SPIRONOLACTONE ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SPIRONOLACTONE ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Spironolactone­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........25,00 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement de l'hyperaldosté­ronisme primaire.

· Hyperaldostéronisme réactionnel à un traitement diurétiqueefficace.

· Hypertension artérielle essentielle.

· Etats œdémateux pouvant s'accompagner d'un hyperaldostéro­nismesecondai­re :

o œdème et ascite de l'insuffisance cardiaque,

o syndrome néphrotique,

o ascite cirrhotique.

· Thérapeutique adjuvante de la myasthénie: dans cette indication, laspironolactone est une médication permettant de maintenir le capital potassiqueet de diminuer les besoins exagérés de potassium.

Traitement de l'insuffisance cardiaque stade III ou IV selon laclassification de la NYHA (fraction d'éjection systolique ≤ 35%), enassociation avec un traitement comprenant un diurétique de l'anse, uninhibiteur de l'enzyme de conversion, et un digitalique dans la majoritédes cas.

Le traitement par SPIRONOLACTONE ZENTIVA 25 mg au long cours associé autraitement de fond ci-dessus a significativement amélioré la survie dansl'étude Rales (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Population pédiatrique

Le traitement doit être assuré par un médecin ayant une expérience de laprise en charge des enfants. Les données pédiatriques sont limitées (voirrubriques 5.1 et 5.2).

La posologie doit être déterminée individuellement et adaptée en fonctiondes besoins du patient et de la prise éventuelle d’autres traitements,no­tamment diurétiques.

La dose usuelle est de 1,5 à 3 mg/kg/jour en 1 à 2 prises/jour et peutêtre augmentée jusqu’à 100 mg/jour.

Pour l'enfant de moins de 6 ans, il est nécessaire d'écraser le comprimé(ou la fraction de comprimé) de manière à faire une suspension dans unliquide (le liquide sera préférentiellement un sirop ou une solution deméthyl-cellulose de 20% de manière à favoriser la mise en suspension).

Chez l’adulte

Insuffisance cardiaque stade III ou IV : en accord avec la thérapie standardselon la classification de la NYHA, le traitement sera initialement administréà la posologie de 25 mg de spironolactone en une prise par jour, après avoirvérifié que la kaliémie est inférieure à 5 mmol/l et la créatininémie­inférieure à 220 µmol/l. La kaliémie et la créatininémie seront mesuréesune semaine après l’initiation du traitement, à 4 semaines, puis toutes les4 semaines jusqu’à 3 mois, puis tous les 3 mois pendant la 1ère année,puis tous les 6 mois.

En cas de rétention hydrosodée persistant 8 semaines après le début dutraitement et à condition que la kaliémie reste inférieure à 5 mmol/l, ladose pourra être augmentée à 50 mg/jour en une prise en contrôlant lakaliémie et la créatininémie une semaine après.

Si la kaliémie est supérieure à 5,5 mmol/l ou la créatininémie­supérieure à 220 µmol/l, la dose de spironolactone devra être réduite à25 mg un jour sur deux.

En cas de kaliémie supérieure ou égale à 6 mmol/l ou de créatininémie­supérieure à 350 µmol/l, il est recommandé d’arrêter laspironolactone.

Hyperaldostéronisme : le traitement usuel est de 300 mg par jour. Les dosesseront adaptées en fonction de la réponse du malade.

Hypertension artérielle essentielle : la dose initiale est de 50 mg parjour. Après 6 à 8 semaines de traitement, cette posologie sera augmentée sinécessaire à 75 mg par jour voire, après un nouveau palier de 6 à8 semaines, à 100 mg par jour. A chaque étape, en cas de contrôletensionnel insuffisant, comme alternative à l'augmentation posologique, unautre antihypertenseur pourra être associé.

Etat œdémateux et ascite de l'insuffisance cardiaque : la spironolactonepeut être administrée seule ou associée à un autre diurétique. La dosehabituelle quotidienne est de 50 à 100 mg en continu.

