SPIRIVA RESPIMAT 2,5 microgrammes/dose, solution à inhaler - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SPIRIVA RESPIMAT 2,5 microgram­mes/dose, solution à inhaler

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Tiotropium…………………………­…………………………………………­.………………2,5 mi­crogrammes

Sous forme de bromure de tiotropiummono­hydraté…………………………­….…...3,124 mi­crogrammes

pour une bouffée délivrée à la sortie de l’embout buccal

La dose délivrée par bouffée correspond à la quantité de tiotropiumdélivré à la sortie de l’embout buccal.

La dose journalière correspond à 2 bouffées.

Excipient à effet notoire : ce médicament contient 0,0011 mg de chlorurede benzalkonium par bouffée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à inhaler.

Solution à inhaler limpide et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)

SPRIVA RESPIMAT est indiqué en traitement bronchodilatateur continu destinéà soulager les symptômes des patients présentant une bronchopneumo­pathiechronique obstructive.

Asthme

SPIRIVA RESPIMAT est indiqué en traitement bronchodilatateur additionnelcontinu chez des patients de 6 ans et plus atteints d’asthme sévère qui ontprésenté au cours de l’année précédente une ou plusieurs exacerbationssévères d’asthme (voir rubriques 4.2 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie inhalée exclusivement.

La cartouche ne peut être insérée et utilisée qu’avec l’inhalateurRES­PIMAT.

La dose journalière est de 2 bouffées successives (soit 2 pressions surle bouton) administrées à l’aide de l’inhalateur RESPIMAT.

La posologie recommandée chez l’adulte est de 5 microgrammes detiotropium, soit 2 bouffées successives (soit 2 pressions sur le bouton)administrées à l’aide de l’inhalateur RESPIMAT, en une prise par jour, àheure fixe dans la journée.

Ne pas dépasser la dose recommandée.

Dans le traitement de l’asthme, le bénéfice complet peut n’apparaîtrequ’a­près plusieurs jours de traitement. Chez les patients adultes atteintsd’asthme sévère, le tiotropium doit être utilisé en association à uncorticostéroïde inhalé (CSI) (≥ 800 µg de budésonide/jour ouéquivalent) et au moins un traitement de contrôle.

Populations particulières

Sujets âgés : le bromure de tiotropium peut être utilisé chez les sujetsâgés sans adaptation de la posologie.

Insuffisance rénale : en cas d’insuffisance rénale, le bromure detiotropium peut être utilisé sans adaptation de la posologie. En casd’insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine £50 ml/min) voir rubriques 4.4 et 5.2.

Insuffisance hépatique : en cas d’insuffisance hépatique, le bromure detiotropium peut être utilisé sans adaptation de la posologie (voirrubrique 5.2).

Population pédiatrique

Asthme : la posologie recommandée chez les patients âgés de 6 à 17 ansest de 5 microgrammes de tiotropium, soit 2 bouffées consécutivesad­ministrées à l’aide de l’inhalateur RESPIMAT, en une prise par jour, àheure fixe dans la journée.

Chez les adolescents (12–17 ans) atteints d’asthme sévère, letiotropium doit être utilisé en association à un CSI (> 800–1600 µg debudésonide/jour ou équivalent) et un traitement de contrôle ou en associationà un CSI (400–800 µg de budésonide/jour ou équivalent) et deux traitementsde contrôle.

Chez les enfants (6–11 ans) atteints d’asthme sévère, le tiotropiumdoit être utilisé en association à un CSI (> 400 µg de budésonide/jourou équivalent) et un traitement de contrôle ou en association à un CSI(200‑400 µg de budésonide/jour ou équivalent) et deux traitements decontrôle.

La sécurité et l’efficacité de SPIRIVA RESPIMAT chez les enfants âgésde 6 à 17 ans atteints d’asthme modéré n’ont pas encore étéétablies. La sécurité et l’efficacité de Spiriva Respimat chez les enfantsde moins de 6 ans n’ont pas été établies. Les données actuellementdis­ponibles sont décrites dans les rubriques 5.1 et 5.2 mais aucunerecomman­dation sur la posologie ne peut être faite.

BPCO : il n’y a pas de justification à l’utilisation de SPIRIVA RESPIMATchez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Mucoviscidose : la sécurité et l’efficacité de SPIRIVA RESPIMAT n’ontpas été établies (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Pour une administration correcte du médicament, le médecin ou un autreprofessionnel de santé devra s’assurer du bon usage de l’appareil par lepatient.

SPIRIVA RESPIMAT

Mode d’emploi

Introduction

Lire le mode d’emploi avant d’utiliser SPIRIVA RESPIMAT dispositifréu­tilisable.

Le dispositif RESPIMAT est un inhalateur qui génère une pulvérisation pourinhalation.

Les enfants doivent utiliser SPIRIVA RESPIMAT avec l’aide d’unadulte.

Le patient utilisera cet inhalateur UNE SEULE FOIS PAR JOUR. A chaqueutili­sation, prendre 2 BOUFFEES (soit 2 pressions sur le bouton de libérationde la dose).

· Si l’inhalateur n’a pas été utilisé pendant plus de 7 jours,exercer une pression sur le bouton pour libérer une bouffée vers le sol.

· Si l’inhalateur n’a pas été utilisé pendant plus de 21 jours,répéter les étapes 4 à 6 « Préparation pour l’utilisation » ci-dessousjusqu'à ce qu'un nuage apparaisse. Puis, répéter les étapes 4 à 6 troisfois supplémentaires.

Comment entretenir l'inhalateur SPIRIVA RESPIMAT réutilisable

Nettoyer l’embout buccal, y compris la partie métallique à l’intérieurde l’embout buccal, en utilisant uniquement un linge ou un tissu humide, aumoins une fois par semaine.

L’apparition d’une décoloration mineure de l’embout buccal n’affectepas les performances de l'inhalateur SPIRIVA RESPIMAT réutilisable.

Si nécessaire, essuyer l’extérieur de l'inhalateur SPIRIVA RESPIMATréuti­lisable avec un linge humide.

Quand se procurer un nouvel inhalateur

Une fois que le patient a utilisé l’inhalateur avec 6 cartouches, il doitse procurer un nouvel inhalateur SPIRIVA RESPIMAT réutilisable.

Préparation pour l’utilisation

1. Retirer la base transparente

· Maintenir le capuchon fermé.

