SORIATANE 10 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SORIATANE 10 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acitrétine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....10,0 mg

Pour une gélule.

Excipient à effet notoire : ce médicament contient moins de 1 mmol(23 mg) de sodium par gélule, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Formes sévères de psoriasis en monothérapie ou associé à lapuvathérapie.

· Dermatoses liées à des troubles sévères de la kératinisation (tellesque les ichtyoses graves, certaines kératodermies palmoplantaires, la maladiede Darier…).

· Formes sévères de lichen-plan en cas d'échec des thérapeutiquesha­bituelles.

4.2. Posologie et mode d'administration

La prescription initiale de SORIATANE est réservée aux spécialistes endermatologie. La prescription peut être renouvelée par tout médecin dans lalimite d’un an, au terme duquel une nouvelle prescription par un spécialisteen dermatologie est requise.

Par ailleurs, l'acitrétine doit être uniquement prescrite par ou sous lasurveillance de médecins ayant l'expérience de l'utilisation des rétinoïdessys­témiques ainsi qu'une parfaite connaissance du risque tératogène lié autraitement par l'acitrétine et de la surveillance qu'elle impose.

La réponse au traitement et sa tolérance variant d'un sujet à l'autre, laposologie sera adaptée à chaque cas particulier.

Une posologie initiale de 25 à 30 mg par jour pendant 2 à 4 semainesdonne des résultats thérapeutiques satisfaisants.

Après un minimum de 2 semaines de traitement et sous réserve d'unetolérance satisfaisante, cette posologie initiale pourra être augmentée parpaliers hebdomadaires de 10 mg et adaptée en tenant compte des effetssecondaires et du bénéfice thérapeutique. En général, un dosage quotidiende 25 à 50 mg pendant 6–8 semaines permet d'atteindre un résultatthéra­peutique optimal.

Dans certains cas, il peut être nécessaire d'augmenter les doses jusqu'à75 mg par jour.

Les gélules sont prises de préférence une fois par jour au coursd'un repas.

Le traitement peut être arrêté chez les patients dont les lésions ontdiminué suffisamment. Les rechutes doivent être traitées comme indiquéesci-dessus.

L'acitrétine est un traitement suspensif, et un traitement d'entretien esthabituellement nécessaire; la dose journalière se situe entre 25 et35 mg.

Dans les troubles de la kératinisation, une posologie minimale efficace estrecommandée; la dose journalière devrait être inférieure, si possible, à20 mg/jour et ne devrait pas dépasser 50 mg/jour.

Voir rubrique 4.4.

Du fait des effets indésirables sévères associés au traitement à longterme, le rapport bénéfice/risque doit être évalué avant tout traitement.L'a­citrétine devra être utilisée lorsque toutes les thérapies alternativesse sont révélées inefficaces.

En cas d'utilisation chez l'enfant, la posologie journalière est d'environ0,5 mg par kg de poids corporel. Des doses plus élevées, pouvant atteindre1 mg par kg et par jour, peuvent s'avérer nécessaires dans certains cas surune période limitée. Il convient toutefois de ne pas dépasser 35 mgpar jour.

La dose d'entretien doit être aussi faible que possible en raison deséventuels effets indésirables à long terme.

Si l'acitrétine est associée à d'autres thérapeutiques, sa posologie peutêtre réduite en fonction de la réponse individuelle du patient.

D'une manière générale, les traitements locaux usuels n'interfèrent pasavec l'acitrétine et peuvent être poursuivis.

Administration orale.

Les gélules devraient de préférence être prises une fois par jour avec unrepas, ou avec le lait.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, aux autres rétinoïdes ou àl’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Femmes enceintes ou qui allaitent (voir rubrique 4.6).

· Femmes en âge de procréer sauf si toutes les conditions requises par le„Programme de Prévention de la Grossesse“ sont remplies (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· Insuffisance hépatique sévère.

· Insuffisance rénale sévère.

· Hypervitaminose A.

· Hyperlipidémie.

· Association avec les tétracyclines : risque d’hypertensio­nintracrânien­ne (voir rubrique 4.5).

