SPIRONOLACTONE ALTIZIDE MYLAN 25 mg/15 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SPIRONOLACTONE ALTIZIDE MYLAN 25 mg/15 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Altizide.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....15,00 mg

Spironolactone­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........25,00 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté (96,95 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Hypertension artérielle.

· Œdèmes d'origine rénale, cardiaque et hépatique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Hypertension artérielle :

1/2 à 1 comprimé par jour. Le traitement est initié à la dose d'undemi-comprimé par jour ; en cas d'inefficacité, après 6 à 8 semaines detraitement, la posologie est augmentée à 1 comprimé/jour.

Œdèmes d'origine cardiaque et rénale :

· traitement d'attaque : 3 à 4 comprimés par jour. Ces doses serontensuite abaissées en fonction de la réponse du malade ;

· traitement d'entretien : 1 à 2 comprimés par jour.

Œdèmes d'origine hépatique :

· traitement d'attaque : 4 à 6 comprimés par jour ;

· traitement d'entretien : 1 à 2 comprimés par jour.

Dans le cas des œdèmes, ces doses seront adaptées à la réponse obtenue(diurèse, poids) et au bilan électrolytique du malade.

Population pédiatrique

Sans objet.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE en cas de :

· insuffisance rénale sévère ou aiguë notamment : anurie,dysfon­ctionnement rénal à évolution rapide ;

· maladie d’Addison ;

· hyperkaliémie ;

· stade terminal de l'insuffisance hépatique ;

· hypersensibilité aux substances actives, aux sulfamides ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· association à d'autres diurétiques épargneurs de potassium (seuls ouassociés) tels que : amiloride, canrénoate de potassium, éplérénone,tri­amtérène sauf s’il existe une hypokaliémie (voir rubrique 4.5) ;

· association au mitotane (voir rubrique 4.5) ;

· hypercalcémie importante.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'association d'un diurétique épargneur de potassium et d'un natriurétiquen'ex­clut pas la survenue d'une hyperkaliémie ou d'une hypokaliémie.

Hypokaliémie

Le risque de survenue d'une hypokaliémie (< 3,5 mmol/L) doit êtreprévenu dans certaines populations à risque comme les sujets âgés et/oudénutris et/ou polymédiqués, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, lescoronariens, les insuffisants cardiaques. En effet, dans ces cas l'hypokaliémi­emajore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de trouble durythme.

Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, quel'origine en soit congénitale ou iatrogénique. L'hypokaliémie (de même quela bradycardie) agit alors comme facteur favorisant la survenue de troubles durythme sévères (en particulier des torsades de pointes potentiellemen­tlétales).

Surveiller la kaliémie lors de l'utilisation concomitante avec d'autresmédicaments connus pour augmenter le risque d'hypokaliémie induite par lesdiurétiques thiazidiques.

Hyperkaliémie

L’utilisation concomitante de médicaments connus pour provoquer unehyperkaliémie et l’altizide/spi­ronolactone peut entraîner unehyperkaliémie sévère.

Toute prescription d'un médicament agissant sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone est susceptible de provoquer unehyperkaliémie. Ce risque, potentiellement mortel, est majoré chez les sujetsâgés, les insuffisants rénaux et les diabétiques, et/ou en cas d'associationde plusieurs médicaments hyperkaliémiants, et/ou lors de la survenued'évène­ments intercurrents (voir également rubrique 4.5).

Avant d'envisager une association de plusieurs médicaments bloquant lesystème rénine-angiotensine-aldostérone, il faut évaluer soigneusement lerapport bénéfice/risque et l'existence d'alternatives éventuelles.