· Appuyer sur le cliquet de sécurité tout en retirant la base transparenteavec l'autre main.

2. Insérer la cartouche

· Insérer la cartouche dans l’inhalateur.

· Placer l’inhalateur sur une surface solide et pousser fermementjusqu’à ce qu’il se mette en place.

3. Surveiller le nombre de cartouches utilisées

· Cocher la case sur l’étiquette de l’inhalateur pour comptabiliser lenombre de cartouches utilisées.

· Remettre en place la base transparente jusqu’à entendre un déclic.

4. Tourner

· Maintenir le capuchon fermé.

· Tourner la base transparente dans la direction des flèches imprimées surl’étiquette jusqu’à entendre un déclic (un demi-tour).

5. Ouvrir

· Ouvrir complètement le capuchon.

6. Presser

· Diriger l’inhalateur en direction du sol.

· Presser le bouton de libération de la dose.

· Fermer le capuchon.

· Répéter les étapes 4 à 6 jusqu’à ce qu’un nuage apparaisse.

· A l’apparition du nuage, répéter les étapes 4 à 6 trois foissupplémen­taires.

L’inhalateur est maintenant prêt à être utilisé et 60 boufféespourront être libérées (soit 30 doses).

Utilisation quotidienne

Quand remplacer la cartouche de SPIRIVA RESPIMAT

L’indicateur de dose indique le nombre de bouffées restantes dans lacartouche.

60 bouffées (60 pressions) restantes.

Moins de 10 bouffées (10 pressions) restantes. Se procurer une nouvellecartouche.

La cartouche est vide. Tourner la base transparente afin de la retirer.L’inha­lateur est maintenant en position verrouillée. Retirer la cartouche del’inhalateur. Insérer une nouvelle cartouche (continuer à partir del’étape 2).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité (allergie) au bromure de tiotropium, à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1, ou à l'atropine ou ses dérivés, par exemplel'ipra­tropium ou l'oxitropium.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Excipients

Le chlorure de benzalkonium contenu dans ce médicament peut provoquer unerespiration sifflante et des difficultés respiratoires. Les patientsasthma­tiques ont un risque élevé de présenter ces événementsindé­sirables.

Le bromure de tiotropium est un traitement bronchodilatateur continu delongue durée d’action en une prise par jour. Il ne doit pas être utilisécomme un médicament de première intention pour le traitement des épisodesaigus de bronchospasme ou pour le soulagement des symptômes aigus. En cas decrise d’asthme, un bêta-2-agoniste d’action rapide doit être utilisé.

SPIRIVA RESPIMAT ne doit pas être utilisé en monothérapie dans letraitement de l’asthme. Lors de la mise en route du traitement par SPIRIVARESPIMAT, les patients asthmatiques doivent être informés qu’ils doiventcontinuer leur traitement anti-inflammatoire par corticostéroïdes inhaléssans le modifier même si les symptômes s’améliorent.

Des réactions d’hypersensibilité immédiate peuvent survenir aprèsl’inhalation du bromure de tiotropium.

En raison de son activité anticholinergique, le bromure de tiotropium doitêtre utilisé avec prudence en cas de glaucome à angle fermé, d'hypertrophiede la prostate ou de rétrécissement du col de la vessie.

D’une façon générale, l’administration par voie inhalée desmédicaments peut déclencher un bronchospasme.

Le tiotropium doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant eu uninfarctus du myocarde au cours des six derniers mois, une arythmie cardiaqueinstable ou menaçant le pronostic vital, une arythmie cardiaque ayantnécessité une intervention ou une modification du traitement médicamenteux aucours de l’année précédente, ou chez les patients ayant été hospitaliséspour une insuffisance cardiaque (NYHA classe III ou IV) au cours de l’annéeprécédente. Les patients ayant de tels antécédents ont été exclus desessais cliniques et un retentissement lié à l'activité anticholinergique dutiotropium dans ces situations n'est pas exclu.

Les concentrations plasmatiques de bromure de tiotropium augmentent chez lespatients présentant une fonction rénale altérée. Par conséquent, en casd'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine £50 ml/min), le bromure de tiotropium ne doit être utilisé que si lebénéfice attendu est supérieur au risque potentiel. A ce jour, il n'y a pasd'expérience à long terme avec le tiotropium chez les patients présentant uneinsuffisance rénale sévère (voir rubrique 5.2).

Il conviendra d’avertir les patients du risque de déclenchement oud’aggravation d'un glaucome à angle fermé, de douleur ou gêne oculaire, devision trouble transitoire avec halo visuel ou images colorées associée à unerougeur oculaire et un œdème cornéo-conjonctival, en cas de projectionintra­oculaire du produit. Si un ou plusieurs de ces symptômes oculairesappa­raissent, les patients doivent interrompre l’utilisation du bromure detiotropium et consulter immédiatement un médecin.

La sécheresse buccale observée avec les traitements anticholinergiques engénéral, peut à long terme favoriser la survenue de caries dentaires.

La posologie du bromure de tiotropium ne doit pas dépasser une prise parjour (voir rubrique 4.9).

SPIRIVA RESPIMAT n’est pas recommandé dans le traitement de lamucoviscidose. En cas d’utilisation chez des patients atteints demucoviscidose, SPIRIVA RESPIMAT peut augmenter les signes et symptômes de lamucoviscidose (par exemple : événements indésirables graves, exacerbationspul­monaires, infections des voies respiratoires).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il n’a pas été effectué d’étude spécifique d’interaction avec lebromure de tiotropium. Néanmoins, il n’a pas été rapporté de manifestation­clinique évoquant une interaction médicamenteuse lors de l’administrati­onconcomitante d’autres médicaments habituellement utilisés dans labronchopneu­mopathie chronique obstructive (BPCO) et dans l’asthme, notammentbron­chodilatateurs sympathomimétiques, méthylxanthines, corticostéroïde­soraux et inhalés, anti-histaminiques, mucolytiques, inhibiteurs desleucotriènes, cromones, traitement anti-IgE.

L’utilisation des beta2-agonistes de longue durée d'action (LABA) ou descorticostéroïdes inhalés (CSI) n’a pas modifié de façon significativel’ex­position au tiotropium.