· Association avec le méthotrexate: risque de majoration del’hépatotoxicité du méthotrexate (voir rubrique 4.5).

· Association avec la vitamine A : risque de symptômes évocateurs d'unehypervita­minose (voir rubrique 4.5).

· Consommation d'alcool (boissons, aliments, médicaments) chez la femme enâge de procréer pendant toute la durée de traitement et pendant les 2 moisqui suivent son arrêt, en raison du risque malformatif (voir rubriques 4.4,4.6 et 5.2).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets tératogènes

SORIATANE 10 mg, gélule est un médicament tératogène puissant chezl’Homme entrainant une incidence élevée d’anomalies congénitalessévères et potentiellement létales chez l’enfant à naître.

SORIATANE 10 mg, gélule est strictement contre-indiqué chez :

– les femmes enceintes

– les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions duProgramme de prévention de la grossesse sont remplies.

Programme de prévention de la grossesse

Ce médicament est TÉRATOGÈNE.

L’acitrétine est contre-indiquée chez les femmes en âge de procréer,sauf si toutes les conditions du Programme de prévention de la grossesse sontremplies :

· Formes sévères de psoriasis en monothérapie ou associé à lapuvathérapie, dermatoses liées à des troubles sévères de la kératinisation(te­lles que les ichtyoses graves, certaines kératodermies palmoplantaires, lamaladie de Darier…), formes sévères de lichen-plan en cas d'échec desthérapeutiques habituelles (voir rubrique 4.1 « Indicationsthé­rapeutiques »).

· Le risque de survenue d’une grossesse doit être évalué pour toutesles patientes.

· La patiente comprend le risque tératogène.

· Elle comprend la nécessité d’un suivi rigoureux chaque mois.

· Elle comprend et accepte la nécessité d’une contraception efficace,sans interruption, à compter d’1 mois avant le début du traitement, pendanttoute la durée du traitement, et pendant 3 ans supplémentaire après la findu traitement. L’utilisation d’au moins une méthode de contraception­hautement efficace (dont l'efficacité ne dépend pas de l’utilisatrice), oude deux méthodes de contraception complémentaires (si leur efficacité dépendde l'utilisatrice/e­ur), est nécessaire.

· Lors du choix de la méthode de contraception, les situationsindi­viduelles doivent être examinées au cas par cas, en impliquant la patientedans la discussion afin de garantir son engagement et son observance desméthodes choisies.

· Même en cas d’aménorrhée, elle doit suivre les recommandations enmatière de contraception efficace.

· Elle doit être informée et avoir compris les conséquences potentiellesd'une grossesse et la nécessité de consulter rapidement un médecin en cas derisque de grossesse ou si elle pense être enceinte.

· Elle comprend et accepte la nécessité d’effectuer des tests degrossesse réguliers avant le traitement, dans la mesure du possible chaque moispendant le traitement, et tous les 1 à 3 mois pendant une période de 3 ansà compter de l’arrêt du traitement.

· Elle reconnaît avoir compris les risques et précautions nécessairesassociés à l'utilisation d'acitrétine.

· Elle consent à ne pas consommer d'alcool pendant le traitement et pendantles deux mois qui suivent son arrêt. En effet, la transformation­d’acitrétine en étrétinate, également tératogène et dont la demi-vied’élimination est d’environ 120 jours, est favorisée par l’ingestiond’al­cool. Les aliments, les boissons ou les médicaments contenant de l'alcoolsont contre-indiqués.

Ces conditions concernent également les femmes qui ne sont pas actuellementse­xuellement actives, sauf si le prescripteur considère qu’il existe desraisons incontestables indiquant que le risque de grossesse est nul.

Le prescripteur doit s'assurer que:

· La patiente respecte les conditions de prévention des grossessesdécrites ci-dessus et qu'elle est en capacité de les comprendre.

· La patiente a pris connaissance des conditions mentionnées ci-dessus.

· La patiente comprend qu'elle doit utiliser correctement et en continu uneméthode de contraception hautement efficace (dont l'efficacité ne dépend pasde l’utilisatrice), ou de deux méthodes de contraception complémentaires (sileur efficacité dépend de l'utilisatrice/eur) et que cela est nécessairependant au moins 1 mois avant le début du traitement et qu’une contraceptionef­ficace doit être assurée pendant toute la durée du traitement et pendant aumoins 3 ans après l'arrêt du traitement.

