SPIRIVA 18 microgrammes, poudre pour inhalation en gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SPIRIVA 18 microgrammes, poudre pour inhalation en gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Tiotropium...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.18 microgram­mes

Sous forme de bromure de tiotropiummono­hydraté......­.............­.............­............22,5 mi­crogrammes

Pour une gélule

La dose délivrée à l'embout buccal du dispositif HandiHaler, est de10 microgrammes de tiotropium.

Excipient à effet notoire :

Chaque gélule contient 5,5 milligrammes de lactose (sous formemonohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour inhalation en gélule.

Gélules vert clair contenant la poudre pour inhalation, avec l’impressiondu code TI 01 du produit et du logo de la firme sur les gélules.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le tiotropium est indiqué comme traitement bronchodilatateur continudestiné à soulager les symptômes des patients présentant unebronchopne­umopathie chronique obstructive (BPCO).

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie inhalée exclusivement.

La posologie recommandée de bromure de tiotropium est l’inhalation ducontenu d’une gélule une fois par jour à heure fixe dans la journée (lecontenu de la gélule est à inhaler à l'aide du dispositif HandiHaler).

La poudre de bromure de tiotropium contenue dans la gélule devra êtreinhalée uniquement à l'aide du dispositif HandiHaler.

Ne pas dépasser la dose recommandée.

Les gélules sont destinées à l’inhalation exclusivement. Ne pas avalerles gélules.

Populations particulières

Sujets âgés :

Le bromure de tiotropium peut être utilisé chez les sujets âgés sansadaptation de la posologie.

Insuffisance rénale :

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, le bromure de tiotropiumpeut être utilisé à la dose recommandée. En cas d'insuffisance rénalemodérée à sévère (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min) voirrubriques 4.4 et 5.2.

Insuffisance hépatique :

Le bromure de tiotropium peut être utilisé à la dose recommandée chez lespatients atteints d'insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique :

BPCO : Il n'y a pas de justification à l'utilisation de SPIRIVA chez lesenfants de moins de 18 ans dans cette indication.

Mucoviscidose : La sécurité et l’efficacité de SPIRIVA chez les enfantset les adolescents n’ont pas été établies dans cette indication. Aucuneétude n’est disponible.

Pour une administration correcte du médicament, le médecin ou un autreprofessionnel devra éduquer le patient au bon usage du dispositif.

Instructions pour la manipulation et l’utilisation :

Les instructions suivantes permettent d’expliciter au patient commentinhaler le contenu d’une gélule de SPIRIVA à l’aide du dispositifHan­diHaler.

Les gélules de SPIRIVA ne contiennent qu’une petite quantité de poudre etne sont donc que partiellement remplies.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou à l'atropine ou ses dérivés, telsqu’ipratropium ou oxitropium.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le bromure de tiotropium est un traitement bronchodilatateur continu delongue durée d’action en une prise par jour et ne doit pas être utilisécomme un médicament de secours de première intention pour le traitement desecours des épisodes aigus de bronchospasme.

Des réactions d'hypersensibilité immédiate peuvent apparaître aprèsl'adminis­tration de bromure de tiotropium sous forme de poudre pourinhalation.

Compte tenu de son activité anticholinergique, le bromure de tiotropium doitêtre utilisé avec prudence en cas de glaucome à angle fermé, d'hypertrophiede la prostate ou de rétrécissement du col de la vessie (voirrubrique 4.8).

D’une façon générale, l’administration de médicaments par voieinhalée est susceptible de déclencher un bronchospasme.

Le tiotropium doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant eu uninfarctus du myocarde au cours des six derniers mois, ou une arythmie cardiaqueinstable ou engageant le pronostic vital ou une arythmie cardiaque nécessitantune intervention ou un changement de thérapie au cours de l’annéeprécédente ; ou chez les patients ayant été hospitalisés pour uneinsuffisance cardiaque (NYHA classe III ou IV) au cours de l’annéeprécédente. Ces patients ont été exclus des essais cliniques et ces maladiespeuvent être affectées par le mécanisme d’action desanticholiner­giques.