L’administration concomitante de bromure de tiotropium avec d'autresmédicaments à activité anticholinergique n'a pas été étudiée et n’estpar conséquent, pas recommandée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données disponibles sur l’utilisation du tiotropium chez la femmeenceinte sont très limitées. Les études effectuées chez l’animal n’ontpas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur lareproduction à des doses cliniquement significatives (voir rubrique 5.3). Parmesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation deSPIRIVA RESPIMAT pendant la grossesse.

L’excrétion du bromure de tiotropium dans le lait maternel n’a pas étéétablie. Bien que l’excrétion du bromure de tiotropium n’ait étéretrouvée qu’en faible quantité dans le lait maternel au cours des étudesréalisées chez les rongeurs, l’utilisation de SPIRIVA RESPIMAT n’est pasrecommandée au cours de l’allaitement. Le bromure de tiotropium est unprincipe actif de longue durée d’action. La décision de poursuivre ou nonl’allaitement ou bien d'interrompre le traitement par SPIRIVA RESPIMAT doittenir compte du bénéfice de l’allaitement chez l’enfant et du bénéficedu traitement par SPIRIVA RESPIMAT chez la femme qui allaite.

Aucune donnée clinique sur la fertilité n’est disponible avec letiotropium. Une étude non clinique effectuée chez l'animal avec du tiotropiumn’a pas montré d’effets indésirables sur la fertilité (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. La survenue de sensations vertigineuses oud’une vision trouble peut retentir sur l'aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Un grand nombre des effets indésirables rapportés peuvent être attribuésaux propriétés anticholinergiques du bromure de tiotropium.

Tableau résumé des effets indésirables

Les fréquences de survenue des effets indésirables présentés ci-dessousont été déterminées sur la base de l’incidence des effets indésirablesob­servés chez les patients traités par le tiotropium (c’est-à-dire lesévénements imputables au tiotropium), établie à partir du regroupement desdonnées de 7 études cliniques dans la BPCO (3282 patients) et de 12 étudescliniques dans l’asthme chez les adultes et dans la population pédiatrique(1930 pa­tients), contrôlées contre placebo, dont les durées de traitementétaient comprises entre 4 semaines et 1 an.

La fréquence est définie selon la classification conventionnelle :

Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent(≥1/1000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1000) ; très rare(<1/10 000) ; fréquence indéterminée (fréquence ne pouvant êtreestimée sur la base des données disponibles).

Description de certains effets indésirables

Dans les essais cliniques contrôlés menés dans la BPCO, les effetsindésirables le plus fréquemment observé ont été les effets indésirablesde type anticholinergiques tels que la sécheresse buccale survenue chez environ2,9% des patients. Dans ceux menés dans l’asthme, la fréquence de lasécheresse buccale a été de 0,83%.

Dans 7 essais cliniques menés dans la BPCO, la sécheresse buccale a étéà l’origine de 3 arrêts de traitement parmi 3282 patients traités par letiotropium (soit 0,1% des patients traités). Aucune interruption du traitementdue à une sécheresse buccale n’a été rapportée dans les 12 essaiscliniques menés dans l’asthme (1930 patients).

Les effets indésirables graves liés aux effets anticholinergiques incluent: glaucome, constipation, occlusion intestinale y compris iléus paralytique etrétention urinaire.

Population pédiatrique

La base de données de sécurité inclut 560 patients pédiatriques(296 pa­tients âgés de 1 à 11 ans et 264 patients âgés de 12 à17 ans) de 5 études cliniques contrôlées contre placebo ayant des périodesde traitement de 12 semaines à 1 an. La fréquence, le type et la sévéritédes effets indésirables dans la population pédiatrique ont été similaires àceux observés chez les adultes.

Autres populations particulières

Le risque de survenue des effets anticholinergiques peut augmenteravec l’âge.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'administration de doses élevées de bromure de tiotropium peut déclencherl'ap­parition de signes et symptômes de type anticholinergique.

Cependant, l'inhalation par des volontaires sains d'une dose unique allantjusqu'à 340 microgrammes de bromure de tiotropium n'a entraîné aucun effetindésirable systémique de type anticholinergique. En outre, aucun effetindésirable significatif, hormis une sécheresse buccale, pharyngée ou de lamuqueuse nasale, n’a été observé après 14 jours d’administration dedoses atteignant 40 microgrammes de tiotropium solution à inhaler chez desvolontaires sains, à l’exception d’une diminution importante de lasalivation à partir du 7ème jour.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres médicaments pour les syndromesobstruc­tifs des voies aériennes par inhalation, anticholinergiques, code ATC :R03B B04.

Le bromure de tiotropium est un antagoniste spécifique de longue duréed’action des récepteurs muscariniques, qui montre une affinité similairepour les sous-types de récepteurs muscariniques M1 à M5. Dans les voiesaériennes, le bromure de tiotropium se fixe de façon compétitive etréversible sur les récepteurs M3 des muscles lisses bronchiques, et inhibe leseffets cholinergiques (bronchoconstric­tion) de l’acétylcholine, entraînantainsi une relaxation des muscles lisses bronchiques. L’effet estdose-dépendant et persiste plus de 24 heures. Anticholinergique de typeammonium quaternaire, le bromure de tiotropium exerce une action topique(bronchique) sélective lorsqu’il est administré par inhalation, et offreainsi une marge thérapeutique acceptable avant l’apparition des effetsanticho­linergiques systémiques.

La dissociation du tiotropium des récepteurs M3 notamment est très lente,lui conférant une demi-vie de dissociation significativement plus longue quel’ipratropium. Le tiotropium se dissocie plus rapidement des récepteurs M2que des récepteurs M3, comme le suggèrent les études in vitro, marquant unesélectivité plus importante (exprimée de façon cinétique) pour lesrécepteurs de type M3 par rapport aux récepteurs de type M2. La forteactivité, la très lente dissociation des récepteurs et la sélectivitétopique de l’administration par inhalation se traduisent sur le plan cliniquepar une bronchodilatation significative et prolongée chez les patients atteintsde BPCO et d’asthme.

Le programme de développement clinique de phase III de SPIRIVA RESPIMAT aété composé de plusieurs études randomisées et en double aveugle(2 études d’un an, 2 études de 12 semaines et 2 études de 4 semaines)portant sur 2 901 patients présentant une BPCO (1 038 recevant la dose de5 µg de tiotropium). Le développement sur un an a été composé de deuxessais contrôlés contre placebo. Les 2 études de 12 semaines étaienttoutes 2 menées comparativement à un groupe contrôle placebo et un groupe detraitement actif (ipratropium). L’ensemble des 6 études a comporté desmesures de la fonction pulmonaire. De plus, les deux études d’un an ontinclus les mesures de la dyspnée, de la qualité de vie liée à l’état desanté et la survenue des exacerbations.

