SPORANOX 10 mg/mL, solution buvable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SPORANOX 10 mg/mL, solution buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Itraconazole.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........1,00 g

Pour 100 mL de solution buvable.

1 dose de 10 mL de solution buvable correspond à 100 mgd'itraco­nazole.

Excipients à effet notoire :

1 dose de 10 mL de solution buvable contient :

4000 mg de cyclodextrine,

1980 mg de sorbitol,

1040 mg de propylèneglycol,

0,05 mg d’éthanol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution buvable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Ce médicament est indiqué dans le traitement des candidoses orales et/ouœsophagiennes chez les patients infectés par le VIH.

4.2. Posologie et mode d'administration

Traitement des candidoses orales et/ou œsophagiennes: 200 mg (20 mL) parjour de préférence en 2 prises, ou éventuellement en 1 prise pendant1 semaine. En l'absence de réponse après 1 semaine, le traitement doit êtrepoursuivi pendant une semaine supplémentaire.

Traitement des candidoses orales et/ou œsophagiennes résistantes aufluconazole: 100 à 200 mg (10 à 20 mL) 2 fois par jour pendant2 semaines. En l'absence de réponse après deux semaines de traitement, letraitement doit être poursuivi pendant 2 semaines supplémentaires. Enl'absence de signes d'amélioration clinique, la dose de 400 mg par jour nedoit pas être utilisée pendant une durée supérieure à 14 jours.

Afin d'assurer une absorption optimale, la prise de ce médicament doits'effectuer en dehors des repas.

La solution doit être laissée en contact avec la bouche pendant quelquesinstants (environ 20 secondes), puis avalée. Ne pas rincer après avoir avalé(il est recommandé aux patients de s'abstenir de toute prise alimentairependant au moins 1 heure après l'administration).

Populations particulières

Utilisation dans la population pédiatrique

Les données cliniques disponibles chez les enfants âgés de moins de18 ans étant limitées, ce médicament ne sera utilisé chez ces patients quesi le bénéfice attendu l’emporte sur les risques potentiels (voirrubrique 5.2).

Utilisation chez le sujet âgé

Les données cliniques sur l’utilisation de SPORANOX solution buvable chezles patients âgés étant limitées, ce médicament ne sera utilisé chez cespatients que si le bénéfice attendu l’emporte sur les risquespotentiels.

Utilisation chez l'insuffisant hépatique

Les données disponibles sur l’utilisation de l’itraconazole par voieorale chez les patients insuffisants hépatiques sont limitées. La prudence estrecommandée lors de l’administration de ce médicament à cette population depatients (voir rubrique 4.4 et 5.2).

Utilisation chez l'insuffisant rénal

L’hémodialyse ou la dialyse rétropéritonéale résulte en une extractionminimale de l’itraconazole.

Les données disponibles sur l’utilisation de l’itraconazole par voieorale chez les patients insuffisants rénaux sont limitées. L’exposition àl’itraconazole peut être plus faible chez certains patients atteints d’uneinsuffisance rénale. La prudence est recommandée lors de l’administration dece médicament à cette population de patients et un ajustement de la dose peutêtre envisagé (voir rubrique 4.4 et 5.2).

4.3. Contre-indications

· Ce médicament est contre-indiqué en cas d’hypersensibilité àl’itraconazole ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· SPORANOX solution buvable ne doit pas être administré aux patients ayantune dysfonction ventriculaire démontrée tels qu’une insuffisance cardiaquecongestive (ICC) ou des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive saufen cas d’infections sévères ou mettant en jeu le pronostic vital. (voirrubrique 4.4. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

· SPORANOX solution buvable ne doit pas être utilisé pendant la grossessepour des pathologies ne mettant pas en jeu le pronostic vital (voir rubrique4.6). Les femmes en âge de procréer, et traitées par SPORANOX doiventutiliser un moyen de contraception efficace. Une contraception efficace doitêtre poursuivie jusqu’au début des règles suivant l’arrêt du traitementpar SPORANOX.

