SPIOLTO RESPIMAT 2,5 microgrammes/2,5 microgrammes/ dose, solution à inhaler - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SPIOLTO RESPIMAT 2,5 microgrammes/ 2,5 microgrammes/ dose, solution àinhaler

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Tiotropium...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............2,5 mi­crogrammes

(Sous forme de bromure de tiotropium monohydraté)

Olodatérol...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............2,5 mi­crogrammes

(Sous forme de chlorhydrate d’olodatérol)

pour une bouffée délivrée à la sortie de l’embout buccal

La dose délivrée par bouffée correspond à la quantité de tiotropium etd’olodatérol délivrée à la sortie de l'embout buccal.

Excipient à effet notoire : ce médicament contient 0,0011 mg de chlorurede benzalkonium par bouffée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à inhaler.

Solution à inhaler limpide et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

SPIOLTO RESPIMAT est indiqué en traitement bronchodilatateur continudestiné à soulager les symptômes des patients adultes présentant unebronchopne­umopathie chronique obstructive (BPCO).

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie inhalée exclusivement.

La cartouche ne peut être insérée et utilisée qu’avec l’inhalateurRES­PIMAT.

La dose journalière est de 2 bouffées successives (soit 2 pressions surle bouton) administrées à l’aide de l’inhalateur RESPIMAT.

Adultes

La posologie recommandée est de 5 microgrammes de tiotropium et de5 microgrammes d'olodatérol, soit 2 bouffées successives (soit 2 pressionssur le bouton) administrées à l'aide de l'inhalateur RESPIMAT, en 1 prise parjour à heure fixe dans la journée.

Ne pas dépasser la dose recommandée.

Sujets âgés

SPIOLTO RESPIMAT peut être utilisé chez les sujets âgés sans adaptationde la posologie.

Insuffisance hépatique et insuffisance rénale

SPIOLTO RESPIMAT contient du tiotropium qui est éliminé majoritairement parvoie rénale et de l’olodatérol qui est métabolisé majoritairement parle foie.

Insuffisance hépatique

En cas d’insuffisance hépatique légère à modérée, SPIOLTO RESPIMATpeut être utilisé sans adaptation de la posologie.

Il n’existe pas de données concernant l’administration de SPIOLTORESPIMAT chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Insuffisance rénale

En cas d’insuffisance rénale, SPIOLTO RESPIMAT peut être utilisé sansadaptation de la posologie.

Voir les rubriques 4.4 et 5.2 pour ce qui concerne l’insuffisance rénalemodérée à sévère (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min).

SPIOLTO RESPIMAT contient de l’olodatérol. Les données relatives àl'utilisation de l’olodatérol chez les patients présentant une insuffisancerénale sévère sont limitées.

Population pédiatrique

Il n’y a pas de justification à l'utilisation de SPIOLTO RESPIMAT chez lesenfants de moins de 18 ans dans l’indication de la BPCO.

Pour une administration correcte du médicament, le médecin ou un autreprofessionnel de santé devra s'assurer du bon usage de l’inhalateur par lepatient.

SPIOLTO RESPIMAT

Mode d’emploi

Introduction

Lire le mode d’emploi avant d’utiliser SPIOLTO RESPIMAT dispositifréu­tilisable.

Le dispositif RESPIMAT est un inhalateur qui génère une pulvérisation pourinhalation.

Le patient utilisera cet inhalateur UNE SEULE FOIS PAR JOUR. A chaqueutili­sation, prendre 2 BOUFFEES (soit 2 pressions sur le bouton de libérationde la dose).

· Si l’inhalateur n’a pas été utilisé pendant plus de 7 jours,exercer une pression sur le bouton pour libérer une bouffée vers le sol.

· Si l’inhalateur n’a pas été utilisé pendant plus de 21 jours,répéter les étapes 4 à 6 « Préparation pour l’utilisation » ci-dessousjusqu'à ce qu'un nuage apparaisse. Puis, répéter les étapes 4 à 6 troisfois supplémentaires.

Comment entretenir l’inhalateur SPIOLTO RESPIMAT réutilisable

Nettoyer l’embout buccal, y compris la partie métallique à l’intérieurde l’embout buccal en utilisant uniquement un linge ou un tissu humide, aumoins une fois par semaine.

L’apparition d’une décoloration mineure de l’embout buccal n’affectepas les performances de l’inhalateur SPIOLTO RESPIMAT réutilisable.

Si nécessaire, essuyer l’extérieur de l’inhalateur SPIOLTO RESPIMATréuti­lisable avec un linge humide.

Quand se procurer un nouvel inhalateur

Une fois que le patient a utilisé l’inhalateur avec 6 cartouches, il doitse procurer un nouvel inhalateur SPIOLTO RESPIMAT réutilisable.

Préparation pour l’utilisation

1. Retirer la base transparente

· Maintenir le capuchon fermé.

· Appuyer sur le cliquet de sécurité tout en retirant la base transparenteavec l’autre main.

2. Insérer la cartouche

· Insérer la cartouche dans l’inhalateur.

· Placer l’inhalateur sur une surface solide et pousser fermementjusqu’à ce qu’il se mette en place.

3. Surveiller le nombre de cartouches utilisées

· Cocher la case sur l’étiquette de l’inhalateur pour comptabiliser lenombre de cartouches utilisées.

· Remettre en place la base transparente jusqu’à entendre un déclic.

4. Tourner

· Maintenir le capuchon fermé.

· Tourner la base transparente dans la direction des flèches imprimées surl’étiquette jusqu’à entendre un déclic (un demi-tour).

5. Ouvrir

· Ouvrir complètement le capuchon.

6. Presser

· Diriger l’inhalateur en direction du sol.

· Presser le bouton de libération de la dose.

· Fermer le capuchon.

· Répéter les étapes 4 à 6 jusqu’à ce qu’un nuage apparaisse.

· A l’apparition du nuage, répéter les étapes 4 à 6 trois foissupplémen­taires.

L’inhalateur est maintenant prêt à être utilisé et 60 boufféespourront être libérées (soit 30 doses).

Utilisation quotidienne

Quand remplacer la cartouche de SPIOLTO RESPIMAT

L’indicateur de dose indique le nombre de bouffées restantes dans lacartouche.

60 bouffées (60 pressions) restantes.

Moins de 10 bouffées (10 pressions) restantes. Se procurer une nouvellecartouche.

La cartouche est vide. Tourner la base transparente afin de la retirer.L’inha­lateur est maintenant en position verrouillée. Retirer la cartouche del’inhalateur. Insérer une nouvelle cartouche (continuer à partir del’étape 2).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Antécédent d’hypersensibilité (allergie) à l'atropine ou à sesdérivés, tels que par exemple l'ipratropium ou l'oxitropium.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Asthme

SPIOLTO RESPIMAT ne doit pas être utilisé chez les patients asthmatiques.L’ef­ficacité et la sécurité de SPIOLTO RESPIMAT n'ont pas été étudiéeschez les patients asthmatiques.

Utilisation aigüe : non recommandée :

SPIOLTO RESPIMAT n’est pas indiqué en tant que médicament de„secours“ pour le traitement des épisodes aigus de bronchospasme.

