du sorafénib) a conduit à une augmentation del’exposition respectivement de 47 % au sorafénib, de 29 % au paclitaxel etde 50 % au 6-OH paclitaxel. Les résultats pharmacocinétiques du carboplatinen’ont pas été affectés.

Ces données indiquent qu’un ajustement de la dose n’est pas nécessairelors de l’administration concomitante de paclitaxel et de carboplatine avec lesorafénib lorsque celui-ci est arrêté pendant trois jours (deux jours avantet le jour de l’administration du paclitaxel/car­boplatine). La signification­clinique de l’augmentation des expositions au sorafénib et au paclitaxel lorsde l’administration concomitante de sorafénib sans un arrêt du sorafénibn’est pas connue.

L’administration concomitante de capécitabine (750–1 050 mg/m2, deuxfois par jour, du 1er au 14e jour d’un cycle de 21 jours) avec le sorafénib(200 ou 400 mg deux fois par jour, administration continue sans interruption)n’a pas entrainé de changement significatif de l’exposition au sorafénibmais une augmentation de l’exposition de 15–50 % à la capécitabine et de0–52 % au 5-FU. La signification clinique de ces augmentations faibles àmodestes de l’exposition à la capécitabine et au 5-FU lors del’administration concomitante avec le sorafénib n’est pas connue.

L’administration concomitante de sorafénib a entraîné une augmentationde 21 % de l’ASC de la doxorubicine. Lors d’une administration simultanéeavec l’irinotécan, dont le métabolite actif, le SN-38, est ensuitemétabolisé par la voie de l’enzyme UGT1A1, il a été observé uneaugmentation de 67 à 120 % de l’ASC du SN-38 et une augmentation de 26 à42 % de l’ASC de l’irinotécan. La signification clinique de ces résultatsn’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Le docétaxel (75 ou 100 mg/m2 administré une fois tous les 21 jours)administré en association avec le sorafénib (200 mg ou 400 mg 2 fois parjour administré du 2e au 19e jour d’un cycle de 21 jours avec un arrêt detrois jours autour de l'administration du docétaxel) a induit une augmentationde 36 à 80 % de l’ASC et de 16 à 32 % de la Cmax du docétaxel. Laprudence est recommandée lors de l’administration de sorafénib avec ledocétaxel (voir rubrique 4.4).

Néomycine

L’administration concomitante de néomycine, un agent antimicrobien nonsystémique utilisé pour éradiquer la flore gastro-intestinale, interfèreavec le cycle entéro-hépatique du sorafénib (voir rubrique 5.2) conduisant àune diminution de l’exposition au sorafénib. Chez des volontaires sainstraités avec la néomycine pendant 5 jours, l’exposition moyenne ausorafénib a été diminuée de 54 %. Les effets d’autres antibiotiquesn’ont pas été étudiés mais dépendront probablement de leur capacité àinterférer avec les microorganismes à activité glucuronidase.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données concernant l’utilisation du sorafénib chezla femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidenceune toxicité sur la reproduction incluant des malformations (voir rubrique5.3). Chez le rat, il a été montré que le sorafénib et ses métabolitestra­versaient la barrière placentaire et des effets nocifs peuvent êtreattendus sur le fœtus. Le sorafénib ne doit pas être utilisé pendant lagrossesse sauf en cas de nécessité absolue, et seulement après avoirattentivement évalué les besoins de la mère et les risques encourus parle fœtus.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficacependant le traitement.

Il n’existe pas de données concernant le passage du sorafénib dans lelait maternel humain. Chez l’animal, le sorafénib et/ou ses métabolites sontexcrétés dans le lait. Le sorafénib étant susceptible d’avoir des effetsnocifs sur la croissance et le développement de l’enfant (voir rubrique 5.3),les femmes ne doivent pas allaiter au cours du traitement par sorafénib.

Les résultats issus des études réalisées chez l’animal indiquent enoutre que le sorafénib peut altérer la fertilité des mâles et des femelles(voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Aucune donnée ne semble montrer que lesorafénib puisse avoir ce type d’effet.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables graves les plus importants étaient infarctus dumyocarde/ischémie myocardique, perforation gastro-intestinale, hépatitemédica­menteuse, hémorragie et hypertension artérielle/crise hypertensive.