Dans les cas sévères, la posologie peut être augmentée jusqu'à 300 mg,la dose d'entretien se situant entre 50 à 150 mg par jour.

Ascite cirrhotique :

· traitement d'attaque: 200 à 300 mg par jour,

· traitement d'entretien: 50 à 150 mg par jour.

Dans les deux cas, les doses seront adaptées à la réponse diurétique etau bilan électrolytique du malade.

Syndromes néphrotiques : la dose moyenne est de 50 à 150 mgpar jour.

Œdèmes cycliques idiopathiques : 150 à 300 mg par jour au moment despoussées, puis 50 à 100 mg par jour en traitement d'entretien.

Myasthénie : 50 à 300 mg par jour en moyenne.

SPIRONOLACTONE ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé sécable doit êtreavalé sans être mâché et avec une quantité suffisante de liquide (environun demi verre).

Il est préférable de prendre SPIRONOLACTONE ZENTIVA 25 mg, comprimépelliculé sécable au cours du petit déjeuner ou du déjeuner.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· insuffisance rénale sévère ou aiguë notamment : anurie,dysfon­ctionnement rénal à évolution rapide,

· maladie d’Addison,

· hyperkaliémie,

· hyponatrémie sévère,

· hypovolémie ou déshydratation,

· stade terminal de l'insuffisance hépatique,

· associations à d'autres diurétiques épargneurs de potassium (seuls ouassociés) tels que : amiloride, canrénoate de potassium, éplérénone,tri­amtérène sauf s’il existe une hypokaliémie (voir rubrique 4.5),

· association au potassium en dehors d’une hypokaliémie ou en casd’utilisation parentérale des sels de potassium (voir rubrique 4.5),

· association au mitotane (voir rubrique 4.5).

Ce médicament est généralement déconseillé :

· chez le cirrhotique quand la natrémie est inférieure à 125 mmol/l,

· chez les sujets susceptibles de présenter une acidose,

· ainsi que pendant la grossesse et l’allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hyperkaliémie

L’utilisation concomitante de médicaments connus pour provoquer unehyperkaliémie avec la spironolactone peut entrainer une hyperkaliémie­sévère.

Toute prescription d'un médicament agissant sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone est susceptible de provoquer unehyperkaliémie. Ce risque, potentiellement mortel, est majoré chez les sujetsâgés, les insuffisants rénaux et les diabétiques, et/ou en cas d'associationde plusieurs médicaments hyperkaliémiants, et/ou lors de la survenued'évène­ments intercurrents (voir également rubrique 4.5).

Avant d'envisager une association de plusieurs médicaments bloquant lesystème rénine-angiotensine-aldostérone, il faut évaluer soigneusement lerapport bénéfice/risque et l'existence d'alternatives éventuelles.

Les principaux facteurs de risque d'hyperkaliémie à prendre enconsidération sont :

· diabète, altération de la fonction rénale, âge (> 70 ans), autresaffections connues à l’origine d’hyperkaliémie ;

· association avec un ou plusieurs autres médicaments bloquant le systèmerénine-angiotensine-aldostérone et/ou d'autres médicaments hyperkaliémian­tset/ou de suppléments potassiques. Certains médicaments ou classesthérape­utiques sont en effet susceptibles de favoriser la survenue d'unehyperkaliémie: sels de potassium, diurétiques hyperkaliémiants, inhibiteursde l'enzyme de conversion (IEC), antagonistes de l'angiotensine II (ARA II),anti-inflammatoires non stéroïdiens (y compris inhibiteurs sélectifs de laCOX 2), héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées),im­munosuppresse­urs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, letriméthoprime ;

· événements intercurrents, en particulier: déshydratation,dé­compensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, altération de lafonction rénale, altération importante et soudaine de l'état général (parexemple lors de maladies infectieuses), souffrance et lyse cellulaire (parexemple: ischémie aiguë d'un membre, rhabdomyolyse, traumatismesé­tendus).

