SPIRONOLACTONE MYLAN 50 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SPIRONOLACTONE MYLAN 50 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Spironolactone­micronisée...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...50,00 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement de l'hyperaldosté­ronisme primaire.

· Hyperaldostéronisme réactionnel à un traitement diurétiqueefficace.

· Hypertension artérielle essentielle.

· Etats œdémateux pouvant s'accompagner d'un hyperaldostéro­nismesecondai­re :

o œdème et ascite de l'insuffisance cardiaque,

o ascite cirrhotique,

o syndrome néphrotique,

o œdème cyclique idiopathique.

Thérapeutique adjuvante de la myasthénie : dans cette indication, laspironolactone est une médication permettant de maintenir le capital potassiqueet de diminuer les besoins exagérés de potassium.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez l’adulte

Hyperaldostéronisme : le traitement usuel est de 300 mg par jour. Les dosesseront adaptées en fonction de la réponse du malade.

Hypertension artérielle essentielle : la dose initiale est de 50 mg parjour. Après 6 à 8 semaines de traitement, cette posologie sera augmentée sinécessaire à 75 mg par jour voire, après un nouveau palier de 6 à8 semaines, à 100 mg par jour. A chaque étape, en cas de contrôletensionnel insuffisant, comme alternative à l'augmentation posologique, unautre antihypertenseur pourra être associé.

Etat œdémateux et ascite de l'insuffisance cardiaque : la spironolactonepeut être administrée seule ou associée à un autre diurétique. La dosehabituelle quotidienne est de 50 à 100 mg en continu.

Dans les cas sévères, la posologie peut être augmentée jusqu'à 300 mg,la dose d'entretien se situant entre 50 à 150 mg par jour.

Ascite cirrhotique :

· traitement d'attaque : 200 à 300 mg par jour,

· traitement d'entretien : 50 à 150 mg par jour.

Dans les deux cas, les doses seront adaptées à la réponse diurétique etau bilan électrolytique du malade.

Syndromes néphrotiques : la dose moyenne est de 50 à 150 mgpar jour.

Œdèmes cycliques idiopathiques : 150 à 300 mg par jour au moment despoussées, puis 50 à 100 mg par jour en traitement d'entretien.

Myasthénie : 50 à 300 mg par jour en moyenne.

Population pédiatrique

Le traitement doit être assuré par un médecin ayant une expérience de laprise en charge des enfants. Les données pédiatriques sont limitées (voirrubriques 5.1 et 5.2).

La posologie doit être déterminée individuellement et adaptée en fonctiondes besoins du patient et de la prise éventuelle d’autres traitements,no­tamment diurétiques.

La dose usuelle est de 1,5 à 3 mg/kg/jour en 1 à 2 prises/jour et peutêtre augmentée jusqu’à 100 mg/jour.

Pour l'enfant de moins de 6 ans, il est nécessaire d'écraser le comprimé(ou la fraction de comprimé) de manière à faire une suspension dans unliquide (le liquide sera préférentiellement un sirop ou une solution deméthyl-cellulose de 20% de manière à favoriser la mise en suspension).

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS être utilisé en cas de :

· insuffisance rénale sévère ou aiguë notamment : anurie,dysfon­ctionnement rénal à évolution rapide,

· insuffisance rénale modérée chez l’enfant,

· maladie d’Addison,

· hyperkaliémie,

· stade terminal de l'insuffisance hépatique,

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· association à d'autres diurétiques épargneurs de potassium (seuls ouassociés) tels que : amiloride, canrénoate de potassium, éplérénone,tri­amtérène sauf s’il existe une hypokaliémie (voir rubrique 4.5),

· association au potassium en dehors d’une hypokaliémie ou en casd’utilisation parentérale des sels de potassium (voir rubrique 4.5).

· association au mitotane (voir rubrique 4.5).

Ce médicament est généralement déconseillé :

· chez le cirrhotique quand la natrémie est inférieure à 125 mmol/l,

· chez les sujets susceptibles de présenter une acidose.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hyperkaliémie

L'utilisation concomitante de médicaments connus pour provoquer unehyperkaliémie avec la spironolactone peut entraîner une hyperkaliémie­sévère.

Toute prescription d'un médicament agissant sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone est susceptible de provoquer unehyperkaliémie. Ce risque, potentiellement mortel, est majoré chez les sujetsâgés, les insuffisants rénaux et les diabétiques, et/ou en cas d'associationde plusieurs médicaments hyperkaliémiants, et/ou lors de la survenued'évène­ments intercurrents (voir également rubrique 4.5).