Bronchospasme paradoxal

Comme avec tout médicament administré par voie inhalée, l'inhalation deSPIOLTO RESPIMAT peut entraîner un bronchospasme paradoxal pouvant engager lepronostic vital. En cas de bronchospasme paradoxal, le traitement par SPIOLTORESPIMAT doit être arrêté immédiatement et remplacé par un autretraitement.

Effets anticholinergiques liés au tiotropium en cas de glaucome à anglefermé, d’hypertrophie de la prostate ou de rétrécissement du col dela vessie

En raison de l’activité anticholinergique du tiotropium, SPIOLTO RESPIMATdoit être utilisé avec prudence en cas de glaucome à angle fermé,d'hyper­trophie de la prostate ou de rétrécissement du col de la vessie.

Symptômes oculaires

Il conviendra d’avertir les patients du risque de déclenchement oud’aggravation d'un glaucome à angle fermé, de douleur ou gêne oculaire, devision trouble transitoire avec halo visuel coloré associé à une rougeur etun œdème cornéo-conjonctival, en cas de projection intraoculaire du produit.Si un ou plusieurs de ces symptômes oculaires apparaissent, les patientsdoivent interrompre l’utilisation du bromure de tiotropium et consulterimmé­diatement un médecin.

Caries dentaires

La sécheresse buccale observée avec les traitements anticholinergiques engénéral, peut à long terme favoriser la survenue de caries dentaires.

Patients présentant une insuffisance rénale

Les concentrations plasmatiques de tiotropium augmentent en casd’altération de la fonction rénale ; par conséquent, chez les patientsprésentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de lacréatinine £ 50 ml/min), SPIOLTO RESPIMAT ne sera utilisé que si lebénéfice attendu dépasse le risque potentiel. A ce jour, il n'y a pasd'expérience à long terme chez les patients présentant une insuffisancerénale sévère (voir rubrique 5.2).

Effets cardiovasculaires

Les essais cliniques ont exclu les patients ayant des antécédentsd’in­farctus du myocarde survenu dans l’année précédente, une arythmiecardiaque instable ou susceptible d’engager le pronostic vital, desantécédents d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque au cours des12 derniers mois ainsi que les patients présentant des épisodes detachycardie paroxystique (> 100 battements par minute). L’expérience dansces situations est donc limitée et la prudence est requise pour ce type depatients.

Comme les autres agonistes β2-adrénergiques, l’olodatérol peut provoquerchez certains patients des effets cardiovasculaires cliniquement significatifs,se manifestant par des augmentations de la fréquence cardiaque, de la pressionartérielle et/ou des symptômes cliniques. Dans ce cas, il peut êtrenécessaire d’interrompre le traitement. De plus, des modifications del’électrocar­diogramme (ECG) telles qu’un aplatissement de l’onde T etun sous-décalage du segment ST ont été rapportées avec les agonistesβ-adrénergiques, mais la signification clinique de ces observations estinconnue.

Les agonistes β2-adrénergiques de longue durée d’action doivent êtreadministrés avec prudence chez les patients présentant des troublescardi­ovasculaires, notamment une cardiopathie ischémique, une décompensation­cardiaque sévère, une arythmie cardiaque, une cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique, une hypertension et un anévrisme, chez les patients présentantdes épisodes convulsifs ou une thyrotoxicose, ainsi que chez les patientsprésentant un allongement de QT connu ou suspecté (par exemple QT >0,44 s) et chez les patients développant des réactions indésirables auxamines sympathomimétiques.

Hypokaliémie

Les agonistes β2-adrénergiques peuvent induire chez certains patients unehypokaliémie significative, qui peut entraîner des effets indésirablescar­diovasculaires. La diminution de la kaliémie est généralement transitoireet ne nécessite pas de supplémentation. Chez les patients présentant une BPCOsévère, l'hypokaliémie peut être potentialisée par l'hypoxie et par destraitements concomitants (voir rubrique 4.5), ce qui augmente le risque desurvenue d'arythmies cardiaques.

Hyperglycémie

L'inhalation de doses élevées d'agonistes β2-adrénergiques peutentraîner des augmentations de la glycémie.

Anesthésie

La prudence est recommandée si une intervention chirurgicale nécessitantl'u­tilisation d'anesthésiques à base d'hydrocarbures halogénés est prévue,en raison de l'augmentation du risque de survenue d'effets indésirablescar­diaques des bronchodilatateurs bêta agonistes.

SPIOLTO RESPIMAT ne doit pas être utilisé en association avec d'autresmédicaments contenant des agonistes β 2-adrénergiques de longue duréed'action.

Il convient d'informer les patients qui prenaient des agonistesβ2-adrénergiques de courte durée d’action en inhalation de manièrerégulière (par exemple quatre fois par jour) de ne plus les utiliser que „àla demande“ pour le soulagement des symptômes respiratoires a­igus.

La posologie de SPIOLTO RESPIMAT ne doit pas dépasser une prisepar jour.

Hypersensibilité

Comme avec tout médicament, des réactions d'hypersensibilité immédiates(aller­gie) peuvent survenir après l'administration de SPIOLTO RESPIMAT.

Excipients

Le chlorure de benzalkonium peut provoquer une respiration sifflante et desdifficultés respiratoires. Les patients asthmatiques ont un risque élevé deprésenter ces événements indésirables.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il n’a pas été effectué d’étude spécifique d’interaction in vivoentre SPIOLTO RESPIMAT et d’autres médicaments. Néanmoins, il n’a pasété rapporté de manifestation clinique évoquant une interactionmé­dicamenteuse lors de l’administration concomitante d’autres médicamentsha­bituellement utilisés dans la bronchopneumopathie chronique obstructive(BPCO), notamment les bronchodilatateurs sympathomimétiques de courte duréed’action et les corticostéroïdes inhalés.

Médicaments anticholinergiques

L’administration concomitante de bromure de tiotropium (une des substancesde SPIOLTO RESPIMAT) avec d'autres médicaments à activité anticholinergi­quen'a pas été étudiée et n’est par conséquent, pas recommandée.

Médicaments adrénergiques

L'administration concomitante d'autres médicaments adrénergiques (seuls oudans le cadre d'un traitement en association) peut potentialiser les effetsindésirables de SPIOLTO RESPIMAT.

Dérivés xanthiques, stéroïdes ou diurétiques

Un traitement concomitant par des dérivés xanthiques, des stéroïdes oudes diurétiques non épargneurs du potassium est susceptible de potentialiserles effets hypokaliémiants des agonistes adrénergiques (voirrubrique 4.4).

Bêta-bloquants

Les bêta-bloquants peuvent diminuer ou antagoniser l'effet del’olodatérol. L'utilisation de bêta-bloquants cardiosélectifs pourra êtreenvisagée mais avec prudence.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) et antidépresseurs tricycliques,mé­dicaments qui prolongent l'intervalle QTc

Les inhibiteurs de la monoamine oxydase ou les antidépresseurs tricycliques,ou d'autres médicaments connus pour prolonger l'intervalle QTc, peuventpotenti­aliser l'action de SPIOLTO RESPIMAT sur le systèmecardio-vasculaire.

Interactions pharmacocinétiques

Il n'a pas été observé d'effet significatif sur l'exposition systémiqueà l'olodatérol dans les études d’interaction pharmacocinétique étudiantl'effet de l'administration concomitante de fluconazole, utilisé comme modèled’inhibiteur du CYP 2C9.