· Des résultats négatifs ont été obtenus aux tests de grossesseréalisés avant et pendant le traitement et tous les 1 à 3 mois pendant3 ans à compter de la fin du traitement. Les dates et résultats des tests degrossesse doivent être tracés.

En cas de grossesse chez une femme traitée par acitrétine, le traitementdoit être interrompu et la patiente doit être orientée vers un médecinspécialisé ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil.

Même si la grossesse survient après l’arrêt du traitement, il subsisteun risque de malformation sévère et grave du fœtus. Le risque persistejusqu’à ce que le médicament ait été complètement éliminé,c’est-à-dire 3 ans après la fin du traitement.

Le médecin doit délivrer à la patiente les documents suivants : carnetpatiente (incluant un exemplaire du formulaire d’accord de soins et decontraception signé) et brochure d’information sur la contraception.

En cas de traitement répété, les mêmes mesures devront être mises enœuvre et notamment les mesures contraceptives.

Les patientes doivent recevoir des informations complètes sur la préventiondes grossesses et pouvoir bénéficier des conseils d’un médecin spécialisési elles n’utilisent pas de méthode de contraception efficace. Si leprescripteur n’est pas en mesure de fournir ce type d’informations, lapatiente doit être orientée vers un autre professionnel de santé plusà-même de le faire.

Au minimum, les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins uneméthode de contraception hautement efficace (dont l'efficacité ne dépend pasde l’utilisatrice), ou deux méthodes de contraception complémentaires (sileur efficacité dépend de l'utilisatrice/e­ur). Une méthode de contraceptiondoit être utilisée pendant au moins 1 mois avant le début du traitement,pendant toute la durée du traitement et pendant au moins 3 ans après l'arrêtdu traitement par acitrétine, même en cas d’aménorrhée.

Lors du choix de la méthode de contraception, les situations individuelles­doivent être examinées au cas par cas, en impliquant la patiente dans ladiscussion afin de garantir son engagement et son observance des méthodeschoisies.

Il est recommandé de pratiquer des tests de grossesse ayant une sensibilitéd’au moins 25 mUI/mL sous surveillance médicale selon les modalitéssuivantes.

Avant le début du traitement

Un test de grossesse doit être réalisé sous surveillance médicale aumoins un mois après le début de la contraception et peu avant (depréférence, quelques jours) la première prescription du médicament. Lerésultat du test doit confirmer que la patiente n’est pas enceinte lors del’instauration du traitement par acitrétine.

Visites de suivi

Des visites de suivi doivent être prévues à intervalles réguliers,idé­alement chaque mois. La nécessité d’effectuer des tests de grossessesous surveillance médicale tous les mois doit être déterminée en fonctiondes pratiques locales et en tenant compte de l'activité sexuelle de lapatiente, de ses antécédents menstruels récents (règles anormales,irré­gulières ou aménorrhée) et du moyen de contraception utilisé. Si celaest indiqué, des tests de grossesse doivent être pratiqués dans le cadre dusuivi le jour de la visite où intervient la prescription ou au cours des3 jours précédant la visite chez le prescripteur.

Fin du traitement

Des tests de grossesse doivent être réalisés périodiquement tous les1 à 3 mois pendant 3 ans à compter de la fin du traitement.

Les données disponibles suggèrent que le niveau d'exposition maternelle àpartir du sperme de patients traités par SORIATANE 10 mg, gélule, n'est passuffisant pour être associé aux effets tératogènes de SORIATANE 10 mg,gélule. Il doit être rappelé aux patients qu’ils ne doivent pas donner leurmédicament à d’autres personnes, en particulier à des femmes.