· La co-administration d’un grand nombre de substrats du CYP3A4 estcontre-indiquée avec SPORANOX solution buvable. Une augmentation de laconcentration plasmatique de ces médicaments, provoquée par laco-administration avec l’itraconazole, peut augmenter ou prolonger les effetsthérape­utiques ou indésirables à un tel niveau que des situationspoten­tiellement graves peuvent survenir. Par exemple l’augmentation de laconcentration plasmatique de certains de ces médicaments peut entrainer unallongement de l’intervalle QT et des tachycardies ventriculaires incluant lasurvenue de torsades de pointes, une arythmie potentiellement létale (voirrubrique 4.4 et 4.5). Ces substrats comprennent :

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets hépatiques

De très rares cas de toxicité hépatique grave, incluant quelques casd’insuffisance hépatique aiguë d’évolution fatale ont été rapportéschez des patients traités par SPORANOX. La plupart de ces cas sont survenuschez des patients ayant une maladie hépatique pré-existante, traités pour desmycoses systémiques, ayant des pathologies concomitantes significatives et/outraités par d’autres médicaments hépatotoxiques. Quelques patients neprésentaient pas de facteurs de risque patents de maladie hépatique. Quelquescas ont été observés au cours du 1er mois de traitement, et pour certains aucours de la 1ère semaine de traitement. Il est recommandé de surveiller lafonction hépatique chez les patients traités par SPORANOX. Les patientsdoivent être informés qu’ils doivent avertir très rapidement leur médecinen cas d’apparition de signes et de symptômes suggérant une atteintehépatique en particulier anorexie, nausées, vomissements, asthénie, douleursabdominales ou urines foncées. En cas de survenue de l’un de ces symptômes,le traitement doit être immédiatement interrompu et des examens de la fonctionhépatique doivent être réalisés.

Chez les patients ayant une élévation des enzymes hépatiques ouprésentant une maladie hépatique active, ou chez qui d'autres médicaments ontdéjà entraîné une toxicité hépatique, le traitement ne doit pas êtredébuté à moins que le patient se trouve dans une situation grave ou mettanten jeu le pronostic vital pour laquelle le bénéfice attendu de SPORANOXl’emporte sur le risque d’atteinte hépatique. Si le traitement estdébuté, la fonction hépatique doit être surveillée.

Effets cardiaques

Une étude réalisée chez le volontaire sain avec SPORANOX IV a montré unediminution transitoire asymptomatique de la fraction d'éjection ventriculairegauche ; se résolvant avant la perfusion suivante. La signification clinique decette observation, pour les formes orales, n'est pas connue.

L'itraconazole a montré un effet inotrope négatif et SPORANOX a étéassocié à des cas d'insuffisance cardiaque congestive après administrationpar voie orale.

Dans les notifications spontanées, les insuffisances cardiaques ont étéplus fréquemment rapportées lorsque la dose journalière totaled’itraco­nazole était de 400 mg par rapport à une dose journalière totaleplus faible, ce qui suggère que le risque d’insuffisance cardiaque peut êtredose-dépendant.

SPORANOX ne doit être utilisé chez des patients présentant uneinsuffisance cardiaque congestive ou des antécédents d'insuffisance cardiaquecongestive que si le bénéfice est nettement supérieur aux risques.L'éva­luation individuelle du rapport bénéfice/risque doit prendre en comptedes facteurs tels que la sévérité de l'indication, la posologie (i.e. la dosetotale journalière) et les facteurs de risques individuels d'insuffisance­cardiaque congestive. Ces facteurs de risque comprennent des maladies cardiaquestelles que les maladies ischémiques et valvulaires, des maladies pulmonairessig­nificatives telles que la bronchopneumopathie chronique obstructive,l'in­suffisance rénale et d'autres troubles œdémateux. Ces patients doiventêtre informés des signes et symptômes de l'insuffisance cardiaque congestive,ils doivent être traités avec précautions et doivent faire l'objet d'un suivides signes et symptômes de l'insuffisance cardiaque congestive au cours dutraitement. Si de tels signes ou symptômes apparaissent au cours du traitement,SPORANOX doit être arrêté.

Les inhibiteurs calciques peuvent avoir des effets inotropes négatifs quipeuvent s'ajouter à ceux de l'itraconazole ; l'itraconazole peut inhiber lemétabolisme des inhibiteurs calciques. En conséquence, la prudence s'impose encas de co-administration d'itraconazole et d'inhibiteurs calciques en raisond’un risque augmenté d’insuffisance cardiaque congestive (voirrubrique 4.5).