L'administration concomitante du kétoconazole qui est un inhibiteur puissantde la P‑gp et du CYP3A4, a augmenté l'exposition systémique àl’olodatérol d’environ 70%. Il n'y a pas lieu d'envisager une adaptation dela dose de SPIOLTO RESPIMAT.

Les études conduites in vitro n'ont pas mis en évidence d'effet inhibiteurde l'olodatérol sur les enzymes du CYP ni sur les transporteurs desmédicaments aux concentrations plasmatiques atteintes en pratique clinique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Tiotropium

Les données disponibles sur l’utilisation du tiotropium chez la femmeenceinte sont très limitées. Les études effectuées chez l’animal n’ontpas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur lareproduction à des doses cliniquement significatives (voir rubrique 5.3).

Olodatérol

Il n'existe pas de données cliniques concernant l'utilisation del’olodatérol pendant la grossesse. Les données issues des étudeseffectuées chez l’animal avec l’olodatérol ont mis en évidence des effetscaracté­ristiques des agonistes β-adrénergiques à des doses plusieurs foissupérieures aux doses thérapeutiques (voir rubrique 5.3).

Par précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de SPIOLTORESPIMAT pendant la grossesse.

Comme les autres agonistes β2-adrénergiques, l’olodatérol, une dessubstances de SPIOLTO RESPIMAT, peut inhiber le travail au moment del'accouchement par effet relaxant sur le muscle lisse utérin.

Aucune donnée clinique n'est disponible concernant des femmes exposées autiotropium et/ou à l'olodatérol pendant l'allaitement.

Dans les études animales menées avec le tiotropium et l’olodatérol, lessubstances et/ou leurs métabolites ont été détectés dans le lait de ratesallaitantes, mais l’excrétion du tiotropium et/ou de l’olodatérol dans lelait maternel humain n’a pas été établie.

La décision d'interrompre/con­tinuer l'allaitement ou bien le traitementpar SPIOLTO RESPIMAT doit prendre en compte le bénéfice de l'allaitement pourl'enfant par rapport au bénéfice du traitement pour la femme.

Aucune donnée clinique sur la fertilité n'est disponible pour letiotropium, l’olodatérol ou l’association des deux substances. Les étudesprécliniques réalisées avec le tiotropium ou l’olodatérol séparémentn’ont pas montré d’effets toxiques sur la fertilité (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés.

Cependant, il convient d'avertir les patients que des sensationsver­tigineuses ou une vision trouble ont été rapportées lors del’utilisation de SPIOLTO RESPIMAT et qu'ils doivent donc être prudents s'ilsconduisent ou utilisent des machines. Si un patient présente de telssymptômes, il doit éviter de réaliser des tâches qui peuvent êtredangereuses, comme conduire ou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

a. Résumé du profil de sécurité

La plus grande partie des effets indésirables rapportés peut êtreattribuée aux propriétés anticholinergiques du bromure de tiotropium ou auxpropriétés β2-adrénergiques de l’olodatérol, qui sont les substancesactives de SPIOLTO RESPIMAT.

b. Tableau résumé des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables présentées ci-dessous sont baséessur l'incidence des effets indésirables (c'est-à-dire les événementsimpu­tables à SPIOLTO RESPIMAT) observés dans le groupe tiotropium5 microgrammes/o­lodatérol 5 microgrammes (5646 patients), regroupés àpartir de 8 études cliniques conduites en groupes parallèles contrôléescontre comparateur actif ou placebo, incluant des patients présentant une BPCO,dont les durées de traitement étaient comprises entre 4 et 52 semaines.

Les effets indésirables rapportés dans tous les essais cliniques avecSPIOLTO RESPIMAT sont présentés ci-dessous par classe de système organe.

Tous les effets indésirables rapportés antérieurement avec une dessubstances sont également inclus.

La fréquence est définie selon la classification conventionnelle :

Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent(≥1/1000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1000) ; très rare(<1/10 000) ; non déterminé (fréquence de survenue ne pouvant êtreestimée sur la base des données disponibles).

1 Effet indésirable rapporté avec l’association SPIOLTO RESPIMAT maispas avec les substances actives prises séparément.

c. Description d’effets indésirables sélectionnés

SPIOLTO RESPIMAT associe les propriétés anticholinergiques du tiotropium etß2-adrénergiques de l’olodatérol.

Profil d’effets indésirables des anticholinergiques

Dans les études cliniques à long terme de 52 semaines utilisant SPIOLTORESPIMAT, l’effet indésirable lié aux effets anticholinergiques le plusfréquemment observé était la sécheresse buccale avec environ 1,3% despatients traités par SPIOLTO RESPIMAT et respectivement 1,7% et 1% des patientsdans les groupes tiotropium 5 microgrammes et olodatérol 5 microgrammes. Lasécheresse buccale a entraîné l’arrêt du traitement chez 2 patients sur4 968 (0,04%) traités par SPIOLTO RESPIMAT.

Les effets indésirables graves liés aux effets anticholinergiques incluent: glaucome, constipation, occlusion intestinale y compris iléus paralytique etrétention urinaire.

Profil d’effets indésirables des agonistes bêta-adrénergiques

L’olodatérol est un agoniste β2-adrénergique de longue durée d'action.De ce fait, la possibilité d’apparition d'autres effets indésirables liésà la classe des agonistes β2-adrénergiques non listés ci-dessus doit êtreprise en compte, par exemple, arythmie, ischémie myocardique, angor,hypotension, tremblement, nervosité, spasmes musculaires, fatigue, malaise,hypoka­liémie, hyperglycémie et acidose métabolique.

d. Autres populations particulières

Le risque de survenue des effets anticholinergiques peut augmenteravec l’âge.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les données concernant le surdosage avec SPIOLTO RESPIMAT sont limitées.SPIOLTO RESPIMAT a été étudié aux doses allant jusqu'à 5 microgrammes(ti­otropium) /10 microgrammes (olodatérol) chez des patients présentant uneBPCO et jusqu'à 10 microgrammes (tiotropium)/40 microgrammes (olodatérol)chez des sujets sains et aucun effet cliniquement significatif n'a étéobservé. Un surdosage pourrait entraîner une exagération des effetsanti-muscariniques liés au tiotropium et/ou des effets des agonistes β2 liésà l’olodatérol.

Symptômes

Surdosage lié aux effets anticholinergiques du tiotropium

L'administration de doses élevées de bromure de tiotropium peut déclencherl'ap­parition de signes et symptômes de type anticholinergique.

Cependant, aucun effet indésirable anticholinergique systémique n’a étéobservé après l’inhalation d’une dose unique allant jusqu’à340 microgrammes de bromure de tiotropium administrée chez les volontairessains. De plus, aucun événement indésirable pertinent, en plus de lasécheresse de la bouche, de la gorge et de la muqueuse nasale, n’a étéobservé après 14 jours de tiotropium en solution à inhaler administré chezdes volontaires sains à une dose allant jusqu'à 40 microgrammes, àl'exception d’une diminution importante du flux salivaire à partir du7ème jour.