Les effets indésirables les plus fréquents étaient diarrhée, fatigue,alopécie, infection, syndrome main-pied (correspondant au syndromed’éryt­hrodysesthésie palmo-plantaire selon la terminologie MedDRA)et rash.

Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques ou lors del’utilisation depuis la commercialisation sont décrits dans le tableau1 ci-dessous par classes de systèmes d’organes (dictionnaire MedDRA) et parfréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Ensemble des effets indésirables rapportés chez des patients aucours des études cliniques ou lors de l’utilisation depuis lacommercialisation

* Effets indésirables fatals ou pouvant menacer le pronostic vital. Ceseffets sont « peu fréquents » ou ont une fréquence moindre que « peufréquents ».

Le syndrome main-pied correspond au syndrome d’érythrodyses­thésiepalmo-plantaire dans MedDRA.

° Cas ayant été rapportés après la commercialisation.

Insuffisance cardiaque congestive

Au cours des essais cliniques menés par le laboratoire, l’insuffisance­cardiaque congestive a été rapportée comme un effet indésirable chez 1,9 %des patients traités par le sorafénib (N = 2 276). Lors de l’étude 11213(CR), des effets indésirables compatibles avec une insuffisance cardiaquecongestive ont été observés chez 1,7 % des patients traités par sorafénibet chez 0,7 % des patients du bras placebo. Dans l’étude 100554 (CHC),0,99 % des patients traités par sorafénib et 1,1 % des patients du brasplacebo ont présenté ces effets indésirables.

Informations supplémentaires concernant les populations particulières

Au cours des essais cliniques, certains effets indésirables médicamenteux,comme le syndrome main-pied, la diarrhée, l’alopécie, la perte de poids,l’hyper­tension artérielle, l’hypocalcémie et lekérato-acanthome/carcinome épidermoïde cutané, se sont produits de façonnettement plus fréquente chez les patients atteints de carcinome thyroïdiendif­férencié que chez les patients atteints de carcinome rénal ouhépatocellulaire.

Des élévations de la lipasémie et de l’amylasémie ont été trèsfréquemment rapportées. Des élévations de la lipasémie de grade 3 ou4 selon le CTCAE (critères communs de toxicité) sont survenues chez 11 % et9 % des patients dans le groupe traité par sorafénib respectivement dansl’étude 1 (CR) et l’étude 3 (CHC), contre 7 % et 9 % chez les patientsdu groupe placebo. Des élévations de l’amylasémie de CTCAE grade 3 ou4 ont été rapportées chez 1 % et 2 % des patients du groupe sorafénib,res­pectivement, dans l’étude 1 et l’étude 3, contre 3 % chez lespatients de chaque groupe placebo. Des cas de pancréatite clinique ont étérapportés chez 2 des 451 patients traités par sorafénib (CTCAE grade 4)dans l’étude 1, chez 1 des 297 patients traités par sorafénib dansl’étude 3 (CTCAE grade 2), et chez 1 des 451 patients du groupe placebo(CTCAE grade 2) dans l’étude 1.

Une hypophosphatémie a été très fréquemment observée chez 45 % et35 % des patients traités par sorafénib contre 12 % et 11 % des patientssous placebo respectivement dans l’étude 1 et 3. Une hypophosphatémie deCTCAE grade 3 (1 à 2 mg/dL) est survenue dans l’étude 1 chez 13 % despatients traités par sorafénib et chez 3 % des patients du groupe placebo,dans l’étude 3 chez 11 % des patients traités par sorafénib et chez 2 %des patients du groupe placebo. Aucun cas d’hypophosphatémie de CTCAE grade 4(< 1 mg/dL) n’a été rapporté ni dans le groupe traité par sorafénibni dans le groupe placebo dans l’étude 1, et 1 cas a été rapporté dans legroupe placebo dans l’étude 3. L’étiologie de l’hypophospha­témieassociée au sorafénib est inconnue.

Les anomalies biologiques de CTCAE grade 3 ou 4 survenues chez ≥ 5 % despatients traités par sorafénib incluaient des lymphopénies et desneutropénies.