Les concentrations plasmatiques de bromure de tiotropium augmentent en casd’altération de la fonction rénale ; par conséquent, chez les patientsatteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de lacréatinine £ 50 ml/min), le produit ne sera utilisé que si le bénéficeattendu dépasse le risque potentiel. A ce jour, il n'y a pas d'expérience àlong terme chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (voirrubrique 5.2).

Il conviendra d’avertir les patients du risque de déclenchement oud’aggravation d'un glaucome à angle fermé, de douleur ou gêne oculaire, devision floue transitoire avec halo visuel coloré associé à une rougeur et unœdème cornéo-conjonctival, en cas de projection intraoculaire de la poudre.Si une combinaison quelconque de ces symptômes oculaires apparaît, lespatients doivent interrompre immédiatement l’utilisation du bromure detiotropium et consulter immédiatement un médecin.

La sécheresse buccale observée avec les traitements anticholinergiques engénéral, peut à long terme favoriser la survenue de caries dentaires.

La posologie du bromure de tiotropium ne doit pas dépasser une prise parjour (voir rubrique 4.9).

SPIRIVA gélule contient 5,5 mg de lactose monohydraté. Cette quantité neprovoque habituellement pas de problèmes chez les patients intolérants aulactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant uneintolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome demalabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares). Lelactose monohydraté est un excipient qui peut contenir des petites quantitésde protéine de lait qui peuvent entraîner des réactions allergiques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il n’a pas été effectué d’étude spécifique d’interaction avec lebromure de tiotropium en poudre par voie inhalée ; néanmoins, il n’a pasété rapporté de preuve clinique d’interactions médicamenteuses lors del’administration concomitante d’autres médicaments habituellement utilisésdans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) notamment :bronchodilatateurs sympathomimétiques, méthylxanthines, corticostéroïde­soraux et inhalés.

L’utilisation des LABA ou des CSI n’a pas été jugée comme modifiantl’ex­position au tiotropium.

La co-administration de bromure de tiotropium avec d'autres médicamentsan­ticholinergiqu­es n'a pas été étudiée et n’est, par conséquent, pasrecommandée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il existe des données très limitées sur l’utilisation du tiotropium chezla femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis enévidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction àdes doses cliniques significatives (voir rubrique 5.3). Par mesure deprécaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de SPIRIVAHANDIHALER pendant la grossesse.

Allaitement

Il n'a pas été établi si le bromure de tiotropium était excrété dans lelait maternel. Malgré des études effectuées chez les rongeurs ayantdémontré que le bromure de tiotropium était excrété dans le lait materneluniquement en petites quantités, l'utilisation de SPIRIVA n'est pasrecommandée au cours de l'allaitement. Le bromure de tiotropium est un composéà longue durée d'action. La décision de poursuivre ou d'interromprel'a­llaitement ou le traitement par SPIRIVA doit être prise en tenant compte dubénéfice de l'allaitement chez l'enfant et du bénéfice du traitement parSPIRIVA chez la femme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. La survenue d’étourdissements, d'unevision trouble ou de céphalées peut retentir sur l'aptitude à conduire desvéhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Un grand nombre des effets indésirables rapportés peuvent être attribuésaux propriétés anticholinergiques du tiotropium.

Tableau résumé des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables présentés ci-dessous sont baséessur les taux d'incidence brutes des effets indésirables observés dans lesgroupes de patients traités par tiotropium (9 647 patients) (c’est-à-direles événements imputables au tiotropium), à partir du regroupement de28 études cliniques contrôlées contre placebo dont les durées de traitementétaient comprises entre 4 semaines et 4 ans.

La fréquence est définie selon la classification conventionnelle : trèsfréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare(< 1/10 000) ; non déterminée (fréquence ne pouvant être estimée sur labase des données cliniques disponibles).

Dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables les plusfréquemment observés ont été des effets indésirables de typeanticholi­nergique tels que la sécheresse buccale survenue chez environ 4% despatients.