Le suivi des patients, et notamment des patients à risque (hypotensionsévère, diminution de la fonction rénale), devra comporter un ionogrammesanguin, avec en particulier un contrôle de la kaliémie, de la natrémie, etde la fonction rénale :

· avant l'instauration du traitement puis une semaine à15 jours après,

· de même (avant et après) chaque augmentation de dose ou modification detraitement,

Puis en traitement d'entretien, les contrôles devront être réalisésrégulière­ment OU lors de la survenue d'un événement intercurrent.

Fonction rénale :

La valeur de la créatininémie peut être faussement rassurante quant à lafonction rénale; celle-ci peut être mieux évaluée par un ionogramme ou uneformule comme celle de Cockroft qui tient compte de l'âge, du poids et dusexe :

Cl cr = (140 – âge) x poids/0.814 x créatininémie

· Avec l'âge exprimé en années,

· Le poids en kg,

· La créatininémie en micromol/l.

Cette formule est valable pour les sujets de sexe masculin, et doit êtrecorrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0.85.

Diurétiques de l'anse :

En cas d'insuffisance cardiaque sévère traitée par un IEC,l'adminis­tration de spironolactone ne peut être envisagée qu'en cas detraitement concomitant par un diurétique de l'anse, à dose suffisante. En casde diminution de la dose de diurétique sous traitement par la spironolactone,la kaliémie sera surveillée de façon plus stricte.

Insuffisance cardiaque à fonction systolique préservée :

Il n'existe pas actuellement de données permettant d'établir le bénéficed'un traitement par spironolactone en cas d'insuffisance cardiaque à fonctionsystolique préservée.

La surveillance de l'ionogramme sanguin (en particulier la kaliémie) eturinaire, un bilan rénal et hépatique, sont indispensables chez les maladesgraves. Cette surveillance est justifiée chez tous les patients en cas detraitement simultané par un diurétique puissant.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

· Sujets très âgés (>75 ans): la tolérance de la spironolactonen'a­yant pas été étudiée chez le sujet très âgé présentant uneinsuffisance cardiaque, la spironolactone devra être utilisée avec précautionchez ce type de patients, en raison de la détérioration physiologique de lafonction rénale.

· En cas de diabète, l'hyperglycémie favorise le risqued'hyper­kaliémie.

· L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialitécontient un principe actif pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles anti-dopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, lesdiurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, lesantagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens,les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), lesimmunosuppres­seurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime­.L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Ce risqueest particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium,notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium,tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est à moindrerisque dès l'instant que sont mises en œuvre les précautionsre­commandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte spécifiques auxmédicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactionspropres à chaque substance.

Certaines substances, ne font pas l'objet d'interactions spécifiques auregard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agir comme facteurs favorisantslor­squ'ils sont associés à d'autres médicaments déjà mentionnés dans cechapeau.

Outre les autres médicaments connus pour provoquer une hyperkaliémie,l’u­tilisation concomitante de triméthoprime/sul­faméthoxazole(co-trimoxazole) et la spironolactone peut entrainer une hyperkaliémie­cliniquement significative.

L’administration concomitante de la spironolactone et de la carbenoxolonepeut engendrer une altération mutuelle de leur action.

Cholestyramine : une hyperkaliémie peut survenir en cas d’acidoseméta­bolique hyperchlorémique chez les patients traités simultanément parspironolactone et cholestyramine.

Digoxine : la spironolactone peut augmenter les taux sériques de ladigoxine.

La prise conjointe de spironolactone avec la nourriture augmente notablementl’ab­sorption de la spironolactone.

+ Autres diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés)(ami­loride, canréonate de potassium, triamtérène)

Hyperkaliémie potentiellement létale notamment chez l'insuffisant rénal(addition des effets hyperkaliémiants).

+ Sels de potassium

Hyperkaliémie potentiellement létale en particulier chez l'insuffisantrénal (addition des effets hyperkaliémiants).