Les principaux facteurs de risque d'hyperkaliémie à prendre enconsidération sont :

· diabète, altération de la fonction rénale, âge (> 70 ans) etaffections connues à l’origine d’hyperkaliémie ;

· association avec un ou plusieurs autres médicaments bloquant le systèmerénine-angiotensine-aldostérone et/ou d'autres médicaments hyperkaliémian­tset/ou de suppléments potassiques et de régime riche en potassium. Certainsmédicaments ou classes thérapeutiques sont en effet susceptibles de favoriserla survenue d'une hyperkaliémie sévère en association avec la spironolactone: sels de potassium, diurétiques hyperkaliémiants, inhibiteurs de l'enzyme deconversion (IEC), antagonistes de l'angiotensine II (ARA II),anti-inflammatoires non stéroïdiens (y compris inhibiteurs sélectifs de laCOX 2), héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées),im­munosuppresse­urs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime outout autre médicament pouvant entraîner une hyperkaliémie ;

· événements intercurrents, en particulier : déshydratation,dé­compensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, altération de lafonction rénale, altération importante et soudaine de l'état général (parexemple lors de maladies infectieuses), souffrance et lyse cellulaire (parexemple : ischémie aiguë d'un membre, rhabdomyolyse, traumatismesé­tendus).

Le suivi des patients, et notamment des patients à risque, devra comporterun ionogramme sanguin, avec en particulier un contrôle de la kaliémie, de lanatrémie, et de la fonction rénale :

· avant l'instauration du traitement puis une semaine à 15 joursaprès ;

· de même (avant et après) chaque augmentation de dose ou modification detraitement.

Puis en traitement d'entretien, les contrôles devront être réalisésrégulière­ment OU lors de la survenue d'un événement intercurrent.

Risque d'encéphalopathie hépatique en cas d'atteinte hépatique, surtoutquand la natrémie est inférieure à 125 mmol/L et chez les sujetssusceptibles de présenter une acidose. Dans ce cas, l'administration de cetteassociation diurétique doit être immédiatement interrompue.

Des cas de réaction de photosensibilité ont été rapportés lors del'utilisation des diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8).

En cas de survenue de réaction de photosensibilité sous traitement, il estrecommandé d'interrompre le traitement. Si une réadministration du traitementest indispensable il est recommandé de protéger les zones exposées au soleilou aux UVA artificiels.

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu à angle fermé

L’hydrochlorot­hiazide, un sulfamide, a été associé à une réactionidiosyn­crasique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomaliedu champ visuel, à une myopie transitoire aiguë et à un glaucome aigu àangle fermé. Les symptômes comprennent l’apparition brutale d’unediminution de l'acuité visuelle ou une douleur oculaire, et surviennentty­piquement dans les quelques heures à semaines après l’initiation dutraitement. En l’absence de traitement, le glaucome à angle fermé peutentraîner une perte de vision permanente. Le traitement initial consiste àinterrompre l’hydrochlorot­hiazide le plus rapidement possible. Un traitementmédical ou chirurgical rapide peut s'avérer nécessaire si la pressionintra­oculaire reste incontrôlée. Des antécédents allergiques aux sulfamidesou à la pénicilline sont des facteurs de risque dans le développement d'unglaucome aigu à angle fermé.

· Equilibre hydroélectrolytique

o Natrémie Elle doit être contrôlée avant la mise en route dutraitement, puis à intervalles réguliers par la suite plus particulièremen­tchez les sujets âgés et les cirrhotiques chez lesquels l'administration estdéconseillée lorsque la natrémie est inférieure à 125 mmol/L.

o Calcémie Les diurétiques thiazidiques et apparentés diminuentl’ex­crétion urinaire du calcium et peuvent entraîner une élévationlégère et transitoire de la calcémie en l’absence d’anomalies connues dumétabolisme calcique. SPIRONOLACTONE/AL­TIZIDE MYLAN doit être utilisé avecprudence chez les patients présentant une hypercalcémie et il ne doit êtreadministré qu’après correction de toute hypercalcémie préexistante.SPI­RONOLACTONE/AL­TIZIDE MYLAN doit être interrompu en cas de survenue d’unehypercalcémie lors du traitement. La calcémie doit être contrôléerégu­lièrement pendant le traitement par les diurétiques thiazidiques. Unehypercalcémie marquée peut être le signe d’une hyperparathyroïdi­emasquée. Les diurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avantd’explorer la fonction parathyroïdienne.

o Acide urique Chez les patients hyperuricémiques avec ou sans crise degoutte, la tendance aux accès de goutte peut être augmentée.