Dans 28 essais cliniques, la sécheresse buccale a été à l’origine de18 arrêts de traitement parmi les 9647 patients traités par le tiotropium(soit 0,2 % des patients traités).

Les effets indésirables graves attribués aux effets anticholinergi­quesincluent : glaucome, constipation et occlusion intestinale incluant iléusparalytique, ainsi que rétention urinaire.

Autres populations particulières :

L’incidence des effets anticholinergiques peut augmenteravec l’âge.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'administration de doses élevées de bromure de tiotropium peut déclencherl'ap­parition de signes et symptômes de type anticholinergique.

Cependant, l'inhalation d'une dose unique allant jusqu’à 340 microgrammesde bromure de tiotropium n'a été suivie d'aucun effet indésirable de typeanticholi­nergique systémique chez des volontaires sains. En outre, aucun effetindésirable significatif, hormis la sécheresse buccale, n'a été observéaprès 7 jours d'administration de doses de bromure de tiopropium allantjusqu'à 170 microgrammes chez des volontaires sains. Aucun effet indésirablesig­nificatif n'a par ailleurs été observé lors d’une étude de 4 semainesréalisée chez des patients atteints de BPCO, recevant des doses journalièresma­ximales de 43 microgrammes de bromure de tiotropium.

En cas d'ingestion accidentelle de gélules de bromure de tiotropium,l'in­toxication aiguë est peu probable compte tenu de la faiblebiodispo­nibilité orale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres médicaments pour les syndromesobstruc­tifs des voies aériennes par inhalation, anticholinergiques, code ATC :R03B B04

Mécanisme d'action

Le bromure de tiotropium est un antagoniste spécifique des récepteursmus­cariniques de longue durée d'action, souvent désigné en pratique cliniquesous le terme „anticholiner­gique“. En se fixant aux récepteursmus­cariniques des muscles lisses des bronches, le bromure de tiotropium inhibeles effets cholinergiques (bronchoconstric­tion) de l'acétylcholine, libéréeà partir des terminaisons nerveuses parasympathiques. Il possède une affinitésimilaire pour les sous-types de récepteurs muscariniques M1 à M5. Dans lesvoies aériennes, le bromure de tiotropium inhibe de façon réversible etcompétitive les récepteurs M3, ce qui se traduit par une relaxation du musclelisse bronchique. L'effet est dose-dépendant et persiste plus de 24 heures. Lalongue durée d'action est probablement due à la dissociation très lente desrécepteurs M3, la demi-vie de dissociation étant significativement plus longueque celle observée avec l’ipratropium.

Anticholinergique N-quaternaire, le bromure de tiotropium exerce un effetsélectif direct au niveau des bronches lorsqu'il est administré parinhalation; et offre ainsi une marge thérapeutique acceptable avantl’apparition d’effets anticholinergiques systémiques.

Effets pharmacodynamiques

La bronchodilatation est principalement due à un effet local (sur les voiesaériennes) et non pas à un effet systémique. Le tiotropium se dissocie plusrapidement des récepteurs M2 que des récepteurs M3, comme le suggèrent lesétudes in vitro, marquant une sélectivité plus importante (exprimée defaçon cinétique) pour les récepteurs de type M3 par rapport à M2. Lafixation importante et prolongée aux récepteurs explique la bronchodilata­tioncliniquement significative et de longue durée chez les patients atteintsde BPCO.

Electrophysiologie cardiaque :

Electrophysiologie : Lors d’une étude spécifique de l’intervalle QTconduite chez 53 volontaires sains, SPIRIVA administré à la dose de 18 mcget 54 mcg (soit trois fois la dose thérapeutique) pendant 12 jours n’a pasaugmenté de façon significative l’intervalle QT surl’électrocar­diographe.