Association contre-indiquée en dehors d’une hypokaliémie ou en casd'utilisation parentérale des sels de potassium.

+ Mitotane

Risque de blocage de l’action du mitotane par la spironolactone.

+ Sels de potassium

Hyperkaliémie potentiellement létale en particulier chez l'insuffisantrénal (addition des effets hyperkaliémiants).

Association déconseillée en cas d’hypokaliémie ou d'utilisation­parentérale des sels de potassium.

+ Ciclosporine, tacrolimus

Hyperkaliémie potentiellement létale, notamment chez l'insuffisant rénal(addition des effets hyperkaliémants).

+ Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, inhibiteurs del’enzyme de conversion (sauf pour la spironolactone à des doses comprisesentre 12,5 mg et 50 mg/jour dans le traitement de l'insuffisance cardiaqueainsi qu’en cas d’hypokaliémie)

Risque d’hyperkaliémie (potentiellement) létale surtout lors d’uneinsuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants).

Si l’association est justifiée, contrôle strict de la kaliémie et de lafonction rénale.

+ Lithium

Augmentation de la lithémie avec signes de surdosage, comme lors d'unrégime désodé (diminution de l'excrétion urinaire du lithium).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance stricte de la lithémieet adaptation de la posologie du lithium.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/oudéshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition desprostaglandines vasodilatatrices, due aux A.I.N.S). Par ailleurs, réduction del'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début detraitement.

+ Acide acétylsalicylique (pour des doses anti-inflammatoires d'acideacétyl­salicylique (>=1 g par prise et/ou >= 3 g par jour) ou pour desdoses antalgiques ou antipyrétiques (>= 500 mg par prise et/ou < 3 gpar jour))

Insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté, par diminution de lafiltration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse desprostaglandines rénales. Par ailleurs, réduction de l'effetantihy­pertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début detraitement.

+ Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (avec la spironolactone à laposologie de 12,5 à 50 mg par jour, et avec des doses faibles d'IEC dans letraitement de l'insuffisance cardiaque de classe III ou IV (NYHA) avec fractiond'éjection < 35 % et préalablement traitée par l'association inhibiteurde l'enzyme de conversion + diurétique de l'anse)

Risque d'hyperkaliémie, potentiellement létale, en cas de non-respect desconditions de prescription de cette association.

Vérifier au préalable l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale.Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie(1 fo­is par semaine pendant le premier mois, puis une fois par moisensuite).

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoréd'insuf­fisance rénale fonctionnelle aiguë, en particulier lors d'utilisationde doses importantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant administration du produit iodé.

+ Diurétiques hypokaliémiants

L'association rationnelle, utile pour certains patients, n'exclut pas lasurvenue d'hypokaliémie ou, en particulier chez l'insuffisant rénal et lediabétique, d'hyperkaliémie.

Surveiller la kaliémie, éventuellement l'ECG et s'il y a lieu,reconsidérer le traitement.

+ Alpha-bloquants à visée urologique, antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique­majoré.

+ Médicaments à l’origine d’une hypotension orthostatique (notammentdérivés nitrés, inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5,antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques phénothiaziniques, agonistesdopa­minergiques, lévodopa)

Risque de majoration d’une hypotension, notamment orthostatique.

+ Autres hyperkaliémiants

Risque de majoration de l'hyperkaliémie, potentiellement létale.

+ Autres médicaments hyponatrémiants (diurétiques, desmopressine,an­tidépresseurs inhibant la recapture de la sérotonine, carbamazépine,ox­carbazépine)

Majoration du risque d’hyponatrémie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effettératogène; toutefois une féminisation des organes génitaux chez lesdescendants mâles a été démontrée (voir rubrique 5.3).

Des effets anti-androgènes ont été rapportés chez l’Homme avec unrisque d’ambiguïté des organes génitaux externes chez le nouveau-négarçon.

La spironolactone ne doit pas être utilisée pendant la grossesse (voirrubrique 4.3).