· Fonction rénale.

La spironolactone et l'altizide ne sont pleinement efficaces que lorsque lafonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémie inférieure àdes valeurs de l'ordre de 25 mg/L, soit 220 µmol/L pour un adulte).

La valeur de la créatininémie peut être faussement rassurante quant à lafonction rénale ; celle-ci peut être mieux évaluée par un ionogramme ou uneformule comme celle de Cockroft qui tient compte de l'âge, du poids et dusexe :

· Clcr = (140 – âge) x poids/0.814 x créatininémie

o Avec l'âge exprimé en années

o Le poids en kg

o La créatininémie en micromol/L

Cette formule est valable pour les sujets de sexe masculin, et doit êtrecorrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0.85.

L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium induite par lediurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtrationglo­mérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et dela créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire estsans conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraverune insuffisance rénale préexistante.

· Anesthésie

Prudence au cours de l'anesthésie : la sensibilité à la noréphédrinepeut être diminuée, celle à la tubocurarine peut être augmentée.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est à dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, lesdiurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, lesantagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens,les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), lesimmunosuppres­seurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, letriméthoprime.

L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Cerisque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs depotassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels depotassium, tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est àmoindre risque dès l'instant que sont mises en œuvre les précautionsre­commandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte spécifiques auxmédicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactionspropres à chaque substance.

Certaines substances ne font pas l'objet d'interactions spécifiques auregard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agir comme facteurs favorisantslor­squ'ils sont associés à d'autres médicaments déjà mentionnés dans cechapitre.

Outre les autres médicaments connus pour provoquer une hyperkaliémie,l’u­tilisation concomitante de triméthoprime/sul­faméthoxazole(co-trimoxazole) et d’altizide/spi­ronolactone peut entraîner unehyperkaliémie cliniquement significative.

+ Autres diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés)(ami­loride, canréonate de potassium, éplérénone, triamtérène)

Hyperkaliémie potentiellement létale notamment chez l'insuffisant rénal(addition des effets hyperkaliémiants).

Contre-indiquée sauf s’il existe une hypokaliémie.

+ Mitotane

Risque de blocage de l’action du mitotane par la spironolactone.

+ Potassium

Pour une quantité de potassium > à 1 mmol/prise, hyperkaliémie­potentiellement létale, notamment chez l’insuffisant rénal (addition deseffets hyperkaliémiants).

Association déconseillée sauf en cas d’hypokaliémie.

+ Ciclosporine, tacrolimus

Hyperkaliémie potentiellement létale, surtout lors d’une insuffisancerénale (addition des effets hyperkaliémants).

+ Inhibiteurs de l'enzyme de conversion, antagonistes des récepteurs del’angiotensine II

Sauf pour la spironolactone à des doses comprises entre 12,5 mg et50 mg/jour dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, ainsi qu’en casd’hypokaliémie :

Risque d'hyperkaliémie (potentiellement létale), surtout lors d’uneinsuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants).

Si l’association est justifiée, contrôle strict de la kaliémie et de lafonction rénale.

+ Inhibiteurs de l'enzyme de conversion

Avec la spironolactone à la posologie de 12,5 à 50 mg par jour, et avecdes doses faibles d'IEC.

Dans le traitement de l'insuffisance cardiaque de classe III ou IV (NYHA)avec fraction d'éjection < 35 % et préalablement traitée parl'association inhibiteur de l’enzyme de conversion + diurétique de l'anse :risque d'hyperkaliémie, potentiellement létale, en cas de non-respect desconditions de prescription de cette association.

Vérifier au préalable l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale.Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie(1 fo­is par semaine pendant le premier mois, puis une fois par moisensuite).

+ Diurétiques hypokaliémiants

L’association rationnelle, utile pour certains patients, n’exclut pas lasurvenue d’hypokaliémie ou, en particulier chez l’insuffisant rénal et lediabétique, d’hyperkaliémie.

Surveiller la kaliémie, éventuellement l’ECG et, s’il y a lieu,reconsidérer le traitement.

+ Autres hyperkaliémiants

Risque de majoration de l’hyperkaliémie, potentiellement létale.