Efficacité et sécurité clinique

Le programme de développement clinique comprend quatre études d’un an etdeux études de 6 mois, toutes randomisées et en double aveugle, portant surun total de 2663 patients, dont 1308 ont reçu le bromure de tiotropium. Parmiles études menées sur un an, deux étaient contrôlées contre placebo et deuxcontre comparateur actif (ipratropium) ; les deux études de 6 mois étaientcontrôlées contre placebo et salmétérol. Ces études ont inclus des mesuresde la fonction pulmonaire et des critères cliniques tels que dyspnée,exacer­bations et qualité de vie.

Fonction pulmonaire

Le bromure de tiotropium, en dose unique journalière, a permis d'obtenir uneaugmentation significative de la fonction pulmonaire [volume expiré maximumlors de la première seconde (VEMS)et capacité vitale forcée (CVF)] dans les30 minutes suivant la première dose et se maintenant pendant 24 heures.L'état d'équilibre pharmacodynamique a été atteint en une semaine, l’effetbroncho­dilatateur maximal étant observé dès le troisième jour. Les mesureseffectuées quotidiennement par le patient ont montré que le bromure detiotropium a significativement amélioré le DEP (débit expiratoire de pointe)du matin et du soir. L’activité bronchodilatatrice du bromure de tiotropiums’est maintenue au cours de l'année pendant laquelle le produit étaitadministré, sans épuisement de l'effet.

Une étude clinique randomisée, contrôlée contre placebo, réalisée chez105 patients atteints de BPCO, a révélé pendant la totalité de l'intervallede 24 heures entre deux prises, un effet bronchodilatateur par rapport auplacebo se maintenant, quel que soit le moment de l'administration, le matin oule soir.

Etudes cliniques (jusqu’à 12 mois)

Dyspnée, tolérance à l’effort

Le bromure de tiotropium a significativement amélioré la dyspnée (mesuréed'après l'indice de dyspnée transitionnel de Mahler), cette amélioration semaintenant sur toute la période de traitement.

Le retentissement de l’amélioration de la dyspnée sur la tolérance àl’exercice a été étudié dans deux essais cliniques randomisés, en doubleaveugle, contrôlés versus placebo chez 433 patients atteints debronchopneu­mopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère. Lors deces essais, un traitement de 6 semaines avec SPIRIVA a significative­mentamélioré le temps d’endurance au cours d’un exercice standardisé surcycloergomètre à 75% de la puissance maximale, de 19,7% (essai A) et de 28,3%(essai B) en comparaison au placebo.

Qualité de vie

Lors d’un essai clinique randomisé, en double aveugle et contre placebo de9 mois chez 492 patients, SPIRIVA a amélioré la qualité de vie telle quedéterminée par le score total du questionnaire respiratoire du SaintGeorge’s Hos­pital (SGRQ). La proportion des patients traités par SPIRIVAchez lesquels le score total de ce questionnaire s’est cliniquement amélioréde plus de 4 unités, était de 10,9% plus élevée que dans le groupe placebo(59,1% dans le groupe SPIRIVA contre 48,2% dans le groupe placebo (p=0,029)). Ladifférence moyenne entre les groupes était de 4,19 unités (p=0,001 ;intervalle de confiance : 1,69 – 6,68). Les améliorations du score SGRQétaient de 8,19 unités pour le domaine relatif aux « symptômes », de3,91 unités pour le domaine « activité » et de 3,61 unités pour ledomaine « impact sur la vie quotidienne ». Les améliorations de ces domainesdistincts étaient statistiquement significatives.

Exacerbations de BPCO

Dans un essai clinique randomisé, en double aveugle, contrôlé versusplacebo chez 1829 patients atteints de bronchopneumopathie chroniqueobstruc­tive (BPCO) modérée à très sévère, le bromure de tiotropium aréduit de façon statistiquement significative la proportion de patientsprésentant des exacerbations de BPCO (de 32,2% à 27,8%) et réduit de façonstatisti­quement significative le nombre d’exacerbations de 19% (de 1,05 à0,85 exa­cerbations par patient par an). De plus, 7,0% des patients du groupebromure de tiotropium contre 9,5% des patients du groupe placebo ont étéhospitalisés pour une exacerbation de BPCO (p = 0,056). Le nombred’hospi­talisation dû à la BPCO a été réduit de 30% (de 0,25 à 0,18 parpatient par an).