Une hypocalcémie a été rapportée chez 12 % et 26,5 % des patientstraités par sorafénib contre 7,5 % et 14,8 % des patients sous placebo dansl’étude 1 et l’étude 3, respectivement. La plupart des casd’hypocalcémie rapportés ont été de faible grade (CTCAE grade 1 et 2).Une hypocalcémie de CTCAE grade 3 (6,0 à 7,0 mg/dL) s’est produite chez1,1 % et 1,8 % des patients traités par sorafénib et chez 0,2 % et 1,1 %des patients sous placebo, et une hypocalcémie de CTCAE grade 4 (<6,0 mg/dL) s’est produite chez 1,1 % et 0,4 % des patients traités parsorafénib et chez 0,5 % et 0 % des patients sous placebo dans l’étude1 et l’étude 3, respectivement. L’étiologie de l’hypocalcémi­eassociée au sorafénib est inconnue.

Dans les études 1 et 3, une diminution du taux de potassium a étéobservée chez 5,4 % et 9,5 % des patients traités par sorafénib, contre0,7 % et 5,9 % des patients sous placebo, respectivement. La plupart des casd’hypokaliémie signalés étaient de faible grade (CTCAE grade 1). Dans cesétudes, une hypokaliémie de CTCAE grade 3 s’est produite chez 1,1 % et0,4 % des patients traités par sorafénib et chez 0,2 % et 0,7 % despatients sous placebo. Aucun cas d’hypokaliémie de CTCAE grade 4 n’a étérapporté.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n’existe pas d’antidote spécifique à un surdosage par sorafénib. Ladose la plus élevée de sorafénib ayant été étudiée en clinique est de800 mg deux fois par jour. Les effets indésirables observés à cette dose ontété principalement des diarrhées et des réactions dermatologiques. En cas desuspicion de surdosage, le traitement par sorafénib doit être suspendu et ilconvient d’instaurer un traitement symptomatique si nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antinéoplasiques, Inhibiteurs desprotéines kinases, code ATC : L01EX02.

Le sorafénib est un inhibiteur multikinase ayant démontré in vitro et invivo des propriétés à la fois anti-prolifératives etanti-angiogéniques.

Le sorafénib est un inhibiteur multikinase qui diminue la prolifération descellules tumorales in vitro. Le sorafénib inhibe la croissance tumorale d’unlarge spectre de xénogreffes tumorales humaines chez la souris athymique,accom­pagnée d’une diminution de l’angiogenèse tumorale. Le sorafénibinhibe l’activité des cibles présentes dans les cellules tumorales (CRAF,BRAF, V600E BRAF, c-KIT, et FLT-3) et la vascularisation tumorale (CRAF,VEGFR-2, VEGFR-3, et PDGFR-ß). Les RAF kinases sont des sérine/thréoni­nekinases, alors que les c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3, et PDGFR-ß sont desrécepteurs tyrosine kinase.

La tolérance et l’efficacité du sorafénib ont été étudiées chez despatients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC) et des patients atteintsde carcinome rénal (CR) avancé.

L’étude 3 (étude 100554) était une étude internationale,mul­ticentrique, de phase III, randomisée, en double aveugle et contrôléecontre placebo conduite chez 602 patients atteints d’un carcinomehépa­tocellulaire. Les données démographiques et les caractéristiqu­esinitiales de la maladie étaient comparables entre le groupe sorafénib et legroupe placebo selon le statut ECOG (statut 0 : 54 % versus 54 % ; statut 1 :38 % versus 39 % ; statut 2 : 8 % versus 7 %), le stade TNM (stade I : <1 % versus < 1 % ; stade II : 10,4 % versus 8,3 % ; stade III : 37,8 %versus 43,6 % ; stade IV : 50,8 % versus 46,9 %) et le stade BCLC (BarcelonaClinic Liver Cancer) (stade B : 18,1 % versus 16,8 % ; stade C : 81,6 %versus 83,2 % ; stade D : < 1 % versus 0 %).

L’étude a été arrêtée après qu’une analyse intermédiaire prévuede la survie globale a montré que le seuil d'efficacité pré-spécifié avaitété franchi. Cette analyse de la survie globale a en effet mis en évidence unbénéfice statistiquement significatif du sorafénib par rapport au placeboconcernant la survie globale (HR : 0,69, p = 0,00058, voir tableau 2).