Surdosage lié aux effets ß2-agonistes de l’olodatérol

Un surdosage en olodatérol peut entraîner une exacerbation des effetsspécifiques des agonistes β2‑adrénergiques, tels que : ischémiemyocar­dique, hypertension ou hypotension, tachycardie, arythmies, palpitations,sen­sations vertigineuses, nervosité, insomnies, anxiété, céphalées,trem­blements, sécheresse buccale, spasmes musculaires, nausées, fatigue,malaise, hypokaliémie, hyperglycémie et acidose métabolique.

Conduite à tenir en cas de surdosage

Le traitement par SPIOLTO RESPIMAT doit être arrêté. Un traitementsym­ptomatique et une surveillance sont indiqués. En cas de signes de gravité,les patients doivent être hospitalisés. L'utilisation de bêta-bloquantscardi­osélectifs peut être envisagée, mais avec une extrême prudence carl'administration d'un bêta-bloquant peut favoriser le bronchospasme.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : médicaments pour les syndromes obstructifsdes voies aériennes ; médicaments adrénergiques en association avec desmédicaments anticholinergiques, code ATC : R03AL06.

SPIOLTO RESPIMAT

SPIOLTO RESPIMAT est une solution à inhaler contenant l’association fixede tiotropium, un antagoniste spécifique des récepteurs muscariniques delongue durée d’action (LAMA) et d’olodatérol, un agoniste sélectif desrécepteurs bêta2-adrénergiques de longue durée d’action (LABA), délivréepar l’inhalateur Respimat.

Les deux substances actives exercent un effet bronchodilatateur additif liéà leurs deux modes d’action différents. Dans la mesure où les récepteursmus­cariniques semblent plus nombreux dans les voies aériennes centrales, et queles récepteurs bêta2-adrénergiques ont un niveau d’expression plus élevédans les voies aériennes périphériques, l’association du tiotropium et del’olodatérol devrait apporter une bronchodilatation optimale dans toutes lesrégions des poumons.

Tiotropium

Le bromure de tiotropium est un antagoniste spécifique de longue duréed’action des récepteurs muscariniques, qui montre une affinité similairepour les sous-types de récepteurs muscariniques M1 à M5. Dans les voiesaériennes, le bromure de tiotropium se fixe de façon compétitive etréversible sur les récepteurs M3 des muscles lisses bronchiques, et inhibe leseffets cholinergiques (bronchoconstric­tion) de l’acétylcholine, entraînantainsi une relaxation des muscles lisses bronchiques. L’effet estdose-dépendant et persiste plus de 24 heures. Le bromure de tiotropium est unanticholinergique de type ammonium quaternaire, et il exerce une action topique(bronchique) sélective lorsqu’il est administré par inhalation, offrantainsi une marge thérapeutique acceptable avant l’apparition des effetsanticho­linergiques systémiques.

Olodatérol

L'olodatérol présente une affinité et une sélectivité élevées pour lesrécepteurs β2-adrénergiques humains.

Des études in vitro ont montré que l'olodatérol présente une activitéagoniste plus élevée sur les récepteurs β2-adrénergiques que sur lesrécepteurs β1-adrénergiques (241 fois supérieure) ainsi que sur lesrécepteurs β3– adrénergiques (2 299 fois supérieure).

L'olodatérol, administré par voie inhalée, exerce un effet local parliaison et activation au niveau des récepteurs β2-adrénergiques.

L'activation de ces récepteurs au niveau des voies aériennes respiratoiresen­traîne une stimulation de l'adénylcyclase intracellulaire qui est une enzymeimpliquée dans la synthèse du 3',5'‑adénosine monophosphate cyclique(cAMP). Des taux élevés de cAMP entraînent une bronchodilatation parrelaxation des muscles lisses des voies respiratoires.

Le profil des caractéristiques non-cliniques de l'olodatérol est celui d'unagoniste des récepteurs β2‑adrénergiques sélectif de longue duréed'action (LABA) ayant un début d'action rapide et une durée d'action d'aumoins 24 heures.

Les récepteurs β-adrénergiques sont divisés en trois catégories : lesrécepteurs β1-adrénergiques, exprimés principalement au niveau du musclecardiaque, les récepteurs β2-adrénergiques exprimés principalement au niveaudes muscles lisses des voies respiratoires et les récepteursβ3‑a­drénergiques exprimés principalement au niveau du tissu adipeux.L'action des agonistes β2 entraîne un effet bronchodilatateur. Bien que lerécepteur β2 soit le principal récepteur β-adrénergique présent au niveaudes muscles lisses des voies respiratoires, il est aussi présent à la surfacede diverses autres cellules telles que les cellules épithéliales etendothéliales pulmonaires, ainsi qu'au niveau cardiaque. L'activité desrécepteurs β2 cardiaques n'est pas connue avec précision mais du fait de leurprésence, la possibilité que même des agonistes β2-adrénergiques hautementsélectifs puissent entraîner des effets cardiaques n’est pas exclue.

Effets sur l'électrophysi­ologie cardiaque

Tiotropium

Dans une étude spécifique sur l’intervalle QT et portant sur53 volontaires sains, l’administration de tiotropium 18 microgrammes et54 microgrammes (soit 3 fois la dose thérapeutique) pendant 12 jours n’apas allongé significativement l’intervalle QT surl’électrocar­diogramme (EC­G).

Olodatérol

L'effet de l'olodatérol sur l'intervalle QT/QTc de I'ECG a été étudiéchez 24 hommes et femmes volontaires sains dans une étude en double aveuglerandomisée, contrôlée contre placebo et contre comparateur actif(moxiflo­xacine). L'inhalation de doses uniques de 10, 20, 30 et50 microgrammes d’olodatérol, a entraîné, sur la période de 20 minutesà 2 heures suivant l'administration, une augmentation dose-dépendante moyennede l'espace QT par rapport à la valeur initiale de 1,6 ms (10 microgram­mesd'olodatérol) à 6,5 ms (50 microgrammes d'olodatérol) comparativement auplacebo. La limite supérieure des intervalles de confiance à 90 % bilatérauxde l'espace QT corrigé (QTc) était inférieure à 10 ms pour toutesles doses.

Les effets de 5 microgrammes et de 10 microgrammes d’olodatérol sur lafréquence et le rythme cardiaques ont été évalués par électrocardio­gramme(ECG) continu sur 24 heures (Holter) dans un sous-groupe de 772 patients issusdes essais de phase Ill de 48 semaines contrôlés contre placebo. Il n'a pasété observé d’influence de la dose ou du temps pour les modificationsmo­yennes de la fréquence cardiaque ou pour la survenue d'extrasystoles. Il n'apas été mis en évidence de différence significative sur la survenued'extra­systoles entre l'état initial et la fin de l'administration del'olodatérol 5 microgrammes, de l'olodatérol 10 microgrammes et duplacebo.

SPIOLTO RESPIMAT

Deux études randomisées et en double aveugle de 52 semaines effectuéesavec SPIOLTO RESPIMAT ont inclus un total de 5 162 patients présentant unebronchopne­umopathie chronique obstructive (BPCO). Dans une analyse groupée, lesproportions de patients présentant une variation de l’intervalle QTcFcorrigé (correction de Fredericia) > 30 ms par rapport à la valeurinitiale, dans les 40 minutes suivant l’administration de la dose aux jours85, 169 et 365, ont été respectivement les suivants : 3,1 % ; 4,7 % et3,6 % pour le groupe SPIOLTO RESPIMAT contre 4,1 % ; 4,4 % et 3,6 % pour legroupe olodatérol 5 microgrammes et 3,4 % ; 2,3 % et 4,6 % pour le groupetiotropium 5 microgrammes.