Le traitement des œdèmes, de la rétention hydrosodée ou de l'HTAgravidique ne constituent pas une indication au traitement par diurétiques aucours de la grossesse car ceux -ci peuvent entraîner une ischémiefœtopla­centaire avec un risque d'hypotrophie fœtale.

La spironolactone est excrétée en faible quantité dans le lait maternel.Néanmoins, elle ne doit pas être utilisée en période d'allaitement enraison :

· d'une diminution voire d'une suppression de la sécrétion lactée,

· de ses effets indésirables, notamment biologiques (kaliémie).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les capacités de concentration et de réaction peuvent être altéréesdurant le traitement (notamment en début du traitement) et après consommationd’al­cool.

4.8. Effets indésirables

Ces effets indésirables ont été observés chez l’adulte :

Des modifications de la voix peuvent apparaître.

Une gynécomastie peut apparaître lors de l’utilisation de laspironolactone, son développement semble être en relation aussi bien avec laposologie utilisée qu'avec la durée de la thérapeutique ; elle esthabituellement réversible à l'arrêt de l'administration de la spironolactone: cependant dans de rares cas elle peut persister.

Des sensations vertigineuses ou crampes au niveau des jambes peuventapparaitre en cas d‘hypovolémie, de déshydratation oud’hyperkaliémie.

D'autres effets indésirables rares et généralement réversibles àl'arrêt de la thérapeutique ont été rencontrés, il s'agit de :

· Affections gastro-intestinales : intolérance digestive.

· Affections hépatobiliaires : hépatite.

· Affections musculo-squelettiques et systémiques : crampes des membresinférieurs.

· Affections du système nerveux : somnolence, léthargie, ataxie,céphalées.

· Affections des organes de reproduction et du sein : troubles des règleschez la femme incluant des aménorrhées, impuissance chez l'homme.

· Affections de la peau et du tissu sous-cutané : éruption cutanée,pemphi­goïde, prurit.

· Affections du rein et des voies urinaires: insuffisance rénale enparticulier dans les cas de diminution de la perfusion rénale, insuffisanceré­nale aiguë.

Des perturbations électrolytiques et des hyponatrémies peuvent êtreobservées.

Sous spironolactone, la kaliémie peut augmenter modérément. Deshyperkaliémies plus marquées sont rapportées chez l’insuffisant rénal etchez les patients sous supplémentation potassique ou sous IEC : bien que dansleur grande majorité, ces hyperkaliémies soient asymptomatiques, elles doiventêtre rapidement corrigées. En cas d’hyperkaliémie, le traitement par laspironolactone sera ajusté ou arrêté (dans le cas du traitement del’insuffisance cardiaque de stade III ou IV de la NYHA (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Des modifications de la formule sanguine peuvent survenir (par exemple :éosinophilie, agranulocytose).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Somnolence, nausées et vomissements, diarrhée.

Les cas d'hyponatrémie ou d'hyperkaliémie sont rares.

Procéder à un lavage gastrique, corriger les éventuelles variations desélectrolytes.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : DIURETIQUES EPARGNEURS POTASSIQUES, codeATC : C03DA01 (C : système cardio-vasculaire).

La spironolactone est un diurétique épargneur de potassium, antagoniste del’aldostérone.

Une étude (RALES) multicentrique randomisée en double insu a comparé laspironolactone au placebo dans une population d’insuffisants cardiaquessévères en classe III de la NYHA (70,5 %) ou IV (29 %) par dysfonctionsys­tolique (fraction d’éjection ≤ 35 %), traités conjointement par undiurétique de l’anse, un inhibiteur de l’enzyme de conversion et undigitalique dans la majorité des cas. Seulement 15 % d’entre eux recevaientun traitement bêta-bloquant.

Le critère principal était la mortalité totale.

1663 patients (âge moyen 65 ans) ont été randomisés (822 sousspiro­nolactone et 841 sous placebo).