Les données concernant les patients atteints d'insuffisance hépatique descore Child-Pugh B sont limitées et un seul patient de score Child-Pugh C aparticipé à l'étude.

Tableau 2 : Résultats d’efficacité à partir de l’étude 3 (étude100554) dans le carcinome hépatocellulaire

IC = intervalle de confiance, HR = Hazard ratio (sorafénib versusplacebo)

* statistiquement significatif car la valeur de p était inférieure au seuild'arrêt de 0,0077 selon O’Brien Fleming

revue radiologique indépendante

Une deuxième étude internationale, multicentrique, de phase III,randomisée en double aveugle et contrôlée contre placebo (étude 4, 11849) aévalué le bénéfice clinique du sorafénib chez 226 patients présentant uncarcinome hépatocellulaire avancé. Cette étude, menée en Chine, Corée etTaïwan a confirmé les résultats de l’étude 3 concernant le rapportbénéfi­ce/risque favorable du sorafénib (HR (survie globale) : 0,68, p =0,01414).

En ce qui concerne les facteurs de stratification pré-spécifiés (statutECOG, présence ou absence d'envahissement vasculaire macroscopique et/oud'extension tumorale extra-hépatique) pour les études 3 et 4, le HR asystématiquement été en faveur du sorafénib comparé au placebo. Desanalyses exploratoires par sous-groupes ont suggéré un effet du traitementmoins prononcé chez les patients présentant, à l’inclusion, des métastasesà distance.

La tolérance et l’efficacité du sorafénib dans le traitement ducarcinome rénal avancé ont été étudiées au cours de deux étudescliniques :

L’étude 1 (étude 11213) était une étude multicentrique, de phase III,randomisée, en double-aveugle et contrôlée contre placebo conduite chez903 patients. Seuls les patients présentant un carcinome rénal à celluleclaire avec un risque faible et intermédiaire selon la classification du MSKCC(Memorial Sloan Kettering Cancer Center) ont été inclus. Les critèresprincipaux d’efficacité de l’étude étaient la survie globale et la surviesans progression.

Environ la moitié des patients avait un indice de performance ECOG de 0 etla moitié des patients était dans le groupe de pronostic de niveau bas selonla classification du MSKCC.

La survie sans progression a été évaluée sur la base d’une revueindépendante et en aveugle des résultats radiologiques selon les critèresRECIST. L’analyse de la survie sans progression a été conduite après342 événements observés chez 769 patients. La médiane de la survie sansprogression chez les patients randomisés pour recevoir du sorafénib était de167 jours comparativement à 84 jours dans le groupe placebo (HR = 0,44 ; ICà 95 % : 0,35–0,55 ; p < 0,000001). L’âge, le groupe de pronosticMSKCC, l’indice de performance ECOG et le traitement préalable n’ont pasaffecté l’importance de l’effet du traitement.

Une analyse intermédiaire (seconde analyse intermédiaire) de la survieglobale a été conduite après 367 décès sur 903 patients. La valeurnominale alpha de cette analyse était de 0,0094. La médiane de survie étaitde 19,3 mois dans le groupe sorafénib comparativement à 15,9 mois dans legroupe placebo (HR = 0,77 ; IC à 95 % : 0,63 – 0,95 ; p = 0,015). Au momentde cette analyse, environ 200 patients étaient passés du groupe placebo versle groupe sorafénib.

L’étude 2 était une étude de phase II d’arrêt chez des patientsatteints de divers cancers métastatiques y compris le carcinome rénal. Lespatients stabilisés sous traitement par sorafénib ont été affectés parrandomisation à un traitement par placebo ou à la poursuite du traitement parsorafénib. La survie sans progression chez les patients avec un carcinomerénal était significativement plus longue dans le groupe sorafénib(163 jou­rs) que dans le groupe placebo (41 jours) (p = 0,0001, HR= 0,29).

Dans une étude clinique de pharmacologie, des mesures de l’espace QT/QTcont été enregistrées chez 31 patients à l’inclusion (avant traitement) etaprès traitement. Après un cycle thérapeutique de 28 jours, au moment de laconcentration maximale en sorafénib, l’espace QTcB a été allongé de 4 ±19 ms et l’espace QTcF de 9 ± 18 ms, par rapport au placebo, àl’inclusion. Aucun patient n’a présenté un espace QTcB ou QTcF >500 ms lors de la surveillance de l’ECG après le traitement (voirrubrique 4.4).