Hypersensibilité croisée

Les informations relatives à une hypersensibilité croisée entrel’itraconazole et d’autres antifongiques azolés sont limitées. La prudenceest de rigueur lorsque ce médicament est prescrit à des patients ayantprésenté une hypersensibilité à d’autres azolés.

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient 1980 mg de sorbitol pour 10 mL. L’effet additifdes produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose)et l’apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris encompte. La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecterla biodisponibilité d’autres médicaments à usage oral administrés defaçon concomitante. Les patients présentant une intolérance héréditaire aufructose (IHF) ne doivent pas prendre/recevoir ce médicament. Le sorbitol peutcauser une gêne gastro-intestinale et un effet laxatif léger.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium pour 10 mL,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Ce médicament contient 0,05 mg d’alcool (éthanol) pour une dose de10 mL équivalent à 0,005 mg/mL (0,0005% p/v). La quantité pour 10 mL de cemédicament équivaut à moins de 1 mL de bière ou 1 mL de vin. La faiblequantité d’alcool contenue dans ce médicament n’est pas susceptibled’en­traîner d’effet notable. L’administration concomitante avecn’importe quel substrat pour l’alcool déshydrogénase comme l’éthanolpeut induire des effets indésirables graves chez les enfants âgés de moins de5 ans (voir rubrique 4.2).

Ce médicament contient 4000 mg de cyclodextrines pour 10 mL. Lescyclodextrines peuvent causer des problèmes digestifs tels que la diarrhée. Iln’existe pas suffisamment d’informations sur les effets des cyclodextrineschez les enfants de moins de 2 ans. Par conséquent, le rapportbénéfi­ce/risque pour le patient doit être évalué au cas par cas (voirrubrique 4.2).

Ce médicament contient 1040 mg de propylèneglycol pour 10 mL et ne doitpas être utilisé pendant la grossesse, sauf dans les pathologies mettant enjeu le pronostic vital, où le bénéfice potentiel pour la mère l'emporte surle préjudice potentiel pour le fœtus (voir rubrique 4.3). L’allaitement estdéconseillé en cas de traitement par ce médicament (voir rubrique 4.6).

Une surveillance médicale est requise chez les patients souffrantd’in­suffisance rénale ou de troubles de la fonction hépatique, car diverseffets indésirables attribués au propylèneglycol ont été rapportés telsqu’un dysfonctionnement rénal (nécrose tubulaire aiguë), une insuffisancerénale aiguë et une dysfonction hépatique.

Allaitement

L’allaitement est déconseillé en cas de traitement par cemédicament.

Interactions potentielle

La co-administration de médicaments spécifiques avec l'itraconazole peutentraîner des changements dans l'efficacité ou la sécurité de l'itraconazoleet/ou du médicament co-administré. Par exemple, l'utilisation del'itraconazole avec des inducteurs du CYP3A4 peut conduire à des concentration­splasmatiques sous-thérapeutiques d'itraconazole et donc à l'échec dutraitement. En outre, l'utilisation de l'itraconazole avec certains substrats duCYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de cesmédicaments et des effets indésirables graves et/ou potentiellement mortels,tels que l'allongement de l'intervalle QT et des tachyarythmies ventriculaires,y compris des cas de torsades de pointes, une arythmie potentiellement mortelle.Le prescripteur doit se référer aux informations produits des médicamentsco-administrés pour obtenir de plus amples informations sur les effetsindésirables graves ou mettant la vie en danger qui pourraient survenir en casd'augmentation des concentrations plasmatiques de ce médicament. Pour lesrecommandations concernant la co-administration de médicaments qui sontcontre-indiqués, déconseillés ou à utiliser avec précaution en associationavec l'itraconazole, veuillez-vous référer aux rubriques 4.3 et 4.5.

Insuffisance rénale

L’hémodialyse ou la dialyse rétropéritonéale résulte en une extractionminimale de l’itraconazole.

Les données disponibles sur l’utilisation de l’itraconazole par voieorale chez les insuffisants rénaux sont limitées. L’exposition àl’itraconazole peut être plus faible chez certains patients atteints d’uneinsuffisance rénale. La prudence est recommandée lors de l’administration dece médicament à cette population de patients et un ajustement de la dose peutêtre envisagé (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Les données relatives à l’utilisation de l’itraconazole par voie oralechez les patients insuffisants hépatiques sont limitées. La prudence estrecommandée lors de l’administration de ce médicament à cette population depatients. Il est préconisé de surveiller étroitement les patientsinsuf­fisants hépatiques en cas de prise d’itraconazole (voirrubrique 4.2).