Chez les femmes en âge de procréer, la durée de prescription de SORIATANE10 mg, gélule devrait idéalement être limitée à 30 jours afin defaciliter un suivi régulier, y compris la réalisation des tests de grossesseet la surveillance à ce sujet. Idéalement, le test de grossesse, laprescription et la délivrance de SORIATANE 10 mg, gélule doivent avoir lieule même jour. La délivrance de l'acitrétine doit avoir lieu dans les 7 joursau maximum suivant sa prescription, après vérification que toutes les mentionsobliga­toires figurent dans le carnet patiente. Le suivi mensuel permettra degarantir la mise en œuvre d’une surveillance et la réalisation des tests degrossesse de façon régulière et de confirmer que la patiente n’est pasenceinte avant de débuter un nouveau cycle de traitement.

Il doit être demandé aux patients de ne jamais donner ce médicament àd’autres personnes et de rapporter toutes les gélules inutilisées à leurpharmacien à la fin du traitement.

Les patients ne doivent pas faire de don de sang au cours du traitement etpendant 3 ans après la fin du traitement par l'acitrétine en raison du risquepotentiel pour les fœtus des femmes enceintes transfusées.

Afin d'aider les prescripteurs, les pharmaciens et les patients à évitertoute exposition fœtale à l'acitrétine, le titulaire de l'autorisation demise sur le marché leur fournit des documents d’information visant àrenforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité de l'acitrétine,à donner des conseils pour la mise en place d’une contraception préalable autraitement et à fournir des explications sur les tests de grossessenéces­saires.

Dans le cadre du Programme de Prévention de la Grossesse, le médecinprescripteur doit informer les patients hommes et femmes du risque tératogèneattendu et des mesures strictes de prévention de la grossesse et leur fournirune brochure informative.

Les prescripteurs doivent s’assurer que la patiente a compris les mesuresdu Programme de Prévention de la Grossesse, et qu’elle a lu et signé leformulaire d’accord de soins et de contraception.

Chez les malades recevant de l'acitrétine, on procédera à une surveillanceré­gulière des transaminases (avant traitement, tous les quinze jours au coursdes deux premiers mois de traitement puis tous les trois mois). En cas derésultats supérieurs à la normale, un contrôle hebdomadaire sera réalisé.Si la fonction hépatique ne revient pas à la normale, le traitement parSORIATANE doit être arrêté. Dans ce cas il est souhaitable de réaliser unbilan étiologique et de surveiller la fonction hépatique pendant au moins3 mois.

Une surveillance régulière du cholestérol total et des triglycérides­sériques est nécessaire: avant de débuter le traitement, un mois après ledébut du traitement puis tous les 3 mois. Le traitement par l’acitrétinedoit être interrompu en présence d’une hypertriglycé­ridémie nonnormalisée ou de symptômes de pancréatite.

Une diminution de la vision nocturne a également été observée. Lespatients devront en être informés et avertis. Les patients souffrant detroubles de la vision doivent être orientés vers une consultationspé­cialisée en ophtalmologie.

Des cas d'hypertension intracrânienne bénigne ont rarement été observés.Les manifestations de l'hypertension intracrânienne bénigne incluent descéphalées sévères, des nausées, des vomissements et des troubles visuels.Le diagnostic d'hypertension intracrânienne bénigne impose l'interruptio­nimmédiate de l'acitrétine et les patients doivent être orientés vers uneconsultation spécialisée en neurologie.

La poursuite, pendant plusieurs années, d'un traitement par acitrétine chezl'adulte et en particulier chez la personne âgée, nécessite la recherchepériodique de troubles de l'ossification (voir rubrique 4.8). Si de telstroubles apparaissent, il convient de peser soigneusement les risques éventuelsen regard de l'effet thérapeutique attendu.

Des troubles osseux ont été rapportés chez l'enfant, incluant des souduresprématurées des cartilages épiphysaires, hyperostoses squelettiques, et descalcifications extra-osseuses après un traitement à long terme avecétrétinate. L'évolution de la croissance et le développement osseux doiventêtre étroitement surveillés.

A ce jour, toutes les conséquences d'une administration à long terme nesont pas connues.

Les effets des rayons UV sont accentués avec le traitement par rétinoïdes.Les patients doivent donc éviter l'exposition intense au soleil etl'utilisation non contrôlée de lampes à rayons UV. Au besoin, il convientd'utiliser une protection solaire à haut coefficient de protection (SPFsupérieur ou égal à 15).