Etudes contrôlées contre placebo

Fonction pulmonaire

Le tiotropium solution à inhaler, administré une fois par jour, a apportédes améliorations significatives de la fonction pulmonaire (volume expiratoiremaximum par seconde et capacité vitale forcée) dans un délai de 30 minutessuivant la première dose, par rapport au placebo (amélioration moyenne du VEMSà 30 minutes : 0,113 litres ; intervalle de confiance IC à 95% : 0,102 à0,125 l­itres, p< 0,0001). A l’état d’équilibre, l’amélioration dela fonction pulmonaire a été maintenue pendant 24 heures, par rapport auplacebo (amélioration moyenne du VEMS: 0,122 litres ; IC95% : 0,106 à0,138 l­itres,

p< 0,0001). L’état d’équilibre pharmacodynamique a été atteint enune semaine.

SPIRIVA RESPIMAT a significativement amélioré, comparativement au placebo,le débit expiratoire de pointe (DEP) du matin et du soir, mesuréquotidi­ennement par les patients, (amélioration moyenne du DEP le matin :22 l/min ; IC95% : 18 à 55 l/min, p< 0,0001 ; le soir 26 l/min ; IC95% :23 à 30 l/min, p<0,0001). L’utilisation de SPIRIVA RESPIMAT a entraînéune réduction de l’utilisation du traitement bronchodilatateur de secours parrapport au placebo (réduction moyenne de 0,66 prise par jour, IC95% : 0,51 à0,81 prise par jour, p < 0,0001).

L’effet bronchodilatateur de SPIRIVA RESPIMAT s’est maintenu pendant unepériode d’administration d’un an sans signe d’induction d’unetolérance.

Dyspnée, qualité de vie, exacerbations de BPCO au cours d’études d’unedurée d’un an

Dyspnée

SPIRIVA RESPIMAT a amélioré de façon significative la dyspnée (évaluéepar l’index de dyspnée de transition) comparativement au placebo(améli­oration moyenne de 1,05 unités ; IC95% : 0,73 à 1,38 unités,p<0,0001­). Cette amélioration s’est maintenue pendant toute la période detraitement.

Qualité de vie

L’amélioration du score total moyen de la qualité de vie évalué par lespatients eux-mêmes au moyen du questionnaire respiratoire de St George (SGRQ)obtenue avec SPIRIVA RESPIMAT à la fin des deux études d’un an a été de3,5 unités par rapport au placebo (IC95% : 2,1 à 4,9, p<0,0001). Unediminution de 4 unités est considérée comme cliniquement significative.

Exacerbations de BPCO

Dans trois études cliniques randomisées d’une durée d’un an, conduitesen double aveugle, contre placebo, le traitement par SPIRIVA RESPIMAT aentraîné une réduction significative du risque d’exacerbations de BPCO parrapport au placebo. Les exacerbations de BPCO ont été définies de la façonsuivante : « association d’au moins deux événements ou symptômesrespi­ratoires persistants pendant 3 jours ou plus et ayant conduit à unchangement de traitement (prescription d’antibiotiques et/ou decorticostéroïdes systémiques et/ou modification significative du traitementà visée respiratoire) ».

Le traitement par SPIRIVA RESPIMAT a entraîné une réduction du risqued’hospi­talisations en relation avec une exacerbation de BPCO (statistiquemen­tsignificatif dans l’étude sur les exacerbations dont la puissance a étéconsidérée comme appropriée). L’analyse regroupant les données de deuxétudes de phase III et l’analyse distincte d’une étude supplémentaire­portant sur les exacerbations sont présentées dans le Tableau 1. Tous lestraitements à visée respiratoire, à l’exception des anticholinergiques etdes ß-mimétiques d’action prolongée, étaient autorisés en traitementscon­comitants, consistant en ß-mimétiques d’action rapide, corticostéroïde­sinhalés et xanthines. Les ß-mimétiques d’action prolongée étaientautorisés en traitement complémentaire dans l’étude sur lesexacerbations.

Tableau 1 : Analyse statistique des exacerbations de BPCO et desexacerbations de BPCO ayant nécessité une hospitalisation chez les patientsprésentant une BPCO modérée à très sévère :

a Délai avant le premier événement: nombre de jours sous traitementécoulés avant que 25 % des patients présentent au moins une exacerbation deBPCO /hospitalisation pour exacerbation de BPCO. Dans l'étude A, 25 % despatients sous placebo ont présenté une exacerbation au jour 112 alors que25 % des patients traités par SPIRIVA RESPIMAT ont présenté une exacerbationau jour 173

(p = 0,09). Dans l'étude B, 25 % des patients sous placebo ont présentéune exacerbation au jour 74 alors que 25 % des patients traités par SPIRIVARESPIMAT 2,5 microgram­mes/dose, solution à inhaler ont présenté uneexacerbation au jour 149 (p< 0, 0001).

b Les risques relatifs ont été estimés avec un modèle aléatoirepropor­tionnel de Cox. La réduction du risque exprimé en pourcentage estcalculée avec la formule suivante : 100 (1 – risque relatif).

c Régression de Poisson. La réduction du risque est calculée avec laformule suivante : 100 (1 – rapport des taux).

d Le regroupement pour l’analyse des données était prévu initialement.Les paramètres mesurant les exacerbations ont été significative­mentaméliorés dans l’analyse séparée des 2 études d’un an.

Etude à long terme du tiotropium contrôlée par une substance active

Une étude à long terme menée à grande échelle, randomisée, en doubleaveugle, contrôlée, incluant une période d’observation de 3 ans, acomparé l’efficacité et la sécurité de Spiriva Respimat et de SpirivaHandiHaler (5711 patients recevant Spiriva Respimat ; 5694 patients recevantSpiriva HandiHaler). Les critères principaux d’évaluation ont été ledélai de survenue de la première exacerbation de BPCO, le délai de survenuedu décès toutes causes confondues et dans un sous-groupe (906 patients), leVEMS résiduel (pré-dose).