Médicaments hyponatrémiants

Certains médicaments sont plus fréquemment impliqués dans la survenued’une hyponatrémie. Ce sont les diurétiques, la desmopressine, lesantidépresseurs inhibant la recapture de la sérotonine, la carbamazépine etl’oxcarbazépine. L’association de ces médicaments majore le risqued’hypona­trémie.

+ Autres hypokaliémiants

Risque majoré d'hypokaliémie.

Surveillance de la kaliémie avec si besoin, correction.

+ Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Corriger auparavant toute hypokaliémie et réaliser une surveillancecli­nique, électrolytique et électrocardio­graphique.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Corriger toute hypokaliémie avant d’administrer le produit et réaliserune surveillance clinique, électrolytique et électrocardio­graphique.

+ Inhibiteurs de l’enzyme de conversion, antagonistes des récepteurs del’angiotensine II

Risque d’hypotension artérielle brutale et/ou d’insuffisance rénaleaiguë lors de l’instauration ou de l’augmentation de la posologie d’untraitement par un IEC ou un antagoniste de l’angiotensine II en cas dedéplétion sodée préexistante (en particulier chez les sujets porteurs desténose de l’artère rénale).

Dans l’hypertension artérielle : lorsqu’un traitement diurétiquepréalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l’IECou l’antagoniste de l’angiotensine II, et réintroduire un diurétiquehypo­kaliémiant si nécessaire ultérieurement ;

· soit administrer des doses initiales réduites d’IEC ou d’antagonistede l’angiotensine II et augmenter progressivement la posologie.

Dans l’insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques (neconcerne que l’association aux IEC) : commencer par une dose très faibled’IEC, éventuellement après réduction de la dose du diurétiquehypo­kaliémiant associé.

Dans tous les cas : surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par l’IEC ou l’antagoniste del’angiotensi­ne II.

+ Carbamazépine

Risque d’hyponatrémie symptomatique.

Surveillance clinique et biologique. Si possible, utiliser une autre classede diurétiques.

+ Diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés)

L'association rationnelle, utile pour certains patients, n'exclut pas lasurvenue d'hypokaliémie ou, en particulier chez l'insuffisant rénal et lediabétique, d'hyperkaliémie.

Surveiller la kaliémie, éventuellement l'ECG et, s'il y a lieu,reconsidérer le traitement.

+ Antidiabétiques (hypoglycémiants oraux et insuline)

L’hyperglycémie induite par les thiazidiques peut compromettre lecontrôle de la glycémie. La déplétion potassique augmente l’intoléranceau glucose.

Une surveillance de la glycémie et une supplémentation potassique doiventêtre envisagées si besoin, afin de maintenir des concentrations sériques depotassium adéquates et adapter le traitement antidiabétique selon le besoin(voir rubrique 4.4).

+ Calcium

Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire ducalcium.

+ Ciclosporine

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification desconcentrations sanguines de ciclosporine, même en l'absence de déplétionhydro­sodée. Egalement, risque d'hyperuricémie et de complications comme lagoutte.

+ Lithium

Augmentation de la lithémie avec signes de surdosage en lithium, comme lorsd'un régime désodé (diminution de l'excrétion urinaire du lithium).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance stricte de la lithémieet adaptation de la posologie du lithium.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/oudéshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition desprostaglandines vasodilatatrices, due aux AINS). Par ailleurs, réduction del'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade ; surveiller la fonction rénale en début detraitement.

+ Acide acétylsalicylique

Pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (≥ 1 g parprise et/ou ≥ 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques(≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) :

Insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté, par diminution de lafiltration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse desprostaglandines rénales. Par ailleurs, réduction de l'effetantihy­pertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début detraitement.

+ Metformine

Acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelleinsuf­fisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et plus spécialementaux diurétiques de l'anse.

Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse15 mg/litre (135 micromoles/li­tre) chez l'homme et 12 mg/litre(110 mi­cromoles/litre) chez la femme.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoréd'insuf­fisance rénale fonctionnelle aiguë, en particulier lors d'utilisationde doses importantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant administration du produit iodé.