Des cas de dépression, de dépression aggravée, d’anxiété et dechangements de l’humeur ont été rapportés chez des patients traités pardes rétinoïdes systémiques dont l’acitrétine. Une attention particulièreest nécessaire chez les patients ayant des antécédents de dépression. Lespatients doivent faire l’objet d’une surveillance afin de détecter dessignes éventuels de dépression et mettre en œuvre un traitement approprié sinécessaire. La sensibilisation de la famille et des amis peut être utile pourdétecter une détérioration éventuelle de la santé mentale.

Chez les patients diabétiques, alcoolique ou avec des antécédentsd’al­coolisme, présentant des facteurs de risques cardiovasculaire ou undésordre du métabolisme lipidique et traités par acitrétine, unesurveillance plus fréquente des taux sériques de lipides et/ou de la glycémieet d'autres indicateurs de risques cardiovasculaires comme la pression sanguinedoit être réalisée.

Chez les diabétiques, les rétinoïdes peuvent améliorer ou aggraver latolérance au glucose. Par mesure de prudence, une surveillance de la glycémieest donc recommandée chez les diabétiques traités par acitrétine en débutde traitement.

Chez les patients à haut risque présentant des indicateurs de risquescardio­vasculaires qui ne sont pas contrôlés ou qui se détériorent, uneréduction posologique ou une interruption de l'acitrétine devront êtreenvisagées.

Depuis la mise sur le marché de l’acitrétine de très rares cas desyndrome de fuite capillaire/syndrome de l’acide rétinoïque et de dermatiteexfo­liative ont été rapportés.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Risque de majoration de l’hépatotoxicité du méthotrexate

Risque d’hypertension intracrânienne

Risque de symptômes évocateurs d’une hypervitaminose A

Risque de symptômes évocateurs d’une hypervitaminose A

Une étude sur des volontaires sains a montré que la prise concomitanted'a­citrétine avec de l'alcool formait de l'étrétinate; cette substance esthautement tératogène. Le mécanisme de métabolisation de cette substance n'apas encore été défini, donc il n'est pas clair si d'autres interactions sontpossibles. Cela doit être pris en considération lors du traitement des femmesen âge de procréer chez qui la prise d’alcool (boissons, aliments,médi­caments) est contre-indiquée pendant le traitement et les 2 mois quisuivent son arrêt (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.6 et 5.2).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'acitrétine est un rétinoïde et donc un puissant tératogène.

Les malformations fœtales associées au traitement par rétinoïdes incluentdes anomalies du système nerveux central (hydrocéphalie, malformations ouanomalies cérébelleuses, microcéphalie), des dysmorphies faciales, des fentespalatines, des anomalies de l'oreille externe (absence d'oreille externe,conduit auditif externe petit ou absent), des anomalies oculaires(microp­htalmie), cardiovasculaires (anomalies conotruncales telles quetétralogie de Fallot, transposition des gros vaisseaux, communication­sinterventricu­laires), des anomalies du thymus et des glandes parathyroïdes.Il existe également une augmentation du risque d'avortement spontané.

Le risque concerne essentiellement les grossesses survenues pendant letraitement par acitrétine et 2 mois après l'arrêt du traitement. Au-delà de2 mois et pendant 3 ans après l'arrêt du traitement, le risque est diminué(en particulier chez les femmes qui n'ont pas consommé d'alcool) mais il nepeut être totalement exclu en raison de la possible formation d'étrétinate.La transformation de l'acitrétine en étrétinate, qui est égalementtératogène et dont la demi-vie est plus longue (environ 120 jours), estfavorisée par la prise d'alcool (boissons, médicaments, aliments) pendant letraitement par SORIATANE et durant les 2 mois suivant son arrêt.

Femmes en âge de procréer/contra­ception

Les femmes en âge de procréer doivent recourir à une méthode decontraception efficace 4 semaines avant le traitement, pendant toute la duréedu traitement et pendant 3 ans après la fin du traitement par acitrétine(voir rubrique 4.4)

La patiente consent à ne pas consommer d'alcool (boissons, médicaments,a­liments) pendant toute la durée du traitement et dans les 2 mois aprèsl'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4, 4.5 et 5.2).