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études dans tous lessous-groupes de la population pédiatrique dans le carcinome rénal ou dubassinet (à l’exclusion du néphroblastome, de la néphroblastomatose, dusarcome à cellules claires, du néphrome mésoblastique, du carcinomemédullaire du rein et de la tumeur rhabdoïde du rein), dans le carcinome dufoie et le carcinome des voies biliaires intra-hépatique (à l’exclusion deshépatoblastomes) (voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité relative moyenne des comprimés de sorafénib est de38–49 % par rapport à une solution buvable. La biodisponibilité absoluen’est pas connue. Après administration orale, le pic de concentration­plasmatique du sorafénib est atteint en environ 3 heures. Après un repasriche en graisses, l’absorption du sorafénib est réduite de 30 % parrapport à une administration à jeun.

Au-delà de 400 mg administrés deux fois par jour, les Cmax et ASC moyennesdu sorafénib n’augmentaient pas proportionnellement à la dose. In vitro, laliaison aux protéines plasmatiques humaines du sorafénib est de 99,5 %.

Une administration répétée de sorafénib pendant 7 jours a entraîné uneaccumulation 2,5 à 7 fois plus importante que celle observée lors d’uneadministration unique. Les concentrations plasmatiques du sorafénib à l'étatd’équilibre sont atteintes en 7 jours, avec un rapport des concentration­smoyennes maximales (pic) et minimales (vallée) inférieur à 2.

La demi-vie d’élimination du sorafénib est d’environ 25 à 48 heures.Le sorafénib est principalement métabolisé dans le foie par un métabolismeoxydatif médié par le CYP3A4, ainsi qu’une glucuroconjugaison assurée parl’UGT1A9. Les formes conjuguées du sorafénib peuvent être scindées auniveau du tractus gastro-intestinal par des bactéries à activitéglucu­ronidase permettant la réabsorption des formes non conjuguées de lasubstance active. L’administration concomitante de néomycine a montré uneinterférence avec ce mécanisme, diminuant ainsi la biodisponibilité moyennedu sorafénib de 54 %.

Le sorafénib représente environ 70–85 % des analytes circulant dans leplasma à l’état d'équilibre. Huit métabolites du sorafénib ont étéidentifiés, dont cinq ont été détectés dans le plasma. Le principalmétabolite circulant du sorafénib dans le plasma, le pyridine N-oxyde, montreune activité in vitro comparable à celle du sorafénib et constitue environ9–16 % des analytes circulants à l'état d’équilibre.

Après administration orale d'une dose de 100 mg de sorafénib en solution,96 % de la dose a été éliminée en 14 jours ; 77 % de la dose étantexcrétée dans les fèces et 19 % dans l'urine sous forme de métabolitesglu­curoconjugués. Le sorafénib sous forme inchangée, représentant 51 % dela dose, a été retrouvé dans les fèces mais pas dans l'urine, indiquant quel’excrétion biliaire de la substance active sous forme inchangéecontri­buerait à l’élimination du sorafénib.

Les analyses des données démographiques ne suggèrent pas de relation entreles propriétés pharmacocinétiques et l'âge (jusqu’à 65 ans), le sexe, oule poids corporel.

Aucune étude n’a été conduite pour déterminer la pharmacocinétique dusorafénib chez les patients pédiatriques.

Il n’y a pas de différences cliniquement pertinentes en ce qui concerneles paramètres pharmacocinétiques chez les patients caucasiens etasiatiques.

Dans quatre essais cliniques de phase I, l’exposition au sorafénib, àl'état d'équilibre, était comparable chez les patients atteints d’uneinsuffisance rénale légère à modérée et chez ceux ayant une fonctionrénale normale. Dans une étude de pharmacologie clinique (dose unique de400 mg de sorafénib), aucune relation n'a été observée entre l'expositionau sorafénib et la fonction rénale chez les sujets avec une fonction rénalenormale ou une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Aucunedonnée n’est disponible chez les patients nécessitant une dialyse.