L’étude a été prématurément arrêtée au vu des résultats d’uneanalyse intermédiaire, qui a mis en évidence un effet bénéfique dutraitement par spironolactone après 2 ans de suivi.

284 (34.5 %) décès ont été observés dans le groupe spironolactone parrapport à 386 (45.9%) décès dans le groupe placebo (p < 0.001) : letraitement de 1000 patients par spironolactone pendant 2 ans permetd’éviter 113 [70, 152] décès, soit une réduction de la mortalité globalede 30%.

Cette différence s’explique essentiellement par une diminutionsig­nificative des décès d’origine cardiaque, 226 (27.5 %) au lieu de 314(37.3 %), soit une réduction de 31%, notamment par aggravation del’insuffisance cardiaque (15.5 % vs 22.5 %, soit une réduction de 36%), oudans une moindre mesure par mort subite (10.0 % vs 13.1 %, soit une réductionde 29%).

Une diminution significative des hospitalisations pour insuffisance cardiaquea également été observée, ainsi qu’une amélioration significative del’état fonctionnel selon la classification de la NYHA.

Chez l’enfant, les informations disponibles issues des études cliniquesavec la spironolactone sont limitées.

Ceci est le résultat de plusieurs facteurs: le nombre limité d’essaiseffectués dans la population pédiatrique, l'utilisation de la spironolactoneen association avec d'autres médicaments, le nombre limité de patientsévalués dans chaque essai, et les différentes indications étudiées.

Les recommandations posologiques chez les enfants sont basées surl’expérience clinique et sur des études de cas documentées dans lalittérature scientifique (voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La spironolactone est absorbée au niveau gastro-intestinal.

Elle est rapidement transformée en métabolites sanguins, dont les deuxprincipaux sont :

· la canrénone (ou aldadiène),

· le ß OH thiométhyl dérivé, et plusieurs autres métabolitesiden­tifiés.

L'élimination de la spironolactone se fait par voie urinaire (31 pour centen moyenne en 5 jours) et dans les fèces (22 pour cent en moyenne en5 jours).

Les principaux métabolites urinaires sont :

· la canrénone, (ou aldadiène)

· l'ester glucuronide de canrénoate,

· le 6 ß OH sulfoxide,

· le 6 ß OH thiométhyl dérivé,

· le 15 α hydroxycanrénone.

L'effet maximal antiminéralocor­ticoïde de la spironolactone s'obtient aubout de 24 heures, son effet diurétique se prolonge de 24 à 48 heures.

La spironolactone ou ses métabolites peuvent traverser la barrièreplacentaire ou apparaître dans le lait maternel.

5.3. Données de sécurité préclinique

La spironolactone est transformée partiellement dans l'organisme encanrénone ou aldadiène et en de nombreux métabolites, dont les plus actifssont la spironolactone inchangée, le 7 α thiospironolactone et le 7 αthiométhyl­spironolactone.

Les tests de mutagénèse ont fourni des résultats divergents.

Certaines études de cancérogénèse réalisées avec la canrénone ontmontré l'existence d'anomalies sans qu'il soit possible d'extrapoler lesrésultats à l'espèce humaine. Les études réalisées avec la spironolactonesont négatives.

Les études réalisées chez le rat et la souris n'ont pas montré d'effettératogène. Chez le rat, la spironolactone a entraîné une féminisation desfœtus mâles, attribuée à l’effet anti-androgène de la spironolactone.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : Lactose monohydraté, amidon de riz, laurylsulfate de sodium,polacrilline potassique, stéarate de magnésium.

Pelliculage : Copolymère de méthacrylates (Eudragit E 100), talc.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20, 30, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes (PVC-PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 396 793 2 7 : 20 comprimés sous plaquettes(PVC-PVDC/Aluminium) – Non commercialisé

· 34009 396 794 9 5 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC-PVDC/Aluminium)

· 34009 396 795 5 6 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC-PVDC/Aluminium) – Non commercialisé

· 34009 575 846 3 4 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC-PVDC/Aluminium) – Non commercialisé

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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