Déclaration des grossesses survenant au cours d’un traitement parSORIATANE et dans les trois ans suivant son arrêt.

La déclaration des grossesses survenant au cours d’un traitement parSORIATANE et dans les trois ans suivant son arrêt est importante. Elle permetune surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Lesprofessionnels de santé déclarent toute grossesse survenant au cours d’untraitement par SORIATANE et dans les trois ans suivant son arrêt via lesystème national de déclaration : Agence nationale de sécurité dumédicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionauxde Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

En cas d'allaitement, le traitement par acitrétine est contre-indiqué.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Une baisse de la vision nocturne a été observée dans certains cas au coursdu traitement par acitrétine. Les patients doivent être informés de ce risquepotentiel qui impose la plus grande prudence en cas de conduite de véhicule oud'utilisation de machines (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

a) Effets indésirables cliniques :

Des effets indésirables sont observés chez la plupart des patients recevantun traitement par acitrétine. Cependant, ils sont réversibles aprèsdiminution de la posologie ou interruption du traitement. Une aggravation dessymptômes du psoriasis a parfois été observée en début de traitement.

Les effets les plus fréquemment observés sont ceux liés aux symptômes del'hypervitaminose A tels qu’une sécheresse des lèvres qui peut êtresoulagé avec un baume à lèvre.

Les effets indésirables sont classés par Système Organe Classe et parfréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥1/100, < 1/10), peu fréquent (>1/1000, <1/100), rare(≥1/10 000, <1/1000), très rare (<1/10 000), indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

Des troubles osseux ont été rapportés chez l'enfant, incluant des souduresprématurées des cartilages épiphysaires, hyperostoses squelettiques, et descalcifications extra-osseuses après un traitement à long terme avecétrétinate. Ces effets peuvent être attendus avec l'acitrétine. L'évolutionde la croissance et le développement osseux doivent être étroitementsur­veillés (voir rubrique 4.4).

Les rétinoïdes peuvent améliorer ou aggraver la tolérance au glucose(voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Lors d'un surdosage aigu, l'administration d'acitrétine doit être arrêtéeimmédi­atement. Les symptômes d'un surdosage aigu sont identiques à ceux d'unehypervita­minose A aiguë (céphalées et vertiges, nausées ou vomissements,une somnolence, une irritabilité et un prurit notamment).

D'autres mesures particulières ne sont pas nécessaires du fait de la faibletoxicité aiguë de ce produit.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Rétinoïdes pour le traitement dupsoriasis, code ATC : D05BB02.

L'acitrétine est un analogue aromatique de synthèse de l'aciderétinoïque.

Des études cliniques ont confirmé que dans le psoriasis et dans lestroubles de la kératinisation, l'acitrétine normalise les processus deprolifération cellulaire, de différenciation et de kératinisation del'épiderme.

L'action de l'acitrétine est purement symptomatique. Son mode d'action estencore mal élucidé.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes entre 1 et4 heures après absorption du médicament. Après prise orale d'une dose uniquede 50 mg d'acitrétine, la concentration plasmatique maximale (235 ng/ml) estatteinte dans un délai moyen de 3 heures.

Elle est augmentée par la prise concomitante de nourriture. Labiodisponibilité moyenne est, dans ces conditions, de 60 % environ; elle varienotablement d'un malade à l'autre (36 à 95 %).

Après prise orale d'une dose d'acitrétine de 50 mg, répétéequotidi­ennement pendant deux mois, chez des volontaires sains ou des maladespsoria­siques, l'état d'équilibre est atteint en 7 jours pour l'acitrétine et10 jours pour son métabolite direct, l'isomère 13-cis.

L'acitrétine est très lipophile et pénètre facilement dans les tissus.L'acitrétine est liée aux protéines plasmatiques à plus de 99 %,principalement à l'albumine et dans une faible proportion aux lipoprotéines­.L'acitrétine traverse le placenta et passe dans le lait maternel.

L'acitrétine est métabolisée par isomérisation en son isomère13 cis-acitrétine.