Le programme de développement clinique de phase III de SPIOLTO RESPIMAT ainclus trois études randomisées et en double aveugle :

· deux études ayant un protocole identique, conduites en groupesparallèles pendant 52 semaines comparant SPIOLTO RESPIMAT au tiotropium5 microgrammes et à l’olodatérol 5 microgrammes (1 029 patients ontreçu SPIOLTO RESPIMAT) [Études 1 et 2] ;

· une étude en plan croisé de 6 semaines comparant SPIOLTO RESPIMAT autiotropium 5 microgrammes et à l’olodatérol 5 microgrammes et un placebo(139 pa­tients ont reçu SPIOLTO RESPIMAT) [Étude 3].

Dans ces études, le tiotropium 5 microgrammes, l’olodatérol5 microgrammes et le placebo, étaient administrés avec l’inhalateurRes­pimat.

Caractéristiques des patients

La majorité des 5 162 patients recrutés globalement dans les études de52 semaines [Études 1 et 2] étaient des hommes (73 %), blancs (71 %) ouasiatiques (25 %), et la moyenne d’âge était de 64,0 ans. La moyenne duVEMS post-bronchodilatateur était de 1,37 litres (répartition selon laclassification de GOLD: GOLD 2 [50 %], GOLD 3 [39 %], GOLD 4 [11 %]). L’effetmoyen observé sur le VEMS après administration du béta2 agoniste par rapportà la valeur initiale était de 16,6% (+ 0,171 litres). Les médicaments àvisée pulmonaire autorisés en traitement concomitant étaient les corticoïdesinhalés [47 %] et les xanthines [10 %].

L’étude de 6 semaines [Étude 3] a été menée en Europe et en Amériquedu Nord. La majorité des 219 patients recrutés étaient des hommes (59 %)blancs (99 %). La moyenne d’âge était de 61,1 ans. La moyenne du VEMSpost-bronchodilatateur était de 1,55 litres (répartition selon laclassification de GOLD: GOLD 2 [64 %], GOLD 3 [34 %], GOLD 4 [2 %]). L’effetmoyen observé après administration du béta2 agoniste par rapport aux valeursinitiales était de 15,9 % (0,193 litre). Les médicaments à viséepulmonaire autorisés en traitement concomitant étaient les corticoïdesinhalés (41 %) et les xanthines (4 %).

Effets sur la fonction pulmonaire

Dans les études de 52 semaines ayant utilisé SPIOLTO RESPIMAT administréune fois par jour, le matin, l’amélioration de la fonction pulmonaire dansles 5 minutes suivant la première dose était nettement observée par rapportau tiotropium 5 microgrammes (augmentation moyenne du VEMS de 0,137 litrespour SPIOLTO RESPIMAT comparé à 0,058 litre pour le tiotropium5 microgrammes [p < 0,0001] et 0,125 litre pour l’olodatérol5 microgrammes [p = 0,16]).

Dans les deux études, des améliorations significatives de l’ASC0–3h duVEMS et du VEMS résiduel (pré-bronchodilatateur) mesurés à la 24ème semaine(critères d’évaluation principaux de l’étude) ont été observées dansles groupes traités par SPIOLTO RESPIMAT, comparativement au tiotropium5 microgrammes et à l’olodatérol 5 microgrammes (Tableau 1).

Tableau 1 Différence de l’ASC0–3h du VEMS et du VEMS résiduel(pré-bronchodilatateur) pour SPIOLTO RESPIMAT comparativement au tiotropium5 microgrammes et l’olodatérol 5 microgrammes après 24 semaines (Études1 et 2)

Moyenne du VEMS initial à l’inclusion : Étude 1 = 1,16 L ; Étude 2 =1,15 L

p ≤ 0,0001 pour toutes les comparaisons

n= nombre de patients

L’effet bronchodilatateur de SPIOLTO RESPIMAT était plus élevé chez lespatients dont la réversibilité bronchique était plus élevée àl’inclusion comparativement à ceux ayant une réversibilité bronchiquefaible.

Les effets bronchodilatateurs supérieurs de SPIOLTO RESPIMAT par rapport autiotropium 5 microgrammes et à l’olodatérol 5 microgrammes ont étémaintenus pendant toute la période d’étude de 52 semaines. Uneamélioration du débit expiratoire de pointe (DEP) mesuré quotidiennement parles patients a été observée dans le groupe traité par SPIOLTO RESPIMATcompa­rativement au tiotropium 5 microgrammes et à l’olodatérol5 microgrammes.

Dans l’étude de 6 semaines, l’effet sur le VEMS observé dans le groupetraité par SPIOLTO RESPIMAT était significativement supérieur à celuiobservé avec tiotropium 5 microgrammes, olodatérol 5 microgrammes et placebo(p < 0,0001) et ceci sur l’ensemble de la période des 24 heures séparantdeux administrations (Tableau 2).

Tableau 2 Différence moyenne du VEMS (litre) à 3 h, 12 h et 24 h etdifférence du VEMS résiduel (litre) pour SPIOLTO RESPIMAT par rapport autiotropium 5 microgrammes, à l’olodatérol 5 microgrammes et au placeboaprès 6 semaines (Étude 3)

Moyenne du VEMS initial à l’inclusion: 1,30 L

1 Critère d’évaluation principal de l’étude p < 0,0001 pourtoutes les comparaisons

n= nombre de patients

Dyspnée

Après 24 semaines (essais 1 et 2), le score de l'index de mesure de ladyspnée (Transition Dyspnea Index (TDI)) était de 1,98 unités pour SPIOLTORESPIMAT, avec une amélioration significative par rapport au tiotropium5 microgrammes (différence moyenne : 0,36 ; p = 0,008) et l’olodatérol5 microgrammes (différence moyenne : 0,42 ; p = 0,002).

Un plus grand nombre de patients traités par SPIOLTO RESPIMAT avait uneamélioration du score TDI supérieure à la différence minimale cliniquementsig­nificative (DMCS = 1 unité) par rapport au tiotropium 5 microgrammes(54,9 % vs 50,6 % ; p = 0,0546) et l’olodatérol 5 microgrammes (54,9 % vs48,2 % ; p = 0,0026).

Utilisation du médicament de secours :

Les patients traités par SPIOLTO RESPIMAT ont utilisé moins de salbutamolen traitement de secours pendant la journée et la nuit comparativement auxpatients traités par le tiotropium 5 microgrammes et l’olodatérol5 microgrammes. L’utilisation moyenne diurne du médicament de secours dansle groupe traité par SPIOLTO RESPIMAT était de 0,76 fois par jour contre0,97 fois par jour dans le groupe traité par tiotropium 5 microgrammes et0,87 fois par jour dans le groupe olodatérol 5 microgrammes; p <0,0001. L’uti­lisation moyenne nocturne du médicament de secours était de1,24 fois par jour dans le groupe SPIOLTO RESPIMAT contre 1,69 fois dans legroupe tiotropium 5 microgrammes et 1,52 fois par jour dans le groupeolodatérol 5 microgrammes; p < 0,0001 (essais 1 et 2).