+ Digoxine

La spironolactone pourrait augmenter la demi-vie de la digoxine.

Les perturbations électrolytiques induites par les thiazidiques, telles quel’hypokaliémie, l’hypomagnésémie, augmentent le risque de toxicité de ladigoxine, ce qui peut conduire à des événements arythmiques mortels (voirrubrique 4.4).

+ Corticoïdes

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

+ Alpha-bloquants à visée urologique

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique­majoré.

+ Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotensionor­thostatique.

+ Autres médicaments hyponatrémiants

Majoration du risque d’hyponatrémie.

+ Médicaments à l’origine d’une hypotension orthostatique

Outre les antihypertenseurs, de nombreux médicaments peuvent entraîner unehypotension orthostatique. C’est le cas notamment des dérivés nitrés, desinhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, des alpha-bloquants à viséeurologique, des antidépresseurs imipraminiques et des neuroleptiques­phénothiazini­ques, des agonistes dopaminergiques, de la lévodopa, dubaclofène, de l’amifostine…

Risque de majoration d’une hypotension, notamment orthostatique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'administration de ce produit est déconseillée pendant la grossesse et nedoit être réservée qu’aux indications où il n’existe aucune alternativethé­rapeutique.

Les diurétiques peuvent entraîner une ischémie fœtoplacentaire avec unrisque d'hypotrophie fœtale.

Effets liés à la spironolactone

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ;toutefois, à fortes doses, une féminisation des fœtus mâles a été décritelors de l'administration de spironolactone pendant toute la vie fœtale, c'està dire après l'organogenèse.

En clinique, le risque n'est pas connu ; cependant, à ce jour, aucun cas deféminisation des fœtus mâles n'a été rapporté.

En l'absence de données cliniques, la spironolactone est déconseilléependant toute la grossesse et ne doit être réservée qu'aux indications où iln'existe aucune alternative thérapeutique.

En particulier, le traitement des œdèmes, de la rétention hydrosodée oude l'HTA gravidique ne constituent pas une indication au traitement pardiurétiques au cours de la grossesse car ceux-ci peuvent entraîner uneischémie fœtoplacentaire avec un risque d'hypotrophie fœtale.

Effets liés à l'altizide

Les études chez les animaux sont insuffisantes.

Les thiazides traversent la barrière placentaire.

Les données cliniques concernant l'administration des thiazides lors de lagrossesse et notamment, lors du premier trimestre, sont limitées. Sur la basedu mécanisme d'action pharmacologique des thiazides, l’utilisation del’altizide pendant le deuxième et troisième trimestre peut diminuer laperfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux telsqu’ictère, désordres hydroélectroly­tiques et thrombocytopénie.

Les thiazides ne doivent pas être utilisés en cas d'œdème gestationnel,d'hy­pertension gestationnelle ou de pré-éclampsie en raison du risque dediminution du volume plasmatique et d'hypoperfusion placentaire.

Les thiazides ne doivent pas être utilisés pour le traitement del'hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes, sauf dans derares situations où aucun autre traitement ne peut être utilisé.

Les diurétiques restent néanmoins un élément essentiel du traitement desœdèmes d'origine cardiaque, hépatique et rénale survenant chez la femmeenceinte.

SPIRONOLACTONE/AL­TIZIDE MYLAN ne doit pas être utilisé en périoded’alla­itement.

Effets liés à la spironolactone

La canrénone, principal métabolite (actif) de la spironolactone, apparaîtdans le lait maternel.

La spironolactone est excrétée en faible quantité dans le lait maternel.Néanmoins, elle ne doit pas être utilisée en période d'allaitement enraison :

· d'une diminution voire d’une suppression de la sécrétionlactée ;

· de ses effets indésirables, notamment biologiques (kaliémie).

Effets liés à l'altizide

Les thiazides sont excrétés en faible quantité dans le lait maternel.Néanmoins, ils ne sont pas recommandés en période d'allaitement enraison :

· d'une diurèse intense pouvant entrainer une suppression de la sécrétionlactée lorsqu’ils sont administrés à fortes doses ;

· de leurs effets indésirables, notamment biologiques (kaliémie) ;

· de leur appartenance aux sulfamides avec risques d'allergie et d'ictèrenucléaire.