Le délai avant la première exacerbation de BPCO a été numériquementsi­milaire au cours de l’étude entre Spiriva Respimat et Spiriva HandiHaler(risque relatif (Spiriva Respimat/Spiriva HandiHaler) de 0,98 avec un IC à 95%: 0,93 à 1,03). Le nombre médian de jours avant la première exacerbation aété de 756 jours pour Spiriva Respimat et de 719 jours pour SpirivaHandiHaler.

L’effet bronchodilatateur de Spiriva Respimat a été maintenu pendant120 semaines, et a été similaire à celui du Spiriva HandiHaler. Ladifférence moyenne du VEMS résiduel pour Spiriva Respimat versus SpirivaHandiHaler a été de –0,010 litres (IC à 95% : –0,038 à0,018 L).

Dans l’étude clinique TIOSPIR conduite après la mise sur le marché etcomparant Spiriva Respimat et Spiriva HandiHaler, la mortalité toutes causesconfondues (incluant le suivi de la survie) a été similaire (risque relatifSpiriva Respimat/Spiriva HandiHaler de 0,96 avec un IC à 95% : 0,84 à 1,09).L’exposition au traitement a été respectivement de 13 135 et de13 050 patients-années.

Dans les études contrôlées contre placebo mesurant la survie jusqu’à lafin de la période prévue de traitement, le taux de mortalité toutes causesconfondues était augmenté dans les groupes traités Spiriva Respimatcompa­rativement aux groupes placebo (risque relatif de 1,33 avec un IC à 95% :0,93 à 1,92), avec une exposition des patients au traitement par SpirivaRespimat de 2574 patients-année. L’augmentation de la mortalité a étéobservée chez des patients ayant des troubles du rythme cardiaque connus. Unediminution de 13% du risque de décès a été observée dans le groupe traitépar Spiriva HandiHaler (risque relatif tiotropium/placebo incluant le suivi dela survie: 0,87 avec un IC à 95% : 0,76 à 0,99). L’exposition autraitement par Spiriva HandiHaler a été de 10 927 patients-années. Il n'apas été mis en évidence d'augmentation du risque de la mortalité dans lesous-groupe de patients présentant des troubles du rythme cardiaque connus nidans l’étude ayant comparé Spiriva HandiHaler au placebo, ni dans l’étudeTIOSPIR ayant comparé Spiriva Respimat et Spiriva HandiHaler.

Les études de phase III conduites chez les adultes dans l’asthmepersistant consistent en deux études d’un an randomisées, en double aveugle,contrôlées contre placebo chez un total de 907 patients asthmatiques (dont453 traités par SPIRIVA RESPIMAT) traités par l’association d’uncorticostéroïde inhalé (≥ 800 µg de budésonide/jour ou équivalent) etd’un bronchodilatateur de longue durée d’action. Les critères de jugementprincipaux incluaient la mesure de la fonction pulmonaire et les exacerbationssévères.

Études PrimoTinA dans l’asthme

Les deux études cliniques d’un an incluant des patients asthmatiquessym­ptomatiques malgré un traitement continu par au moins l’association d’unCSI (≥ 800 µg de budésonide/jour ou équivalent) et d’un LABA, ont mis enévidence une amélioration cliniquement significative de la fonction pulmonairedans les groupes de patients où était ajouté un traitement par SPIRIVARESPIMAT comparativement à l’ajout d’un placebo.

À la semaine 24, les améliorations moyennes des valeurs du VEMS au pic etrésiduelle ont été respectivement de 0,110 litre (IC à 95 % : 0,063 à0,158 litre ; p < 0,0001) et de 0,093 litre (IC à 95 % : 0,050 à0,137 litre ; p < 0,0001). L’amélioration de la fonction pulmonaire parrapport au placebo a été maintenue pendant 24 heures.

Dans les études PrimoTinA dans l'asthme, le risque d’exacerbation­ssévères de l’asthme était réduit de 21% dans le groupe de patientssympto­matiques traités par CSI, LABA et tiotropium (N = 453) comparativement augroupe de patients traités par CSI, LABA et placebo (N = 454). La réduction dunombre moyen d’exacerbations sévères de l’asthme par patient-année aété de 20%.

Une réduction de 31% du risque de détérioration de l’asthme et uneréduction de 24% du nombre moyen de détérioration de l’asthme parpatient-année étaient également observées (voir Tableau 2).

Tableau 2 : Exacerbations chez les patients symptomatiques traités par uneassociation de CSI (≥ 800 µg de budésonide/jour ou équivalent) et de LABA(études PrimoTinA dans l’asthme)

a ≥800µg de budésonide/jour ou équivalent

b Risque relatif, intervalle de confiance et valeur de p obtenus à partird’un modèle aléatoire proportionnel de Cox avec uniquement le traitementcomme effet. La réduction du risque exprimé en pourcentage est calculée avecla formule suivante : 100 (1 – risque relatif).

c Délai avant le premier événement : nombre de jours sous traitementécoulés avant que 25 % / 50 % des patients présentent au moins uneexacerbation sévère de l’asthme/aggra­vation de l’asthme.

d Le risque relatif a été obtenu par une régression de Poisson pondéréepar un exposant logarithmique (en année). La réduction du risque exprimé enpourcentage est calculée avec la formule suivante : 100 (1 – risquerelatif).

Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec SPIRIVARESPIMAT dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadredu traitement de la BPCO (voir rubrique 4.2 pour les informations concernantl’usage pédiatrique).

Asthme

Toutes les études de phase III conduites dans la population pédiatrique(1–17 ans) dans l’asthme persistant étaient randomisées, en double aveugleet contrôlées contre placebo. Tous les patients recevaient un des traitementsde fond incluant un CSI.

Asthme sévère

Adolescents (12–17 ans)

Dans l’étude PensieTinA de 12 semaines conduite dans l’asthme, un totalde 392 patients (130 recevant Spiriva Respimat) symptomatiques sous une fortedose de CSI avec un traitement de contrôle ou une dose moyenne de CSI avec deuxtraitements de contrôle ont été inclus.

Pour les patients âgés de 12 à 17 ans, une forte dose de CSI a étédéfinie comme une dose > 800‑1600 μg de budésonide/jour ou équivalent ;une dose moyenne comme une dose de 400‑800 μg de budésonide/jour ouéquivalent. De plus, les patients âgés de 12 à 14 ans pouvaient recevoirune dose de CSI > 400 μg de budésonide/jour ou équivalent et au minimumun traitement de contrôle ou une dose de CSI ≥ 200 µg de budésonide/jourou équivalent et au minimum deux traitements de contrôle.