Évaluation globale par les patients

Les patients traités par SPIOLTO RESPIMAT ont, d'après l'échelle denotation globale par les patients, perçu une amélioration plus importante deleur fonction respiratoire que les patients sous tiotropium 5 microgrammes etolodatérol 5 microgrammes (essais 1 et 2).

Exacerbations

Il a été précédemment démontré que le tiotropium 5 microgramme­sentraînait une réduction statistiquement significative du risqued’exacer­bations de BPCO par rapport au placebo. Les exacerbations de BPCO ontété ajoutées parmi les critères d’évaluation au cours des études pivotsde 52 semaines (Études 1 et 2). Sur l’ensemble des données groupées, laproportion de patients présentant au moins une exacerbation de BPCO modéréeou sévère a été de 27,7 % avec SPIOLTO RESPIMAT et de 28,8 % avec letiotropium 5 microgrammes (p = 0,39). Ces études n’ont pas été conçues demanière spécifique pour évaluer les effets des traitements sur lesexacerbations de BPCO.

Durant un essai clinique conduit sur un an, randomisé, en double aveugle,en groupes parallèles contrôlés contre un produit actif (essai 9), lasurvenue d’exacerbation de BPCO chez des patients traités par SPIOLTORESPIMAT a été comparée à un groupe de patients traités par 5 microgrammesde tiotropium. A l’exception des anticholinergiques, des beta-agonistes delongue durée d’action et leurs associations fixes, tous les médicaments àvisées respiratoire, tels que les agonistes-beta d’action rapide, lescorticostéroïdes inhalés et les xanthines, étaient autorisés en traitementcon­comitant. Le critère principal d’évaluation était le taux annueld’exacer­bations de BPCO modérées à sévères (3939 patients ont reçu duSPIOLTO RESPIMAT et 3941 ont reçu du tiotropium 5 microgrammes).

La majorité des patients étaient de sexe masculin (71,4%) et caucasien(79,3%). L’âge moyen était 66,4 ans, la valeur moyenne du VEMS après laprise d’un bronchodilatateur était de 1,187 L (SD 0,381) et 29,4% despatients avaient un antécédent de maladie cardiovasculaire cliniquementim­portant.

Les exacerbations de BPCO modérées à sévères étaient définies comme «une association d’événements/ symptômes au niveau des voies respiratoiresin­férieures (nouvellement apparue ou s’aggravant) liés à une BPCOsous-jacente, durant trois jours ou plus et nécessitant une prescriptiond’an­tibiotiques et/ ou de corticostéroïdes systémiques et/ ou unehospitalisa­tion ».

Un traitement par SPIOLTO RESPIMAT entraine une réduction de 7% du tauxannuel d’exacerbation de BPCO modérée à sévère comparativement à5 microgrammes de tiotropium (rapport de taux (RR) 0,93, 99%, Intervalle deconfiance (IC), 0,85–1,02, p = 0.0498). L’étude n’a pas atteint le seuilde signification statistique prédéfini p<0,01.

Qualité de vie liée à l’état de santé

La diminution du score total évalué avec le questionnaire de St George (StGeorge's Res­piratory Questionnaire) (SGRQ) montre une amélioration de laqualité de vie liée à l’état de santé avec SPIOLTO RESPIMAT. Après24 semaines (essais 1 et 2), la différence observée sur le score total duquestionnaire SGRQ entre le groupe traité par SPIOLTO RESPIMAT et le grouperecevant du tiotropium 5 microgrammes et de l’olodatérol 5 microgrammesétait statistiquement significative (tableau 3). Des améliorations ont étéobservées pour chaque domaine du SGRQ. Un plus grand nombre de patientstraités par SPIOLTO RESPIMAT avait une amélioration du score total duquestionnaire SGRQ supérieure à la différence minimale cliniquementsig­nificative (DMCS = 4 unités) comparativement aux patients traités partiotropium 5 microgrammes (57,5 % contre 48,7 %, p = 0,0001) et olodatérol5 microgrammes (57,5 % contre 44,8 %, p < 0,0001).

Tableau 3 : Score total du questionnaire SGRQ après 24 semaines detraitement (essais 1 et 2)

n= nombre de patients

Dans deux études supplémentaires de 12 semaines, contrôlées contreplacebo (essais 7 et 8), le score total SGRQ à 12 semaines a été ajouté entant que critère d’évaluation principale de la qualité de vie liée àl’état de santé.

Dans les études de 12 semaines, une amélioration de la moyenne du scoretotal SGRQ à 12 semaines (critère d’évaluation principal) de – 4,9 (95%CI : – 6,9, –2,9 ; p < 0,0001) et de – 4,6 (95% CI : –6,5, –2,6 ; p < 0,0001) était observé avec SPIOLTO RESPIMAT comparé auplacebo. Dans une analyse groupée des études sur 12 semaines, la proportionde patients ayant une diminution cliniquement significative du score total SGRQà 12 semaines (défini comme une diminution d’au moins 4 unités parrapport à la valeur initiale) a été supérieur dans le groupe de patientstraités par SPIOLTO RESPIMAT (52% [206/393]) comparativement au tiotropium5 microgrammes (41% [159/384]; odds ratio : 1,56 (95% CI : 1,17, 2,07), p =0,0022) et au placebo (32% [118/370] ; odds ratio : 2,35 (95% CI : 1,75, 3,16),p < 0,0001).

Capacité inspiratoire, gêne respiratoire et endurance à l’effort

Les effets de SPIOLTO RESPIMAT sur la capacité inspiratoire, la gênerespiratoire et l’endurance à l’effort limitée par les symptômes ontété explorés au cours de trois études randomisées et en double aveugle chezdes patients atteints de BPCO :

· deux études en plan croisé de 6 semaines ayant un protocole identiqueet comparant SPIOLTO RESPIMAT au tiotropium 5 microgrammes, à l’olodatérol5 microgrammes et à un placebo au cours d’une épreuve sur bicyclette àvitesse constante (450 patients ont reçu SPIOLTO RESPIMAT) [Étude 4 et5] ;

· une étude en groupes parallèles de 12 semaines comparant SPIOLTORESPIMAT à un placebo au cours d’une épreuve sur bicyclette à vitesseconstante (139 patients ont reçu SPIOLTO RESPIMAT) et une épreuve de marcheà vitesse constante (dans un sous-groupe de patients) [Étude 6].

Une amélioration significative de la capacité inspiratoire au reposmesurée deux heures après l’administration était observée après6 semaines dans les groupes traités avec SPIOLTO RESPIMAT comparativement autiotropium 5 microgrammes (Étude 4 : 0,114 litre ; p < 0,0001 ; Étude 5 :0,088 litre ; p = 0,0005), à l’olodatérol 5 microgrammes (Étude 4 :0,119 litre ; p < 0,0001 ; Étude 5 : 0,080 litre; p = 0,0015) et auplacebo (Étude 4 : 0,244 litre; p < 0,0001 ; Étude 5 : 0,265 litre; p< 0,0001).