Un essai de 1 an, randomisé, en double aveugle, double placebo, en groupeparallèle, a comparé l’effet d’un traitement avec SPIRIVA 18 microgrammesune fois par jour à celui de salmétérol 50 microgrammes en inhalateur doseurpressurisé deux fois par jour sur la survenue d’exacerbations modérées etsévères chez un total de 7 376 patients atteints de BPCO et ayant desantécédents d’exacerbations durant l’année précédant l'inclusion dansl'étude (cf tableau ci-dessous).

Tableau 1 : Résumé de l’analyse des exacerbations

† Le délai (en jours) se réfère au 1er quartile des patients. Le délaia été analysé en utilisant un modèle de Cox avec comme covariables le centreet le traitement (Le risque relatif se réfère au rapport de risques : «Hazard ratio »).

§ Le délai a été analysé en utilisant un modèle de Cox avec commecovariables le centre et le traitement. Le délai (en jours) pour le 1erquartile de patients ne peut pas être calculé du fait d’un nombre tropfaible de patients présentant une exacerbation sévère.

* Le nombre de patients présentant un événement a été analysé par untest de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié sur le centre (Le risque relatif seréfère au rapport de risques « Hazard ratio »).

Le délai moyen de survenue de la première exacerbation était supérieurdans le groupe SPIRIVA comparé au groupe de traitement par salmeterol(187 jou­rs versus 145 jours), avec une réduction du risque de survenue de 17%(Hazard ratio=0,83 ; Intervalle de confiance (IC) à 95% : 0,77 à 0,90 ;p<0,001). Le délai moyen de survenue de la première exacerbation sévère(nécessitant une hospitalisation) était également supérieur dans le groupeSPIRIVA (Hazard ratio =0,72 ; IC 95% : 0,61 à 0,85 ; p<0,001).

Etudes à long terme (plus d’un an, jusqu’à 4 ans)

Dans un essai clinique de 4 ans, randomisé, en double aveugle, contrôléversus placebo chez 5993 patients randomisés (3006 dans le groupe placebo et2987 dans le groupe SPIRIVA), l’amélioration du VEMS par rapport au placeboest restée constante tout au long de la période d’étude de 4 ans.

Une plus grande proportion de patients ont pris au moins 45 mois detraitement dans le groupe SPIRIVA par rapport au groupe placebo (63,8% vs.55,4%, p<0,001). Le taux annuel de déclin du VEMS comparé au placebo aété similaire entre SPIRIVA et le placebo. Pendant la période de traitement,il a été retrouvé une réduction du risque de mortalité de l’ordre de 16%.L’incidence de la mortalité a été de 4,79 pour 100 patients-années dansle groupe placebo vs. 4,10 pour 100 patients-années dans le groupe tiotropium(hazard ratio (tiotropium/pla­cebo) = 0,84, intervalle de confiance à 95% :0,73 – 0,97). Avec le traitement par tiotropium, la survenue de casd’insuffisances respiratoires (déclarés en tant qu’événementsin­désirables) a été plus faible par rapport au groupe placebo de 19%(2,09 versus 1,68 cas pour 100 patients-années, risque relatif(tiotro­pium/placebo) =0,81, intervalle de confiance à 95% : 0,65 –0,999).

Etude du tiotropium contrôlée par une substance active

Une étude à long terme à grande échelle, randomisée, en double aveugle,contrôlée par une substance active et avec une période d’observation de3 ans, a été réalisée afin de comparer l’efficacité et la sécurité deSpiriva HandiHaler et de Spiriva Respimat (5694 patients recevant SpirivaHandiHaler ; 5711 patients recevant Spiriva Respimat).

Les critères principaux d’évaluation ont été le délai de survenue dela première exacerbation de BPCO, le délai de survenue du décès toutescauses confondues et dans une sous-étude (906 patients) le VEMS résiduel(pré-dose).