Dans cette étude, Spiriva Respimat a montré des améliorations de lafonction pulmonaire par rapport au placebo quand il était utilisé entraitement d’appoint au traitement de fond, cependant, les différences sur leVEMS au pic et résiduel n’étaient pas statistiquement significatives.

· A la semaine 12, les améliorations moyennes du VEMS au pic et résiduelétaient respectivement de 0,090 litres (95% CI : –0,019 à 0,198 litres,p=0,103­9) et 0,054 litres (95% CI : –0,061 à 0,168 litres, p=0,3605).

· A la semaine 12, Spiriva Respimat a significativement amélioré le DEPdu matin et du soir (matin 17,4 L/min ; 95% CI : 5,1 à 29,6 L/min ; soir17,6 L/min ; 95% CI : 5.9 à 29,6 L/min).

Enfants (6–11 ans)

Dans l’étude VivaTinA de 12 semaines conduite dans l’asthme, un totalde 400 patients (130 recevant Spiriva Respimat) symptomatiques sous une fortedose de CSI avec un traitement de contrôle ou une dose moyenne de CSI avec deuxtraitements de contrôle ont été inclus. Une forte dose de CSI a étédéfinie comme une dose > 400 μg de budésonide/jour ou équivalent, unedose moyenne comme une dose de 200‑400 μg de budésonide/jour ouéquivalent.

Dans cette étude, Spiriva Respimat a montré des améliorationssig­nificatives de la fonction pulmonaire par rapport au placebo quand il étaitutilisé en traitement d’appoint au traitement de fond,

· A la semaine 12, les améliorations moyennes du VEMS au pic et résiduelétaient respectivement de 0,139 litres (95% CI : 0,075 à 0,203 litres, p< 0,0001) et 0,087 litres (95% CI : 0,019 à 0,154 litres, p=0,0117).

Asthme modéré

Adolescents (12–17 ans)

Dans l’étude RubaTinA d’un an conduite dans l’asthme sur un total de397 patients (134 recevant Spiriva Respimat) symptomatiques sous une dosemoyenne de CSI (200‑800 μg de budésonide/jour ou équivalent pour lespatients âgés de 12 à 14 ans ou 400‑800 μg de budésonide/jour ouéquivalent pour les patients âgés de 15 à 17 ans), Spiriva Respimat amontré des améliorations significatives de la fonction pulmonaire par rapportau placebo quand il était utilisé en traitement d’appoint au traitementde fond,

Enfants (6–11 ans)

Dans l’étude CanoTinA d’un an conduite dans l’asthme sur un total de401 patients (135 recevant Spiriva Respimat) symptomatiques sous une dosemoyenne de CSI (200‑400 μg de budésonide/jour ou équivalent), SpirivaRespimat a montré des améliorations significatives de la fonction pulmonairepar rapport au placebo quand il était utilisé en traitement d’appoint autraitement de fond.

Enfants (1–5 ans)

Une étude clinique de phase II/III de 12 semaines randomisée, endouble-aveugle, contrôlée contre placebo (NinoTinA dans l’asthme) a étémenée sur un total de 101 enfants asthmatiques (31 recevant Spiriva Respimat)avec des traitements de fond qui incluaient un CSI. Une chambre de retenuevalvée Aerochamber Plus Flow-Vu® munie d’un masque a été utilisée pouradministrer le médicament à l’essai chez 98 patients.

L’objectif principal de l’essai était la sécurité ; les évaluationsde l’efficacité étaient exploratoires.

Le nombre et le pourcentage de patients ayant rapporté des effetsindésirables quel que soit le lien de causalité sont présentés dans letableau 3. Le nombre d’effets indésirables à type d’asthme a étéinférieur pour Spiriva Respimat comparé au placebo. Les évaluationsex­ploratoires de l’efficacité n’ont pas montré de différences entreSpiriva Respimat et le placebo.

Tableau 3 : Fréquence des effets indésirables rapportés chez ≥5 patients dans l’étude Nino-TinA dans l’asthme (enfants âgés de 1 à5 ans)

* « Asthme » est le terme préférentiel de MedDRA. Les termes MedDRA debas niveau étaient « Asthme aggravé » ou « Exacerbation del’asthme ».

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec SPIRIVARESPIMAT dans le sous-groupe des patients pédiatriques âgés de moins de 1 an(voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usagepédiatri­que).

Efficacité et sécurité clinique dans le traitement de la mucoviscidose

Le programme de développement clinique dans la mucoviscidose incluait3 études multicentriques chez 959 patients âgés de 5 mois et plus. Lespatients âgés de moins de 5 ans utilisaient une chambre d’inhalation(A­eroChamber Plus®) munie d’un masque et étaient inclus uniquement pour uneévaluation de la sécurité. Les deux études pivots (une étude de phase II derecherche de dose et une étude de phase III) comparaient les effets de SPIRIVARESPIMAT (tiotropium 5 µg : 469 patients) par rapport au placebo(315 pa­tients) sur la fonction pulmonaire (VEMS exprimé en pourcentage desvaleurs prédites ASC0–4h (Aire Sous la Courbe), et VEMS résiduel) pendant lapériode de 12 semaines, randomisée, en double aveugle ; l’étude de phaseIII incluait de plus une phase d'extension en ouvert d'étude à long termepouvant aller jusqu’à 12 mois. Dans ces études, tous les traitements àvisée respiratoire, à l’exception des anticholinergiques, étaientautorisés comme traitement concomitant, notamment les béta-2 agonistes àlongue durée d’action, les mucolytiques et les antibiotiques.

Les effets sur la fonction pulmonaire sont présentés dans le tableau4. Aucune amélioration significative des symptômes et de l’état de santé(évaluation des exacerbations à l’aide du RSSQ (questionnaire sur lessymptômes respiratoires et systémiques) et de la qualité de vie à l’aidedu questionnaire de qualité de vie dans la mucoviscidose (CFQ, Cystic FibrosisQuesti­onnaire)) n’a été observée.