Avant d'envisager une association de plusieurs médicaments bloquant lesystème rénine-angiotensine-aldostérone, il faut évaluer soigneusement lerapport bénéfice/risque et l'existence d'alternatives éventuelles.

Les principaux facteurs de risque d'hyperkaliémie à prendre enconsidération sont :

· diabète, altération de la fonction rénale, âge (> 70 ans), autresaffections connues à l’origine d’hyperkaliémie;

· association avec un ou plusieurs autres médicaments bloquant le systèmerénine-angiotensine-aldostérone et/ou d'autres médicaments hyperkaliémian­tset/ou de suppléments potassiques. Certains médicaments ou classesthérape­utiques sont en effet susceptibles de favoriser la survenue d'unehyperkaliémie : sels de potassium, diurétiques hyperkaliémiants, inhibiteursde l'enzyme de conversion (IEC), antagonistes de l'angiotensine II (ARA II),anti-inflammatoires non stéroïdiens (y compris inhibiteurs sélectifs de laCOX 2), héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées),im­munosuppresse­urs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, letriméthoprime.

· événements intercurrents, en particulier : déshydratation,dé­compensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, altération de lafonction rénale, altération importante et soudaine de l'état général (parexemple lors de maladies infectieuses), souffrance et lyse cellulaire (parexemple : ischémie aiguë d'un membre, rhabdomyolyse, traumatismesé­tendus).

Le suivi des patients, et notamment des patients à risque, devra comporterun ionogramme sanguin, avec en particulier un contrôle de la kaliémie, de lanatrémie, et de la fonction rénale :

· avant l'instauration du traitement puis une semaine à15 jours après,

· de même (avant et après) chaque augmentation de dose ou modification detraitement,

Puis en traitement d'entretien, les contrôles devront être réalisésrégulière­ment OU lors de la survenue d'un événement intercurrent.

Un bilan hépatique est indispensable chez les malades graves.

Fonction rénale

La valeur de la créatininémie peut être faussement rassurante quant à lafonction rénale; celle-ci peut être mieux évaluée par un ionogramme ou uneformule comme celle de Cockroft qui tient compte de l'âge, du poids et dusexe :

· Clcr = (140 – âge) x poids/0.814 x créatininémie

o avec l'âge exprimé en années,

o le poids en kg

o la créatininémie en micromol/l

Cette formule est valable pour les sujets de sexe masculin, et doit êtrecorrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0.85

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialitécontient un principe actif pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles anti-dopage.

Excipient

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, lesdiurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, lesantagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens,les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), lesimmunosuppres­seurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime­.L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Ce risqueest particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium,notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium,tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est à moindrerisque dès l'instant que sont mises en œuvre les précautionsre­commandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte spécifiques auxmédicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactionspropres à chaque substance.

Certaines substances, ne font pas l'objet d'interactions spécifiques auregard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agir comme facteurs favorisantslor­squ'ils sont associés à d'autres médicaments déjà mentionnés dans cechapitre.

Outre les autres médicaments connus pour entraîner une hyperkaliémie,l'u­tilisation concomitante de triméthoprime/sul­faméthoxazole(co-trimoxazole) et de spironolactone peut entraîner une hyperkaliémie­cliniquement significative.

+ Autres diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés)(ami­loride, canrénoate de potassium, éplérénone, triamtérène)

Hyperkaliémie potentiellement létale notamment chez l'insuffisant rénal(addition des effets hyperkaliémiants).

Contre-indiquée sauf s’il existe une hypokaliémie.

+ Potassium

Hyperkaliémie potentiellement létale, notamment chez l'insuffisant rénal(addition des effets hyperkaliémiants).

Association contre-indiquée en dehors d’une hypokaliémie ou en casd'utilisation parentérale des sels de potassium.

+ Mitotane

Risque de blocage de l’action du mitotane par la spironolactone.

+ Ciclosporine, tacrolimus

Hyperkaliémie potentiellement létale, notamment chez l'insuffisant rénal(addition des effets hyperkaliémants).

+ Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, inhibiteurs del’enzyme de conversion (sauf pour la spironolactone à des doses comprisesentre 12,5 mg et 50 mg/jour dans le traitement de l'insuffisance cardiaqueainsi qu’en cas d’hypokaliémie))

Risque d’hyperkaliémie (potentiellement) létale surtout lors d’uneinsuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants).