Le délai avant la première exacerbation de BPCO a été numériquementsi­milaire au cours de l’étude entre Spiriva HandiHaler et Spiriva Respimat(risque relatif (Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat) de 1.02 avec un IC à 95%: 0,97 à 1,08). Le nombre médian de jours avant la première exacerbation aété de 719 jours pour Spiriva HandiHaler et de 756 jours pour SpirivaRespimat.

L’effet bronchodilatateur de Spiriva HandiHaler a été maintenu pendant120 semaines, et a été similaire à celui du Spiriva Respimat. La différencemoyenne du VEMS résiduel pour Spiriva HandiHaler versus Spiriva Respimat aété de 0.010L (IC à 95% : –0,018 à 0,038 mL).

Dans l’étude clinique post-commercialisation TIOSPIR comparant SpirivaRespimat et Spiriva HandiHaler, la mortalité toutes causes (incluant le suividu statut vital) a été similaire (risque relatif Spiriva HandiHaler/Spi­rivaRespimat de 1,04 avec un IC à 95% : 0,91 à 1,19).

Population pédiatrique

L’agence européenne du médicament a accordé une dérogation àl'obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec SPIRIVAdans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement dela BPCO et de la mucoviscidose (voir rubrique 4.2 sur l’usagepédiatri­que).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

a) Généralités

Le bromure de tiotropium est un ammonium quaternaire non chiral, peu solubledans l'eau. Il est administré par voie inhalée sous forme de poudre sèche.Après inhalation, la majorité de la dose délivrée se dépose au niveau dutractus digestif et, dans une plus faible mesure, au niveau de l'organe cible,le poumon. De nombreux résultats pharmacocinétiques décrits dans lesparagraphes suivants ont été obtenus avec des doses plus élevées que cellesrecommandées en clinique.

b) Caractéristiques pharmacocinétiques générales de la substance activeaprès l’administration de la spécialité

Absorption

Après inhalation de poudre sèche chez de jeunes volontaires sains, labiodisponibilité absolue est de 19,5 %, ce qui suggère que la fractionatteignant le poumon présente une biodisponibilité élevée. Labiodisponibilité absolue des solutions orales de tiotropium est de 2 à 3 %.Les concentrations plasmatiques maximales de tiotropium ont été observées5 à 7 minutes après l'inhalation.

À l’équilibre, les concentrations plasmatiques maximales de tiotropiumchez les patients souffrant de BPCO ont été de 12,9 pg/ml et ont diminuérapidement selon un modèle à compartiments multiples. Les concentration­splasmatiques minimales à l’équilibre ont été de 1,71 pg/ml.

L’exposition systémique au tiotropium après inhalation par le dispositifHan­diHaler a été similaire à celle observée après inhalation de tiotropiumpar l’inhalateur Respimat.

Distribution

La liaison du bromure de tiotropium aux protéines plasmatiques est de 72 %et son volume de distribution est de 32 l/kg.

On ne connaît pas les concentrations pulmonaires locales, mais le moded'adminis­tration laisse penser qu'elles sont beaucoup plus élevées. Lesétudes chez le rat ont montré que le bromure de tiotropium ne traverse pas labarrière hémato-encéphalique de façon significative.

Biotransformation

Le métabolisme du bromure de tiotropium est faible. Chez de jeunesvolontaires sains, l'excrétion urinaire de la substance non métaboliséeatteint 74 % de la dose après une administration intraveineuse. L'ester dubromure de tiotropium est clivé, indépendamment d’un mécanisme enzymatique,en un dérivé alcool (N-méthylscopine) et un dérivé acide (acidedithiényl­glycolique), inactifs sur les récepteurs muscariniques. Les étudesréalisées in vitro sur des microsomes hépatiques et des hépatocytesd'o­rigine humaine montrent qu'une petite partie supplémentaire (< 20 % dela dose administrée par voie intraveineuse) est métabolisée par une réactiond'oxydation dépendante du cytochrome P450 (CYP) puis par conjugaison avec leglutathion, donnant naissance à une série de métabolites de phase II.