Dans les études 4 et 5, une amélioration significative de l’endurance aucours d’une épreuve sur bicyclette à vitesse constante était observée avecSPIOLTO RESPIMAT comparativement au placebo après 6 semaines (Étude 4 :moyenne géométrique de l’endurance : 454 secondes avec SPIOLTO RESPIMATcompa­rativement à 375 secondes avec le placebo [soit une amélioration de20,9 % ; p < 0,0001] ; Étude 5 : moyenne géométrique de l’endurance :466 secondes avec SPIOLTO RESPIMAT comparativement à 411 secondes avec leplacebo [soit une amélioration de 13,4 % ; p < 0,0001]).

Dans l’étude 6, une amélioration significative de l’endurance au coursd’une épreuve sur bicyclette à vitesse constante a été observée avecSPIOLTO RESPIMAT comparativement au placebo après 12 semaines (moyennegéométrique de l’endurance : 528 secondes avec SPIOLTO RESPIMAT contre464 secondes avec le placebo (amélioration de 13,8 % ; p = 0,021)).

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec SPIOLTORESPIMAT dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) dans tous lessous-groupes de la population pédiatrique conformément à la dérogation parclasse (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usagepédiatri­que).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

a. Introduction générale

Lorsque le tiotropium et l’olodatérol ont été administrés enassociation par voie inhalée, les paramètres pharmacocinétiques de chacunedes substances ont été similaires à ceux observés lorsque chacune dessubstances actives a été administrée séparément.

La cinétique du tiotropium et de l’olodatérol est linéaire dansl’intervalle thérapeutique. Après administrations répétées en une prisepar jour par voie inhalée, l’état d’équilibre du tiotropium a étéatteint le 7ème jour. Pour l’olodatérol administré en prises uniquesquotidi­ennes, l’état d’équilibre a été atteint après 8 jours avec unfacteur d’accumulation par rapport à une administration unique allantjusqu’à 1,8.

b. Caractéristiques générales des substances actives après administrationdu médicament.

Tiotropium : les données concernant l’excrétion urinaire chez de jeunesvolontaires sains suggèrent qu’environ 33 % de la dose inhalée parl’inhalateur RESPIMAT atteignent la circulation systémique. Labiodisponibilité absolue de la solution administrée par voie orale a été de2 à 3 %. Les concentrations plasmatiques maximales du tiotropium ont étéobservées à 5–7 minutes après inhalation du médicament avec RESPIMAT.

Olodatérol : chez les volontaires sains, la biodisponibilité absolue del'olodatérol après inhalation est estimée à environ 30 %, contre moins de1 % après administration en solution par voie orale. Les concentration­splasmatiques maximales d'olodatérol sont généralement atteintes en 10 à20 minutes après inhalation du médicament avec RESPIMAT.

La liaison du tiotropium avec les protéines plasmatiques est d’environ 72%et le volume de distribution est de 32 L/kg. Les études chez le rat ontmontré que le bromure de tiotropium ne traverse pas la barrièrehémato-encéphalique de façon significative.

La liaison de l’olodatérol avec les protéines plasmatiques estd’environ 60% et le volume de distribution est de 1110 litres. L'olodatérolest un substrat des transporteurs P-gp, OAT1, OAT3 et OCT1. L'olodatérol n'estpas un substrat des transporteurs BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2et OCT3.

Tiotropium : le métabolisme du bromure de tiotropium est faible comme lemontre le taux d’excrétion dans l’urine de plus de 74 % sous formeinchangée après une dose intraveineuse. L'ester du bromure de tiotropium estclivé, indépendamment d’un mécanisme enzymatique, en un dérivé alcool(N‑méthyl­scopine) et un dérivé acide (acide dithiénylglyco­lique), qui nese lient pas aux récepteurs muscariniques. Les études réalisées in vitro surmicrosomes hépatiques et sur hépatocytes d'origine humaine montrent qu'unepetite partie supplémentaire (< 20% de la dose administrée par voieintraveineuse) est métabolisée par oxydation dépendante du cytochrome P450(CYP) 2D6 et 3A4 suivie d’une conjugaison avec le glutathion, donnantnaissance à une série de métabolites secondaires.

L'olodatérol est métabolisé principalement par glucuronidation directe etpar O-déméthylation au niveau du groupement méthoxy suivie d’uneconjugaison. Parmi les six métabolites identifiés, seul le composédéméthylé non conjugué se lie aux récepteurs β2. Toutefois, ce métaboliten'est pas détectable dans le plasma après inhalations répétées aux dosesthérapeutiques préconisées ni avec des doses jusqu'à 4-fois supérieures.Les isoenzymes CYP2C9 et CYP2C8 du cytochrome P450 et, dans une moindre mesure,l'isoenzyme CYP3A4, sont impliquées dans la O-déméthylation de l'olodatérol,tandis que les isoformes UGT2B7, UGT1A1, 1A7 et 1A9 de l’uridine diphosphateglycosyl transférase sont impliquées dans la formation de glucuronides del'olodatérol.

Tiotropium : la clairance totale a été de 880 ml/mn chez des volontairessains. Le tiotropium administré par voie intraveineuse est principalemen­texcrété sous forme inchangée dans l’urine (74 %). Après inhalationrépétée chez des patients présentant une BPCO jusqu’à l’étatd’équilibre, l’excrétion urinaire a été de 18,6 % de la dose, le restede celle-ci étant principalement constitué de médicament non absorbé dansl’intestin, éliminé par les fèces. La clairance rénale du tiotropium estsupérieure au taux de filtration glomérulaire, ce qui indique une sécrétionactive dans l’urine. La demi-vie efficace du tiotropium après inhalation pardes patients présentant une BPCO est comprise entre 27 et 45 heures.

Olodatérol: chez les sujets sains, la clairance totale de l'olodatérol estde 872 mL/min et sa clairance rénale est de 173 mL/min. Après administratio­nintraveineuse de l'olodatérol marqué au [C14], 38 % de la dose radioactive aété retrouvée dans l'urine et 53 % dans les selles. La quantitéd'olo­datérol sous forme inchangée retrouvée dans l'urine aprèsadministration intraveineuse était de 19 %. Après administration orale,seulement 9 % de la radioactivité (0,7 % d'olodatérol sous forme inchangée)a été retrouvée dans l'urine, la plus grande partie ayant été retrouvéedans les selles (84 %). Plus de 90 % de la dose ont été excrétés dans les6 jours suivant l'administration par voie intraveineuse et dans les 5 jourssuivant l'administration par voie orale. A l'état d'équilibre aprèsinhalation chez les volontaires sains, 5 à 7 % de la dose d'olodatérolad­ministrée ont été excrétés par voie urinaire sous forme inchangée. Lesconcentrations plasmatiques d'olodatérol après inhalation diminuent de façonmultiphasique, avec une demi-vie terminale d'environ 45 heures.

c. Caractéristiques des patients

Tiotropium : comme attendu chez les sujets âgés avec les produits ayant uneexcrétion majoritairement rénale, une diminution de la clairance rénale dutiotropium de 347 ml/mn a été observée chez des patients âgés de <65 ans présentant une BPCO et de 275 ml/mn chez ceux âgés de ≥ 65 ans.Cette variation n’était pas associée à une augmentation de l’ASC0‑6h oudes valeurs de la Cmax.