Si l’association est justifiée, contrôle strict de la kaliémie et de lafonction rénale.

+ Lithium

Augmentation de la lithémie avec signes de surdosage en lithium, comme lorsd'un régime désodé (diminution de l'excrétion urinaire du lithium).

Surveillance stricte de la lithémie et adaptation éventuelle de laposologie du lithium.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/oudéshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition desprostaglandines vasodilatatrices, due aux A.I.N.S). Par ailleurs, réduction del'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début detraitement.

+ Acide acétylsalicylique (acide) (pour des doses anti-inflammatoires­d'acide acétylsalicylique (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour) ou pourdes doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 gpar jour)

Insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté, par diminution de lafiltration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse desprostaglandines rénales. Par ailleurs, réduction de l'effetantihy­pertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début detraitement.

+ Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (avec la spironolactone à laposologie de 12,5 à 50 mg par jour, et avec des doses faibles d'IEC dans letraitement de l'insuffisance cardiaque de classe III ou IV (NYHA) avec fractiond'éjection < 35 % et préalablement traitée par l'association inhibiteurde l'enzyme de conversion + diurétique de l'anse)

Risque d'hyperkaliémie, potentiellement létale, en cas de non-respect desconditions de prescription de cette association.

Vérifier au préalable l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale.Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie(1 fo­is par semaine pendant le premier mois, puis une fois par moisensuite).

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoréd'insuf­fisance rénale fonctionnelle aiguë, en particulier lors d'utilisationde doses importantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant administration du produit iodé.

+ Diurétiques hypokaliémiants

L'association rationnelle, utile pour certains patients, n'exclut pas lasurvenue d'hypokaliémie ou, en particulier chez l'insuffisant rénal et lediabétique, d'hyperkaliémie. Surveiller la kaliémie, éventuellement l'E.C.G.et s'il y a lieu, reconsidérer le traitement.

+ Alpha-bloquants à visée urologique, antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique­majoré.

+ Médicaments à l’origine d’une hypotension orthostatique (notammentdérivés nitrés, inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5,antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques phénothiaziniques, agonistesdopa­minergiques, lévodopa)

Risque de majoration d’une hypotension, notamment orthostatique.

+ Autres hyperkaliémiants

Risque de majoration de l'hyperkaliémie, potentiellement létale.

+ Autres médicaments hyponatrémiants (diurétiques, desmopressine,an­tidépresseurs inhibant la recapture de la sérotonine, carbamazépine,ox­carbazépine)

Majoration du risque d’hyponatrémie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effettératogène; toutefois à fortes doses une féminisation des fœtus mâles aété décrite lors de l'administration de spironolactone pendant toute la viefœtale, c'est-à-dire après l'organogenèse.

En clinique, le risque n'est pas connu; cependant, à ce jour, aucun cas deféminisation des fœtus mâles n'a été rapporté.

En l'absence de données cliniques, la spironolactone est déconseilléependant toute la grossesse et ne doit être réservée qu'aux indications où iln'existe aucune alternative thérapeutique.

En particulier, le traitement des œdèmes, de la rétention hydrosodée oude l'HTA gravidique ne constituent pas une indication au traitement pardiurétiques au cours de la grossesse car ceux -ci peuvent entraîner uneischémie fœtoplacentaire avec un risque d'hypotrophie fœtale.

La spironolactone est excrétée en faible quantité dans le lait maternel.Néanmoins, elle ne doit pas être utilisée en période d'allaitement enraison :

· d'une diminution voire d'une suppression de la sécrétion lactée,

· de ses effets indésirables, notamment biologiques (kaliémie).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Ces effets indésirables ont été observés chez l’adulte :

Une gynécomastie peut apparaître lors de l'utilisation de la spironolactone: son développement semble être en relation aussi bien avec la posologieutilisée qu'avec la durée de la thérapeutique; elle est habituellemen­tréversible à l'arrêt de l'administration de la spironolactone; cependant dansde rares cas elle peut persister.

D'autres effets indésirables ont été rapportés avec la spironolactone, ils'agit de :

· Affections gastro-intestinales : intolérance digestive.

· Affections hépatobiliaires : hépatite.

· Affections musculo-squelettiques et systémiques : crampes des membresinférieurs.

· Affections du système nerveux : somnolence.