Les études in vitro effectuées sur des microsomes hépatiques suggèrentune inhibition du métabolisme par les inhibiteurs du CYP 2D6 (et 3A4), laquinidine, le kétoconazole et le gestodène. Les iso-enzymes CYP 2D6 et 3A4sont donc impliquées pour une part dans le métabolisme. Il n’a pas été misen évidence d’effet inhibiteur, même avec des concentrations élevées, surles iso-enzymes CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A sur microsomeshépa­tiques humains.

Elimination:

La demi-vie effective du tiotropium est comprise entre 27 et 45 heures chezles patients atteints de BPCO. La clairance totale a été de 880 ml/min aprèsune dose intraveineuse chez de jeunes volontaires sains. Le tiotropiumadmi­nistré par voie intraveineuse est essentiellement éliminé par voieurinaire sous forme inchangée (74 %). Après inhalation de la poudre àl’état d’équilibre par des patients atteints de BPCO, 7 % (1,3 µg) estexcrétée sous forme inchangée par voie urinaire dans les 24h, le reste étantéliminé sous forme inchangée dans les fécès. La clairance rénale dutiotropium est plus élevée que la clairance de la créatinine, reflétant unesécrétion urinaire. Après inhalation chronique quotidienne en une prise parjour chez des patients atteints de BPCO, l'état d'équilibre pharmacocinétiquea été atteint au 7ème jour, sans accumulation par la suite.

Linéarité/non-linéarité:

Le tiotropium montre des propriétés pharmacocinétiques linéaires dansl’intervalle thérapeutique quelle que soit la formulation.

c) Caractéristiques pharmacocinétiques dans des populationspar­ticulières

Sujets âgés:

Comme pour les médicaments excrétés majoritairement par voie rénale, laclairance rénale du tiotropium diminue avec l'âge (365 ml/min chez des sujetsatteints de BPCO de moins de 65 ans contre 271 ml/min chez des patientsatteints de BPCO âgés de 65 ans ou plus). Cela n’a pas entraîné uneaugmentation des valeurs de l’ASC0–6,ss ou de la Cmax,SS.

Insuffisance rénale:

Après inhalation de la dose quotidienne de tiotropium à l’étatd’équilibre chez des patients atteints de BPCO, une insuffisance rénalelégère (CLCR 50–80 ml/min) a entraîné des valeurs d’ASC0–6,sslégèrement supérieures (de 1,8 à 30%) et des valeurs de Cmax,SS similairespar rapport aux patients présentant une fonction rénale normale (CLCR >80 ml/min).

Chez les patients atteints de BPCO et présentant une insuffisance rénalemodérée à sévère (CLCR <50 ml/min), l'administration intraveineuse detiotropium a entraîné le doublement de l’exposition totale (augmentation de82% de l’ASC0–4h et de 52% de la Cmax) par rapport aux patients présentantune insuffisance rénale normale, ce qui a été confirmé par la mesure desconcentrations plasmatiques après inhalation sous forme de poudre.

Insuffisance hépatique:

Il n’est pas attendu de modification significative de la pharmacocinétiquedu tiotropium en cas d’insuffisance hépatique, dans la mesure où le produitest essentiellement éliminé par voie urinaire (74 % chez le jeune volontairesain) et métabolisé par simple clivage non enzymatique des liaisons esters enproduits pharmacologiquement inactifs.

Patients japonais atteints de BPCO

Dans une comparaison croisée d’études, les concentrations plasmatiquesma­ximales moyennes de tiotropium 10 minutes après l’administration àl’état d’équilibre étaient de 20% à 70% supérieures chez les patientsjaponais atteints de BPCO par rapport aux patients caucasiens après inhalationde tiotropium, mais aucun signal d’une mortalité supérieure ou d’un risquecardiaque augmenté n’a été détecté chez les patients japonais par rapportaux patients caucasiens. Les données pharmacocinétiques disponibles pour lesautres races ou origines ethniques sont insuffisantes.