Olodatérol : une méta-analyse pharmacocinétique effectuée à partir desdonnées de deux études cliniques contrôlées ayant inclus 405 patientspré­sentant une BPCO et 296 patients présentant un asthme suggère au vu deseffets observés sur l’exposition systémique à l’olodatérol qu’il n’ya pas lieu d’ajuster la posologie chez les sujets âgés, ni en fonction dusexe ou du poids.

Origine ethnique

Olodatérol : l’analyse des données de pharmacocinétique issues desétudes cliniques conduites avec l’olodatérol a révélé une tendance à uneexposition systémique plus élevée chez les sujets japonais et originairesd'autres pays asiatiques comparativement aux sujets caucasiens.

Il n'a pas été identifié de problème de sécurité d'emploi dans lesétudes cliniques incluant des sujets caucasiens et asiatiques traités sur unedurée allant jusqu'à un an avec olodatérol RESPIMAT à des doses jusqu'àdeux fois la dose thérapeutique préconisée.

Insuffisance rénale

Tiotropium : l’administration répétée de tiotropium par inhalation unefois par jour jusqu’à l’état d’équilibre chez des patients atteints deBPCO présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine[ClCr] 50 à 80 ml/mn) a entraîné une légère augmentation de l’ASC0‑6h(entre 1,8 et 30 % d’augmentation) et une valeur similaire de la Cmax parrapport aux patients présentant une fonction rénale normale (clairance de lacréatinine > 80 ml/mn). Chez les sujets présentant une insuffisancerénale modérée à sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/mn),l’ad­ministration intraveineuse de tiotropium a entraîné une expositiontotale deux fois supérieure (augmentation de 82 % de l’ASC0–4h et de 52 %de la Cmax) comparativement à des sujets dont la fonction rénale étaitnormale. Ces résultats ont également été observés après inhalation de laspécialité en poudre sèche.

Olodatérol : Il n'a pas été observé d'augmentation cliniquementsig­nificative de l'exposition systémique chez les patients insuffisantsrénaux.

Insuffisance hépatique

Tiotropium : il n’est pas attendu de modification significative de lapharmacocinétique du bromure de tiotropium en cas d’insuffisance hépatique,dans la mesure où le produit est essentiellement éliminé par voie rénale(74 % chez le jeune volontaire sain) et métabolisé par simple clivage nonenzymatique des liaisons esters en produits pharmacologiquement inactifs.

Olodatérol : il n'a pas été observé de différence d’élimination del’olodatérol ni de sa liaison aux protéines plasmatiques chez les sujetsprésentant une insuffisance hépatique légère ou modérée comparativementaux sujets témoins sans insuffisance hépatique. Il n'y a pas d'étude chez dessujets présentant une insuffisance hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Tiotropium + olodatérol

Au cours des études non-cliniques avec l’association tiotropium etolodatérol, des effets ont été observés seulement avec des expositionscon­sidérées comme suffisamment supérieures à l’exposition maximale chezl’homme, conduisant à une faible pertinence clinique.

Tiotropium

Les études de génotoxicité et cancérogénicité n’ont révélé aucunrisque particulier pour l’Homme.

Des effets toxiques sur la gestation, le développement embryofœtal, la misebas et le développement postnatal n’ont pu être mis en évidence qu’à desdoses toxiques pour la mère. Le bromure de tiotropium n’est pas tératogènechez le rat ou chez le lapin. Des modifications au niveau du systèmerespiratoire (irritation) et du système urogénital (prostatite) ainsi qu’unereprotoxicité ont été observées à des expositions après administration­locale ou systémique plus de cinq fois supérieures à l’expositionthé­rapeutique.

Olodatérol

Les études de génotoxicité et de cancérogénicité n'ont révélé aucunrisque particulier pour l'homme. Il a été observé une augmentation del'incidence des léïomyomes mésovariens chez le rat et une augmentation desléïomyomes utérins et des léiomyosarcomes chez la souris. Ces observationssont considérées comme étant liées à un effet de classe observé chez lesrongeurs après exposition à long terme à des doses élevées d'agonistes β2.A ce jour, les agonistes β2 n'ont pas été associés à la survenue decancers chez l'homme.

Chez le rat, aucun effet tératogène n'est survenu après inhalation dedoses atteignant 1 054 microgram­mes/kg/jour (correspondant à une exposition> 2600 fois l’exposition humaine (ASC0‑24h) à la dose de5 microgrammes). Chez des lapines NZW gravides, la dose de2 489 micro­grammes/kg/jour administrée par inhalation de l'olodatérol(co­rrespondant à une exposition > 7130 fois l’exposition humaine à ladose de 5 microgrammes en terme d'ASC0–24h) a entraîné une toxicitéfœtale caractéristique de la stimulation du récepteur β-adrénergiqueno­tamment ossification incomplète, os courts/courbés, ouverture incomplètedes yeux, fente palatine, anomalies cardio-vasculaires. Aucun effet significatifn'est survenu à une dose de 974 microgram­mes/kg/jour après inhalation(environ 1 353 fois la dose de 5 microgrammes en terme d’ASC0–24h).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de benzalkonium

Édétate disodique

Eau purifiée

Acide chlorhydrique 1M (pour l'ajustement du pH)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Cartouche après insertion de la cartouche dans l’inhalateur : 3 mois.

Inhalateur après insertion de la première cartouche dans l’inhalateur :1 an.

Limite d’utilisation recommandée : 6 cartouches par inhalateur.

Note : le fonctionnement de l’inhalateur RESPIMAT réutilisable a étévérifié au cours de 540 pressions (540 bouffées) test (correspondant à9 cartouches).

6.4. Précautions particulières de conservation

Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Type et matériel de conditionnement directement en contact avec leproduit

Solution en cartouche de polyéthylène/po­lypropylène comprenant unbouchon de polypropylène muni d'un joint d'étanchéité intégré en silicone.La cartouche est incluse dans un cylindre d'aluminium.

Chaque cartouche contient 4 mL de solution à inhaler.

Présentations :

Boîte contenant 1 inhalateur RESPIMAT réutilisable et 1 cartouchedé­livrant 60 bouffées (60 pressions) (soit 30 jours de traitement).

Boîte contenant 1 inhalateur RESPIMAT réutilisable et 3 cartouchesdé­livrant chacune 60 bouffées (60 pressions) (soit 30 jours detraitement).

Boîte de recharge unique : 1 cartouche délivrant 60 bouffées(60 pres­sions) (soit 30 jours de traitement).

Boite de recharges triple : 3 cartouches délivrant chacune 60 bouffées(60 pres­sions) (soit 30 jours de traitement).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH

BINGER STRASSE 173

D-55216 INGELHEIM AM RHEIN

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 685 3 0 : 1 cartouche (PE/Polypropylène) de 60 boufféesavec 1 inhalateur réutilisable.

· 34009 301 685 4 7 : 1 cartouche (PE/Polypropylène) de60 bouffées.

· 34009 301 689 7 4 : 3 cartouches (PE/Polypropylène) de 60 boufféeschacune avec 1 inhalateur réutilisable.

· 34009 301 689 9 8 : 3 cartouches (PE/Polypropylène) de 60 boufféeschacune.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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