Tableau 4 : Valeurs absolues des différences moyennes des variations après12 semaines par rapport à la valeur initiale, ajustée en fonction duplacebo.

a Critères d’évaluation principaux

Tous les effets indésirables liés au médicament observés dans les étudesdans la mucoviscidose sont des effets indésirables connus du tiotropium (voirrubrique 4.8). Les événements indésirables considérés comme liés aumédicament les plus fréquemment observés pendant les 12 semaines detraitement en double aveugle étaient la toux (4,1%) et la sécheresse buccale(2,8%).

Le nombre et le pourcentage de patients ayant rapporté des événementsindé­sirables (EI) à prendre en considération spécifiquement dans lamucoviscidose quel que soit le lien de causalité sont présentés dans letableau 5. Les signes et symptômes considérés comme des manifestations de lamucoviscidose ont augmenté en nombre avec le tiotropium, en particulier chezles patients ≤ 11 ans, bien que la différence ne soit pas statistiquemen­tsignificative.

Tableau 5 : Pourcentage de patients avec des effets indésirables à prendreen compte spécifiquement dans la mucoviscidose quel que soit le lien decausalité, par groupes d’âge, durant les 12 semaines de traitement (PhaseII et Phase III regroupées)

„Syndrome d’occlusion distale de l‘intestin“ et „Augmentation desexpectorations“ sont des termes préférentiels de MedDRA. „Infections del'appareil respiratoire“ est le groupe de terme de haut niveau de MedDRA.„Douleur abdominale“, „Constipation“ et „Exacerbations“ sont unensemble de termes préférentiels de MedDRA.

Trente quatre (10,9%) des patients randomisés dans le groupe placebo et 56(12,0%) des patients randomisés dans le groupe SPIRIVA RESPIMAT ont présentéun événement indésirable grave.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec SPIRIVARESPIMAT dans le sous-groupe de la population pédiatrique de moins de1 an.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

a) Généralités

Le bromure de tiotropium est un ammonium quaternaire non chiral peu solubledans l’eau. Il est présenté sous forme de solution à inhaler administréepar l’intermédiaire du dispositif d’inhalation RESPIMAT. Approximativement40 % de la dose inhalée est déposée dans les poumons, l’organe cible, lereste étant déposé dans le tractus gastro-intestinal. Certaines des donnéespharma­cocinétiques indiquées ci-dessous ont été obtenues avec des dosessupérieures à la posologie thérapeutique recommandée.

b) Caractéristiques pharmacocinétiques générales de la substance activeaprès l’administration de la spécialité

Les concentrations plasmatiques maximales de tiotropium ont été observées5 à 7 minutes après l’inhalation.

À l’équilibre, les concentrations plasmatiques maximales de tiotropiumchez les patients présentant une BPCO ont été de 10,5 pg/ml et ont diminuérapidement selon un modèle à compartiments multiples. Les concentration­splasmatiques minimales à l’équilibre ont été de 1,60 pg/ml. Aprèsl’adminis­tration de la même dose à des patients asthmatiques, laconcentration plasmatique maximale de tiotropium à l’état d’équilibre,at­teinte en 5 minutes, est de 5,15 pg/ml.

L’exposition systémique au tiotropium après inhalation par l’inhalateurRes­pimat a été similaire à celle observée après inhalation de tiotropiumpar le dispositif HandiHaler.

Les études in vitro effectuées sur des microsomes hépatiques suggèrentune inhibition du métabolisme par les inhibiteurs du CYP 2D6 (et 3A4), laquinidine, le kétoconazole et le gestodène. Les iso-enzymes CYP 2D6 et 3A4sont donc impliquées dans une voie métabolique résultant en l’éliminationd’une faible partie de la dose. Il n’a pas été mis en évidence d’effetinhibiteur, même avec des concentrations élevées, sur les iso-enzymes CYP1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A sur les microsomes hépatiqueshumains.

Après l’inhalation quotidienne par des patients présentant une BPCO,l’état d’équilibre pharmacocinétique a été atteint au 7ème jour sansaccumulation par la suite.

Linéarité / non-linéarité : le tiotropium montre des propriétésphar­macocinétiques linéaires dans l’intervalle thérapeutique quel que soitla formulation.

c) Caractéristiques pharmacocinétiques dans des populationspar­ticulières :

Sujet âgé : comme pour les médicaments excrétés majoritairement par voierénale, la clairance rénale du tiotropium diminue avec l'âge (347 ml/minchez des patients atteints de BPCO de moins de 65 ans contre 275 ml/min chezdes patients atteints de BPCO âgés de 65 ans ou plus. Cela n’a pas étéassocié à une augmentation des valeurs de l’ASC0–6 ss ou de la Cmax,SS. Iln’a pas été mis en évidence de différence d’exposition systémique autiotropium en fonction de l’âge chez des patients asthmatiques.

Insuffisance rénale : Après inhalation de la dose quotidienne de tiotropiumà l’état d’équilibre chez des patients présentant une BPCO, uneinsuffisance rénale légère (CLCR 50–80 ml/min) a entraîné des valeursd’ASC0‑6ss légèrement supérieures (de 1,8 à 30%) et des valeurs deCmax,SS similaires par rapport aux patients présentant une fonction rénalenormale (CLCR > 80 ml/min).

Chez les patients atteints de BPCO et présentant une insuffisance rénalemodérée à sévère (CLCR <50 ml/min), l'administration intraveineused’une seule dose de tiotropium a entraîné le doublement de l’expositiontotale (augmentation de 82% de l’ASC0–4h et de 52% de la Cmax) par rapportaux patients présentant une insuffisance rénale normale, ce qui a étéconfirmé par la mesure des concentrations plasmatiques après inhalation sousforme de poudre sèche. Il n’a pas été mis en évidence d’augmentation­significative de l’exposition systémique après inhalation de tiotropium chezles patients asthmatiques présentant une insuffisance rénale légère (ClCR de50 à 80 ml/mn) par rapport aux patients présentant une fonction rénalenormale.

Insuffisance hépatique : il n’est pas attendu de modificationsig­nificative de la pharmacocinétique du tiotropium en cas d’insuffisance­hépatique, dans la mesure où le produit est essentiellement éliminé par voierénale (74 % chez le jeune volontaire sain) et métabolisé par simple clivagenon enzymatique des liaisons esters en produits pharmacologiqu­ementinactifs.