Chez des patients atteints d’un carcinome hépatocellulaire (CHC) etprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh A ouB), les expositions étaient comparables et se trouvaient dans la fourchetteobservée chez des patients sans insuffisance hépatique. Chez des patientsnon-CHC Child-Pugh A et B, la pharmacocinétique du sorafénib était similaireà celle des volontaires sains. Aucune donnée n’est disponible chez lespatients atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). Lesorafénib étant principalement éliminé par le foie, l’exposition pourraitaugmenter dans cette population de patients.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil de tolérance préclinique du sorafénib a été évalué chez lasouris, le rat, le chien et le lapin.

Des études de toxicité à doses répétées ont montré des modifications(dé­générescence et régénérescence) de divers organes pour des expositionsin­férieures à celles attendues chez l’Homme (basé sur des comparaisonsd’ASC).

Après administration répétée à de jeunes chiens en période decroissance, des effets sur les os et les dents ont été observés pour desexpositions situées en dessous des expositions cliniques. Les modificationscon­sistaient en un épaississement irrégulier du cartilage de croissancefémoral, en un déficit cellulaire de la moelle osseuse à proximité ducartilage de croissance altéré, et en des altérations de la composition de ladentine. De tels effets n’ont pas été provoqués chez le chien adulte.

Le programme standard d’études de génotoxicité a été réalisé et desrésultats positifs ont été obtenus puisqu’une augmentation d’aberrationschro­mosomiques structurales a été observée lors d’un test in vitroévaluant la clastogénicité sur cellules de mammifères (ovaire de hamsterchinois) en présence d’une activation métabolique. Le sorafénib n’a pasmontré de potentiel génotoxique dans le test d’Ames ou dans le test dumicronucleus in vivo chez la souris. Un produit intermédiaire du procédé defabrication, également présent dans la substance active finale (< 0,15 %)s'est révélé mutagène dans les essais in vitro sur cellules bactériennes(test d'Ames). De plus, le lot de sorafénib testé au cours des études degénotoxicité incluait 0,34 % de PAPE.

Aucune étude de carcinogénicité n'a été effectuée avec lesorafénib.

Aucune étude spécifique n'a été menée chez l'animal avec le sorafénibpour évaluer l'effet sur la fertilité. On peut toutefois s'attendre à unealtération de la fertilité chez le mâle ou la femelle. En effet, des étudesà doses réitérées chez l’animal ont mis en évidence des modifications desorganes reproducteurs mâles et femelles pour des expositions situées endessous des expositions cliniques anticipées (basé sur les ASC). Lesmodifications caractéristiques étaient des signes de dégénérescence et deretard de développement des testicules, de l'épididyme, de la prostate et desvésicules séminales chez le rat. Chez la femelle du rat, une nécrose centraledu corps jaune et un arrêt du développement folliculaire ont été observésau niveau des ovaires. Chez le chien, on a noté une dégénérescence tubulairedes testicules et une oligospermie.

Le sorafénib s’est révélé embryotoxique et tératogène chez le rat etle lapin pour des expositions situées en dessous des expositions cliniques. Leseffets observés ont été des pertes de poids materno-foetales, un nombre plusélevé d'avortements et de malformations externes et viscérales.

Les études d’évaluation du risque environnemental ont montré que letosylate de sorafénib est susceptible de présenter une persistance, unebioaccumulation et une toxicité dans l’environnement. Les informationsre­latives à l’évaluation du risque environnemental sont disponibles (voirrubrique 6.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hypromellose 2910 (E464), croscarmellose sodique (E468), cellulosemicro­cristalline (E460), stéarate de magnésium (E470b), laurilsulfate desodium (E514).

Hypromellose 2910 (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol (E1521), oxydede fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

112 × 1 comprimés pelliculés sous plaquettes prédécoupées unitaires(Alu­minium/PVC/PE/PV­DC).

112 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/PVC/PE/PV­DC).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Ce médicament peut présenter un risque potentiel pour l’environnemen­t.Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément àla réglementation en vigueur

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 103 5 2 : 112 × 1 comprimés sous plaquettespré­découpées unitaires (Aluminium/PVC/PE/PV­DC).

· 34009 302 304 0 4 : 112 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PE/PV­DC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ouaux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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