L'acitrétine et son isomère sont transformés:

· soit en glucuronides avec conservation de la chaîne latérale, puisexcrétion par la bile ;

· soit en dérivés à chaîne plus courte, par bêta-oxydation avecdéméthoxylation du cycle aromatique puis élimination par voie urinaire.

Dans le plasma de quelques sujets, la présence de faibles quantitésd'étré­tinate (ester éthylique de l'acitrétine), formé à partird'acitrétine circulante, a pu être mise en évidence. Cette transformation estfavorisée en présence d'alcool (voir rubrique 4.6).

Dans une étude chez des volontaires sains, notamment, la prise concomitanted'a­citrétine et d'alcool (1,4 g/kg) a mis en évidence la formationd'étré­tinate, hautement tératogène. L'étrétinate circulant, dont lademi-vie est de 120 jours (supérieur à celle de l’acitrétine), peut alorsêtre stocké dans l'adipocyte, et ce pendant plusieurs mois et même plusieursannées (voir rubrique 4.6).

Des études à doses répétées chez des patients âgés de 21 à 70 ansont montré que la demi-vie d'élimination moyenne est approximativement de50 heures pour l'acitrétine et de 60 heures pour son principal métabolite,le 13 cis acitrétine, qui est également tératogène. D'après les valeursextrêmes des demi-vies d'élimination observées chez ces patients, soit96 heures pour l'acitrétine et 123 heures pour le métabolite 13 cis, celasignifie, dans le cas d'une cinétique linéaire, que 99 % du médicament estéliminé dans les 36 jours qui suivent l'arrêt d'un traitement à long terme.Les concentrations plasmatiques d'acitrétine et de 13 cis acitrétinediminuent en dessous du seuil de sensibilité (< 6 ng/ml) dans les 36 joursqui suivent l'arrêt du traitement. L'acitrétine est excrétée totalement sousforme de métabolites, à part approximativement égale entre les reins etla bile.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études précliniques, aucun effet mutagène ou carcinogène, niaucune toxicité hépatique directe de l'acitrétine n'ont été mis enévidence; cependant l'acitrétine a montré un effet tératogènedose-dépendant chez l'animal; il existe néanmoins une dose sans effet dans lestrois espèces testées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Maltodextrine, ascorbate de sodium, cellulose microcristalline.

Composition de l'enveloppe de la gélule

Gélatine, laurylsulfate de sodium, dioxyde de titane, oxyde de fer rouge(E172).

Composition de l'encre d'impression de la gélule: shellac, oxyde de fer noir(E172), propylèneglycol.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/alu­minium).

100 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 331 263 9 1 : 30 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/aluminium).

· 34009 331 265 1 3 : 100 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en dermatologie.Re­nouvellement non restreint.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

Pour les femmes en âge de procréer (voir Programme de Prévention de laGrossesse) :

· la prescription nécessite préalablement le recueil de l'accord de soinset de contraception de la patiente et la remise d'un carnet-patientecomplété,

· la prescription est limitée à un mois de traitement dont la poursuitenécessite une nouvelle prescription; elle est subordonnée à l'obtention d'unrésultat négatif de test de grossesse, qui doit être réalisé tous les mois,dans les 3 jours précédant la prescription; la date et le résultat du testde grossesse doivent être mentionnés dans le carnet-patiente,

· la délivrance doit être effectuée au plus tard 7 jours après laprescription,

· la délivrance ne peut se faire qu'après avoir vérifié que toutes lesmentions obligatoires suivantes figurent dans le carnet-patiente :

o lors de la première prescription :

§ Signature de l'accord de soins et de contraception

§ Mise en place d'au moins une méthode de contraception efficace depuis aumoins un mois

§ Evaluation du niveau de compréhension de la patiente

§ Date du test de grossesse (hCG plasmatiques)

o lors des prescriptions suivantes :

§ Poursuite d'une contraception efficace

§ Evaluation du niveau de compréhension de la patiente

§ Date du test de grossesse (hCG plasmatiques)

· la date de délivrance doit être mentionnée dans le carnet-patiente.

Retour en haut de la page