Pédiatrie:

Voir rubrique 4.2.

d) Relation(s) entre paramètres pharmacocinétiques et paramètresphar­macodynamiques

Il n'y a pas de relation directe entre les paramètres pharmacocinétiques etla pharmacodynamie du produit.

5.3. Données de sécurité préclinique

De nombreux effets observés dans les études conventionnelles depharmacologie de sécurité, de toxicité en administration répétée et detoxicité des fonctions de reproduction peuvent s'expliquer par les propriétésanticho­linergiques du bromure de tiotropium.

Chez l'animal, ont ainsi été observées une diminution de la consommationde nourriture, une réduction de la prise de poids, une sécheresse buccale etnasale, une réduction de la sécrétion de larmes et de salive, une mydriase etune augmentation du rythme cardiaque. D'autres effets notables ont étéobservés lors des études de toxicité en administration répétée : légèreirritation du tractus respiratoire chez le rat et la souris, se manifestant parune rhinite et des altérations de l'épithélium de la cavité nasale et dularynx, et prostatite avec dépôts de substances de type protéinique etlithiases vésicales chez le rat.

Des effets délétères sur la gestation, le développement embryo-foetal, laparturition ou le développement post-natal n’ont été observés qu'à desdoses toxiques pour les mères.

Le bromure de tiotropium n'a pas induit d'effets tératogènes chez le rat etle lapin. Dans une étude de la reproduction et de la fertilité chez le rat,aucun effet indésirable n’a été observé sur la fertilité oul'accouplement chez les parents et leur descendance aux doses administrées.

Les effets sur l'appareil respiratoire (irritation) et uro-génital(prosta­tite), ainsi que des effets délétères sur les fonctions dereproduction ont été observés après administration locale ou systémique dedoses cinq fois supérieures à la dose thérapeutique. Les études degénotoxicité et de carcinogenèse n’ont pas révélé de risque particulierpour l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté (qui peut contenir des petites quantités de protéinede lait).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après la première ouverture de la plaquette thermoformée: à utiliser dansles 9 jours.

Jeter le dispositif HandiHaler 12 mois après la première utilisation.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 30 gélules (3 plaquettes prédécoupées)(A­luminium/PVC/A­luminium) contenant 10 gélules.

Boîte de 60 gélules (6 plaquettes prédécoupées)(A­luminium/PVC/A­luminium) contenant 10 gélules.

Boîte de 90 gélules (9 plaquettes prédécoupées)(A­luminium/PVC/A­luminium) contenant 10 gélules.

Boîte de 10 gélules (1 plaquette prédécoupée) + le dispositifHan­diHaler

Boîte de 30 gélules (3 plaquettes prédécoupées) + le dispositifHan­diHaler

Conditionnement hospitalier: 5 boîtes de 30 gélules + le dispositifHan­diHaler

Conditionnement hospitalier: 5 boîtes de 60 gélules.

HandiHaler est un dispositif unidose pour inhalation en matière plastiqueAcry­lonitrile butadiène styrène (ABS) et en acier inoxydable. La chambre pourla gélule est en matière plastique méthacrylate deméthyle-acrylonitrile-butadiène-styrène (MABS) ou polycarbonate (PC).

Il existe aussi une boîte contenant un dispositif HandiHaler®.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH

BINGER STRASSE 173

D-55216 INGELHEIM AM RHEIN

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 368 692 0 2 : 30 gélules sous plaquettes(Alu­minium/PVC/Alu­minium) + dispositif HandiHaler

· 34009 566 813 9 6 : 90 gélules sous plaquettes(Alu­minium/PVC/Alu­minium)

· 34009 570 762 6 9 : 10 gélules (1 plaquette prédécoupée) + ledispositif HandiHaler

· 34009 384 622 3 4 : 30 gélules sous plaquettes(Alu­minium/PVC/Alu­minium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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