Effets liés à la spironolactone

Chez le rongeur femelle, l’administration de la spironolactone a réduit lafertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Ces effets indésirables ont été observés chez l'adulte :

Au plan clinique

Une gynécomastie peut apparaître lors de l'utilisation de la spironolactone: son développement semble être en relation aussi bien avec la posologieutilisée qu'avec la durée de la thérapeutique ; elle est habituellemen­tréversible à l'arrêt de l'administration de la spironolactone ; cependant,dans de rares cas elle peut persister.

D'autres effets indésirables rares et généralement réversibles àl'arrêt de la spironolactone ont été rencontrés, il s'agit de :

· affections gastro-intestinales : intolérance digestive ;

· affections hépato-biliaires : hépatite ;

· affections musculo-squelettiques et systémiques : crampes des membresinférieurs ;

· affections du système nerveux : somnolence ;

· affections des organes de reproduction et du sein : troubles des règleschez la femme, impuissance chez l’homme ;

· affections de la peau et du tissu sous-cutané : syndrome deStevens-Johnson, syndrome de Lyell, éruption cutanée d’originemédi­camenteuse avec éosinophilie et manifestations systémiques (syndromeDRESS), éruption cutanée, pemphigoïde ;

· affections du rein et des voies urinaires : insuffisanceré­nale aiguë.

Au plan biologique

Des perturbations électrolytiques et des hyponatrémies peuvent êtreobservées.

Sous spironolactone, la kaliémie peut augmenter modérément. Deshyperkaliémies plus marquées sont rapportées chez l'insuffisant rénal etchez les patients sous supplémentation potassique ou sous IEC : bien que dansleur grande majorité, ces hyperkaliémies soient asymptomatiques, elles doiventêtre rapidement corrigées. En cas d'hyperkaliémie, le traitement par laspironolactone sera arrêté (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables biologiques ou cliniques sont pour la plupartdose-dépendants et peuvent être réduits par la recherche de la dose minimaleefficace, en particulier dans l'hypertension artérielle.

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent entraîner :

Au plan biologique :

· une déplétion potassique avec hypokaliémie, notamment en cas dediurèse intensive, et particulièrement grave dans certaines populations àrisque (voir rubrique 4.4) ;

· une hyponatrémie avec hypovolémie à l'origine d'une déshydratation etd'une hypotension orthostatique. La perte concomitante d'ions chlore peutsecondairement entraîner une alcalose métabolique compensatrice : l'incidenceet l'amplitude de cet effet sont faibles ;

· une élévation de l'uricémie et de la glycémie au cours du traitement :l'emploi de ces diurétiques sera soigneusement discuté chez les sujetsgoutteux et diabétiques ;

· des troubles hématologiques, beaucoup plus rares, thrombocytopé­nie,leucopéni­e, agranulocytose, aplasie médullaire, anémie hémolytique ;

· une hypercalcémie exceptionnelle.

Au plan clinique :

· en cas d'insuffisance hépatique, possibilité de survenued'encép­halopathie hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4) ;

· réactions d'hypersensibilité, essentiellement dermatologiques, chez dessujets prédisposés aux manifestations allergiques et asthmatiques ;

· des cas de réaction de photosensibilité (peu fréquent) ont étérapportés (voir rubrique 4.4) ;

· éruptions maculo-papuleuses, purpura, possibilité d'aggravation d'unlupus érythémateux aigu disséminé préexistant ;

· nausées, constipation, vertiges, asthénie, paresthésies, céphalées,rarement constatés et cédant le plus souvent à une réduction de laposologie ;

· exceptionnellement : pancréatite ;

· affections oculaires : glaucome aigu à angle fermé (voirrubrique 4.4).

Description de certains effets indésirables :

Des cas d’épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel ont étérapportés suite à l’utilisation de thiazide et de diurétiquesthi­azidiques.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les signes de l'intoxication aiguë se manifestent surtout par des désordreshydro­électrolytiqu­es (hyponatrémie, hypokaliémie).