Lors de la décision d’initier un traitement avec d’autres médicamentsmé­tabolisés par le CYP3A4, il est recommandé de prendre en compte laprolongation de la demi-vie d’élimination de l’itraconazole observée dansun essai clinique conduit avec l’itraconazole administré à dose unique sousforme de gélules chez des patients cirrhotiques (voir rubrique 5.2).

Sujets immunodéprimés (par exemple : patients neutropéniques, patientsinfectés par le VIH+)

Les concentrations à l’état stationnaire sont généralement plus faibleschez les immunodéprimés et justifient l’utilisation de posologies élevées(400 mg/jou­r). La surveillance des concentrations plasmatiques peut être utileen début de traitement surtout s’il existe des éléments susceptibles demodifier l’absorption (prise à jeun, réaction du greffon contre l’hôte,diarrhée, mucite), et en cas de suspicion d’échec.

Traitement des patients atteints de neutropénie sévère

Ce médicament, dans le traitement des candidoses orales et/ouœsophagiennes, n’a pas été étudié chez les patients atteints deneutropénie sévère. Du fait de ses propriétés pharmacocinétiques (voirrubrique 5.2), ce médicament n’est pas recommandé en initiation detraitement chez des patients présentant un risque immédiat de candidosesysté­mique.

Mucoviscidose

Chez les patients atteints de mucoviscidose, une variabilité desconcentrations plasmatiques d’itraconazole a été observée à l’étatd’équilibre avec la solution buvable d’itraconazole administrée à laposologie de 2,5 mg/kg 2 fois par jour. A l’état d’équilibre, desconcentrations supérieures à 250 ng/mL ont été atteintes chez environ 50 %des patients de plus de 16 ans mais chez aucun patient de moins de 16 ans. Enl’absence de réponse au traitement par SPORANOX, solution buvable unealternative thérapeutique doit être envisagée.

Perte auditive

Des cas de perte auditive transitoire ou permanente ont été rapportés chezdes patients traités par de l’itraconazole. Plusieurs de ces cas comprenaientl’ad­ministration concomitante de quinidine, qui est une associationcontre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5). La perte auditive se dissipegénéralement à l’arrêt du traitement, mais elle peut persister chezcertains patients.

Neuropathie

En cas d’apparition d’une neuropathie qui pourrait être imputée à cemédicament, il convient d’interrompre le traitement.

Résistance croisée

En cas de candidoses systémiques, si des souches de Candida sont suspectéesrésis­tantes au fluconazole, on ne peut prédire leur sensibilité àl'itraconazole; donc celle-ci devra être testée avant d’initier letraitement par l’itraconazole.

Interchangeabilité

Il n’est pas recommandé d’interchanger SPORANOX gélule et SPORANOXsolution buvable car pour une même dose administrée l’exposition à cemédicament est supérieure avec la solution buvable qu’avec les gélules.

Par ailleurs, les effets topiques de l’exposition de la muqueuse digestiveà l’itraconazole peuvent être différents entre les 2 formulations. Seulela solution buvable est indiquée dans le traitement de la candidose orale/et/ou œsophagienne chez les patients infectés par le VIH.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’itraconazole est principalement métabolisé par le CYP3A4. D’autressubstances qui partagent cette voie métabolique ou modifient l’activité duCYP3A4 peuvent influencer la pharmacocinétique de l’itraconazole­.L’itraconazo­le est un puissant inhibiteur du CYP3A4, un inhibiteur de laP-glycoprotéine et un inhibiteur de la protéine de résistance au cancer dusein (Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)).

L’itraconazole peut modifier la pharmacocinétique d’autres substancesqui partagent cette voie métabolique ou ces voies de transport deprotéines.

Des exemples de médicaments pouvant avoir un impact sur la concentration­plasmatique de l’itraconazole sont présentés par classe de médicaments dansle Tableau 1 ci-dessous. Des exemples de médicaments dont les concentration­splasmatiques peuvent être modifiées par l’itraconazole sont présentés dansle Tableau 2 ci-dessous. En raison du nombre d’interactions, les changementspo­tentiels relatifs à la sécurité ou à l’efficacité des médicamentsassociés ne sont pas inclus. Veuillez-vous référer aux informations deprescription du médicament associé pour plus d’informations.