· Affections des organes de reproduction et du sein : troubles des règleschez la femme, impuissance chez l’homme.

· Affections de la peau et du tissu sous-cutané : éruption cutanée,syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, éruption cutanée d’originemédi­camenteuse avec éosinophilie et manifestations systémiques (syndromeDRESS), pemphigoïde (fréquence indéterminée).

· Affections du rein et des voies urinaires : insuffisanceré­nale aiguë.

Des perturbations électrolytiques et des hyponatrémies peuvent êtreobservées.

Sous spironolactone, la kaliémie peut augmenter modérément. Deshyperkaliémies plus marquées sont rapportées chez l'insuffisant rénal etchez les patients sous supplémentation potassique ou sous IEC : bien que dansleur grande majorité, ces hyperkaliémies soient asymptomatiques, elles doiventêtre rapidement corrigées. En cas d'hyperkaliémie, le traitement par laspironolactone sera ajusté ou arrêté dans le cas du traitement del’insuffisance cardiaque de stade III ou IV de la NYHA (voir rubriques4.2 et 4­.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Somnolence, nausées et vomissements, diarrhée.

Les cas d'hyponatrémie ou d'hyperkaliémie sont rares.

· procéder à un lavage gastrique,

· corriger les éventuelles variations des électrolytes.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : diurétiques épargneurs potassiques, codeATC : C03DA01. (système cardio-vasculaire)

La spironolactone est un diurétique épargneur de potassium, antagoniste del'aldostérone.

Chez l’enfant, les informations disponibles issues des études cliniquesavec la spironolactone sont limitées.

Ceci est le résultat de plusieurs facteurs : le nombre limité d’essaiseffectués dans la population pédiatrique, l'utilisation de la spironolactoneen association avec d'autres médicaments, le nombre limité de patientsévalués dans chaque essai, et les différentes indications étudiées. Lesrecommandations posologiques chez les enfants sont basées sur l’expériencecli­nique et sur des études de cas documentées dans la littératuresci­entifique (voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La spironolactone est absorbée au niveau gastro-intestinal.

Elle est rapidement transformée en métabolites sanguins, dont les deuxprincipaux sont :

· la canrénone (ou aldadiène),

· le β OH thiométhyl dérivé, et plusieurs autres métabolitesiden­tifiés.

L'élimination de la spironolactone se fait par voie urinaire (31 pour centen moyenne en 5 jours) et dans les fèces (22 pour cent en moyenne en5 jours).

Les principaux métabolites urinaires sont :

· la canrénone, (ou aldadiène)

· l'ester glucuronide de canrénoate,

· le 6 β OH sulfoxide,

· le 6 β OH thiométhyl dérivé,

· le 15 α hydroxycanrénone.

L'effet maximal antiminéralocor­ticoïde de la spironolactone s'obtient aubout de 24 heures, son effet diurétique se prolonge de 24 à 48 heures.

La spironolactone ou ses métabolites peuvent traverser la barrièreplacentaire ou apparaître dans le lait maternel.

Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible sur l’utilisation dansla population pédiatrique. Les recommandations posologiques chez les enfantssont basées sur l’expérience clinique et sur des études de cas documentéesdans la littérature scientifique (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

La spironolactone est transformée partiellement dans l'organisme encanrénone ou aldadiène et en de nombreux métabolites, dont les plus actifssont la spironolactone inchangée, le 7 α thiospironolactone et le 7 αthiométhyl­spironolactone.

Les tests de mutagénèse ont fourni des résultats divergents.

Certaines études de cancérogénèse réalisées avec la canrénone ontmontré l'existence d'anomalies sans qu'il soit possible d'extrapoler lesrésultats à l'espèce humaine. Les études réalisées avec la spironolactonesont négatives.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de riz, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, polacrillinepo­tassique, laurilsufate de sodium.

Pelliculage : copolymère de méthacrylate alcalin (EUDRAGIT E100), talc.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20, 30, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC-PVDC/Aluminium)

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 369 016–9 ou 34009 369 016 9 8 : 20 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC-PVDC/Aluminium).

· 369 022–9 ou 34009 369 022 9 9 : 30 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC-PVDC/Aluminium).

· 369 025–8 ou 34009 369 025 8 9 : 90 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC-PVDC/Aluminium).

· 369 031–8 ou 34009 369 031 8 0 : 100 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC-PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation : {JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement : {JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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