Au plan clinique, possibilité de nausées, vomissements, hypotensionar­térielle, crampes, vertiges, somnolence, état confusionnel, polyurie ouoligurie allant jusqu'à l'anurie (par hypovolémie).

Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produitsingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis àrestaurer l'équilibre hydroélectrolytique dans un centre spécialisé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : diurétique thiazidique et diurétiqueépargneur potassique en association, code ATC : C03EA04 (systèmecardi­ovasculaire).

L'association altizide (diurétique apparenté aux thiazidiques) etspironolactone (diurétique épargneur de potassium à action anti-hormone)permet d'obtenir une faible natriurèse avec un effet d'épargne potassiquediminuant ainsi la perte de potassium induite par l'altizide.

L'altizide agit en inhibant la réabsorption du sodium au niveau du segmentcortical de dilution. Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et deschlorures et, à un moindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium,accro­issant de la sorte la diurèse et exerçant une actionantihyper­tensive.

La spironolactone est un antagoniste compétitif de l'aldostérone au niveaudes récepteurs de l'hormone minéralocorticoïde.

En bloquant l'échange sodium potassium au niveau du tubule contournédistal, elle réduit la réabsorption des ions sodium et l'excrétion des ionspotassium.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Spironolactone

La spironolactone est absorbée au niveau gastro-intestinal.

Suite à l'administration par voie orale de 500 mg de spironolactone­marquée au tritium chez cinq hommes volontaires sains (à jeun), le picplasmatique de radioactivité totale a été atteint entre 25 et 40 minutes.Suite à l’administration par voie orale d'une dose unique de 1 ou2 comprimés d'une association fixe de spironolactone (25 mg) et d’altizide(15 mg), les concentrations plasmatiques maximales de la spironolactone ontété atteintes à environ 1,2 heures.

Alors que la biodisponibilité absolue de la spironolactone n'était pasdéterminée, on a estimé que l'absorption devait être de 75 % car 53 % dela dose était excrétée dans l'urine au bout de 6 jours et environ 20 % dansla bile.

Comparée à l'administration à jeun, la prise accompagnée de nourriture setraduisait par une exposition supérieure. Suite à l'administration oraleunique de 200 mg de spironolactone chez quatre volontaires sains, l'ASC (0 à24 heures) moyenne (± ET) du médicament mère a augmenté, passant de 288 ±138 (estomac vide) à 493 ± 105 ng mL-1 h (accompagné de nourriture) (p< 0,001).

Altizide

Suite à l’administration par voie orale d'une dose unique de 1 ou2 comprimés d'une association fixe de spironolactone (25 mg) et d’altizide(15 mg), l’altizide est rapidement absorbé par le tractusgastro‑in­testinal et ses concentrations plasmatiques maximales ont étéatteintes à environ 2,5 heures.

Spironolactone

La spironolactone se lie aux protéines à environ 90 % selon la dialyse àl'équilibre. La spironolactone ou ses métabolites peuvent traverser labarrière placentaire ou apparaître dans le lait maternel.

Altizide

Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec l’altizide dansla liaison aux protéines. L’altizide peut traverser la barrière placentaireou apparaître dans le lait maternel.

Spironolactone

La spironolactone est métabolisée à la fois par les reins et le foie.Après la désacétylation et la S‑méthylation, la spironolactone esttransformée en 7 α thiométhylspi­ronolactone, métabolite actif contenantdu soufre et considéré comme le principal métabolite de la spironolactonedans le sang. Entre 25 % et 30 % de la spironolactone est aussi transforméeen canrénone par déthioacétylation (métabolite actif ne contenant pas desoufre).

Altizide

Le métabolisme de l'altizide est lié à celui des diurétiquesthi­azidiques.