Patients japonais présentant une BPCO : dans une comparaison croisée, lesconcentrations plasmatiques maximales moyennes de tiotropium, 10 minutes aprèsl’adminis­tration à l’état d’équilibre, étaient de 20% à 70%supérieures chez les patients japonais présentant une BPCO par rapport auxpatients caucasiens après inhalation de tiotropium, mais aucun signal d’unemortalité supérieure ou d’un risque cardiaque augmenté n’a étédétecté chez les patients japonais. Les données pharmacocinéti­quesdisponibles pour les autres origines ethniques sont insuffisantes.

Pédiatrie :

Asthme

Le pic et l’exposition totale au tiotropium (ASC et excrétion urinaire)sont comparables entre les patients asthmatiques âgés de 6 à 11 ans, ceuxâgés de 12 à 17 ans et les patients âgés de 18 ans ou plus. Sur la basede l’excrétion urinaire, l’exposition totale au tiotropium des patientsâgés de 1 à 5 ans était de 52 à 60% plus basse que chez les patientsplus âgés. Quand elles ont été ajustées à la surface corporelle lesdonnées d’exposition totale ont été comparables dans toutes les tranchesd’âge. Spiriva Respimat a été administré avec une chambre de retenuevalvée munie d’un masque chez les patients âgés de 1 à 5 ans.

BPCO

Le programme de développement dans la bronchopneumopathie chroniqueobstruc­tive (BPCO) ne comprenait pas l'étude des patients pédiatriques (voirrubrique 4.2).

Mucoviscidose

Après une inhalation de 5 µg de tiotropium, la concentration plasmatiquede tiotropium chez les patients âgés de 5 ans et plus atteints demucoviscidose était de 10,1 pg/ml à l’état d’équilibre 5 minutesaprès l’administration et a ensuite diminué rapidement. La fraction de dosedisponible chez les patients de moins de 5 ans atteints de mucoviscidose ayantutilisé la chambre d’inhalation munie d'un masque facial était environ 3 à4 fois plus faible que celle observée chez les patients atteints demucoviscidose âgés de 5 ans et plus. Chez les patients de moins de 5 ansatteints de mucoviscidose, le niveau d'exposition systémique au tiotropiumétait fonction du poids corporel.

d) Relation(s) entre paramètres pharmacocinétiques et paramètresphar­macodynamiques

Il n'y a pas de relation directe entre les paramètres pharmacocinétiques etla pharmacodynamie du produit.

5.3. Données de sécurité préclinique

De nombreux effets observés dans les études conventionnelles depharmacologie de sécurité, de toxicité en administration répétée et detoxicité des fonctions de reproduction peuvent s'expliquer par les propriétésanticho­linergiques du bromure de tiotropium.

Chez l'animal, ont ainsi été observées une diminution de la consommationde nourriture, une réduction de la prise de poids, une sécheresse buccale etnasale, une réduction de la sécrétion de larmes et de salive, une mydriase etune augmentation du rythme cardiaque. D'autres effets notables ont étéobservés lors des études de toxicité en administration répétée : légèreirritation du tractus respiratoire chez le rat et la souris, se manifestant parune rhinite et des altérations de l'épithélium de la cavité nasale et dularynx, et prostatite avec dépôts de substances de type protéinique etlithiases vésicales chez le rat.

Les mêmes modifications pharmacologiques directes et indirectes ainsi quedes rhinites ont été observées dans les études de toxicité en dosesrépétées chez les jeunes rats exposés du 7ème jour après la naissancejusqu’à leur maturité sexuelle. Aucune toxicité systémique et aucun effettoxicologique significatif sur les paramètres principaux du développement dela trachée ou des organes vitaux n’ont été constatés.

Des effets délétères sur la gestation, le développement embryo-foetal, laparturition ou le développement post-natal n’ont été observés qu'à desdoses toxiques pour les mères.

Le bromure de tiotropium n'a pas induit d'effets tératogènes chez le rat etle lapin. Dans une étude de la reproduction et de la fertilité chez le rat,aucun effet indésirable n’a été observé sur la fertilité oul'accouplement chez les parents et leur descendance aux doses administrées.

Les effets sur l'appareil respiratoire (irritation) et uro-génital(prosta­tite), ainsi que des effets délétères sur la reproduction ont étéobservés après administration locale ou systémique de doses cinq foissupérieures à la dose thérapeutique. Les études de génotoxicité et decarcinogenèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de benzalkonium

Edétate disodique

Eau purifiée

Acide chlorhydrique à 3,6 % (pour l'ajustement du pH)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Cartouche après insertion de la cartouche dans l'inhalateur : 3 mois.

Inhalateur après insertion de la première cartouche dans l’inhalateur :1 an.

Limite d’utilisation recommandée : 6 cartouches par inhalateur.

Note : le fonctionnement de l’inhalateur RESPIMAT réutilisable a étévérifié au cours de 540 pressions test (540 bouffées) (correspondant à9 cartouches).

6.4. Précautions particulières de conservation

Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Type et matériel de conditionnement directement en contact avec leproduit :

Solution en cartouche de polyéthylène/po­lypropylène comprenant unbouchon de polypropylène muni d'un joint d'étanchéité intégré en silicone.La cartouche est incluse dans un cylindre d'aluminium.

Présentations:

Boîte contenant 1 inhalateur RESPIMAT réutilisable et 1 cartouchedé­livrant 60 bouffées (60 pressions) (soit 30 jours de traitement).

Boîte contenant 1 inhalateur RESPIMAT réutilisable et 3 cartouchesdé­livrant chacune 60 bouffées (60 pressions) (soit 30 jours detraitement).

Boîte de recharge unique : 1 cartouche délivrant 60 bouffées(60 pres­sions) (soit 30 jours de traitement).

Boîte de recharges triple : 3 cartouches délivrant chacune 60 bouffées(60 pres­sions) (soit 30 jours de traitement).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH

BINGER STRASSE 173

55216 INGELHEIM AM RHEIN

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 684 4 8 : 1 cartouche (PE/Polypropylène) de 60 boufféesavec 1 inhalateur réutilisable.

· 34009 301 684 5 5 : 1 cartouche (PE/Polypropylène) de60 bouffées.

· 34009 301 699 5 7 : 3 cartouches (PE/Polypropylène) de 60 boufféeschacune avec 1 inhalateur réutilisable.

· 34009 301 699 6 4 : 3 cartouches (PE/Polypropylène) de 60 boufféeschacune.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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