Spironolactone

Dans une étude pharmacocinétique incluant cinq hommes volontaires sainsrecevant 500 mg de spironolactone, 47 % à 57 % de la dose a été excrétéedans l'urine au bout de 6 jours et la quantité restante a été retrouvéedans les selles (récupération totale de 90 %). Dans une autre étude incluantcinq hommes volontaires sains, on a administré une dose unique de 200 mg despironolactone (avec traceur radioactif). En 5 jours, 31,6 % ± 5,87 % de laradioactivité a été excrétée dans l'urine, principalement sous la forme demétabolites, et 22,7 % ± 14,1 % dans les selles. Suite à l’administrationpar voie orale de 1 ou 2 comprimés d'une association fixe de spironolactone(25 mg) et d’altizide (15 mg), les valeurs moyennes de la demi-vied'élimination pour la spironolactone étaient de 0,71 à 0,86 heures.

Les principaux métabolites urinaires sont :

· la canrénone, (ou aldadiène) ;

· l’ester glucuronide de canrénoate ;

· le 6 ß OH sulfoxide ;

· le 6 ß OH thiométhyl dérivé ;

· la 15 α hydroxycanrénone.

L’effet maximal antiminéralocor­ticoïde de la spironolactone s’obtientau bout de 24 heures, son effet diurétique se prolonge de 24 à48 heures.

Altizide

L’altizide est excrétée par les reins. Suite à l’administration parvoie orale d'une dose unique de 1 ou 2 comprimés d'une association fixe despironolactone (25 mg) et d’altizide (15 mg), les valeurs moyennes de lademi-vie d'élimination pour l’altizide étaient de 2,36 à 2,38 heures.

Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec laspironolacto­ne/altizide chez les personnes âgées, dans la populationpédi­atrique ou chez les patients présentant une insuffisance hépatique ourénale.

5.3. Données de sécurité préclinique

La spironolactone est transformée partiellement dans l'organisme encanrénone ou aldadiène et en nombreux métabolites, dont les plus actifs sontla spironolactone inchangée, le 7 α thiospironolactone et le 7 αthiométhyl­spironolactone.

Les tests de mutagénèse ont fourni des résultats divergents.

Certaines études de cancérogénèse réalisées avec la canrénone ontmontré l'existence d'anomalies sans qu'il soit possible d'extrapoler lesrésultats à l'espèce humaine.

Les études réalisées avec la spironolactone sont négatives.

Chez le rat, l’administration orale de spironolactone pendant 18 mois ainduit une augmentation de l’incidence des adénomes des cellulesfolli­culaires thyroïdiennes et des tumeurs des cellules de Leydig. Lapertinence clinique de ces lésions n’est pas connue.

Chez la souris, la spironolactone induisait une diminution de la fertilitédes femelles par inhibition de l’ovulation et de l’implantation. Chez lerat, une perturbation du cycle estral était observée. Les effets sur lafertilité mâle n’ont pas fait l’objet d’une étude spécifique.

Aucun effet n’était rapporté sur le développement embryo-fœtal chez lasouris traitée à des doses inférieures à la dose équivalente à laposologie maximale recommandée. Chez le rat, une augmentation de la mortalitéfœtale était observée après administration quotidienne d’une doseéquivalente à 25 fois la posologie maximale recommandée. Une féminisationdes fœtus mâles était rapportée après administration quotidienne d’unedose équivalente à 10 fois la posologie maximale recommandée, en lienprobable avec l’activité anti-androgénique connue de la spironolactone. Uneautre étude montrait que l’exposition prénatale à la spironolactone­induisait chez le rat mâle et femelle des effets sur l’appareil reproducteurmâle (diminution du poids de la prostate et des vésicules séminales) etfemelle (augmentation du poids des ovaires et de l’utérus) persistants àl’âge adulte. Chez le lapin, une augmentation des résorptions étaitobservée après administration quotidienne d’une dose équivalente à 2 foisla posologie maximale recommandée.

L’administration de spironolactone à des rats femelles sexuellementim­matures a induit un retard pubertaire.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de riz, polyvidone K 25, laurilsulfate desodium, stéarate de magnésium, copolymère de méthacrylates alcalin (EUDRAGITE 100), talc.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20, 30, 45 ou 90 comprimés sous plaquettes (PVC-PDVC/Aluminium)

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 339641 2 2 : 20 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 340 976 4 5 : 30 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 373830 9 7 : 45 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 373 831 5 8 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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