Les interactions décrites dans ces tableaux sont classées «contre-indiqué », « non recommandé » ou « à utiliser avec précaution »avec l’itraconazole en tenant compte de l’ampleur de l’augmentation de laconcentration et du profil de sécurité du médicament associé (voir rubriques4.3 et 4.4 pour plus d’informations). L’interaction potentielle desmédicaments listés a été évaluée sur la base d’étudespharma­cocinétiques chez l’homme avec l’itraconazole et/ou d’étudespharma­cocinétiques chez l’homme avec d’autres inhibiteurs puissants duCYP3A4 (par exemple le kétoconazole) et/ou des données in vitro :

· « Contre-indiqué » : le médicament ne doit en aucun cas êtreco-administré avec l’itraconazole, et jusqu’à deux semaines aprèsl’arrêt du traitement par itraconazole.

· « Non recommandé » : l’utilisation du médicament doit être évitéependant le traitement par itraconazole et jusqu’à deux semaines aprèsl’arrêt du traitement par itraconazole, sauf si les bénéfices ne soientsupérieurs aux risques potentiellement accrus d’effets secondaires. Si laco-administration ne peut être évitée, une surveillance clinique des signesou symptômes d’effets accrus ou prolongés ou d’effets indésirables dumédicament administré en concomitance est recommandée, et sa posologie doitêtre réduite ou interrompue si nécessaire. Le cas échéant, il estrecommandé de mesurer les concentrations plasmatiques du médicamentco-administré.

· « Utiliser avec précaution » : une surveillance attentive estrecommandée lorsque le médicament est co-administré avec l’itraconazole.Lors de la co-administration, il est recommandé de surveiller étroitement lespatients pour détecter tout signe ou symptôme d’effets accrus ou prolongésou d’effets indésirables du médicament associé, et de réduire sa posologiesi nécessaire. Le cas échéant, il est recommandé de mesurer lesconcentrations plasmatiques du médicament co-administré.

Les interactions listées dans ces tableaux ont été caractérisées dansdes études réalisées avec les doses recommandées d’itraconazole­.Cependant, l’importance de l’interaction peut dépendre de la dosed’itraconazole administrée. Une interaction plus importante peut se produireà une dose supérieure ou avec un intervalle d’administration plus court.L’extra­polation des résultats à d’autres scénarios posologiques ou àd’autres médicaments doit être effectuée avec prudence.

Une fois le traitement arrêté, les concentrations plasmatiquesd’i­traconazole diminuent jusqu’à une concentration presque indétectabledans un délai de 7 à 14 jours, en fonction de la dose et de la durée dutraitement. Chez les patients atteints de cirrhose hépatique ou chez les sujetsrecevant des inhibiteurs du CYP3A4, la diminution des concentration­splasmatiques peut être encore plus progressive. Ceci est particulièremen­timportant lors de l’instauration d’un traitement avec des médicaments dontle métabolisme est affecté par l’itraconazole (voir rubrique 5.2).

Tableau 1 : Exemples de médicaments pouvant avoir un impact sur laconcentration plasmatique d’itraconazole, présentés par classe demédicaments

Tableau 2 Exemples de médicaments dont la concentration plasmatique peutêtre impactée par l’itraconazole, présentés par classe de médicaments

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence un effettératogène (voir rubrique 5.3).

Il a été montré que l’itraconazole traverse le placenta dans un modèlechez le rat.

Des cas d'anomalies congénitales ont été rapportés au cours de lacommercialisation de SPORANOX, sans qu’aucun lien de cause à effet avec laprise de SPORANOX n'ait été établi. Ces cas incluaient notamment desmalformations du squelette et des altérations chromosomiques.

Les données cliniques sur l'utilisation de SPORANOX pendant la grossessesont globalement limitées. Par conséquent, SPORANOX solution buvable ne doitpas être utilisé pendant la grossesse, sauf dans les pathologies mettant enjeu le pronostic vital, où le bénéfice potentiel pour la mère l'emporte surle préjudice potentiel pour le fœtus (voir rubrique 4.3).

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer, et traitées par SPORANOX, solution buvabledoivent utiliser un moyen de contraception efficace. Une contraception efficacedoit être poursuivie jusqu’au début des règles suivant l’arrêt dutraitement par SPORANOX.

En raison de l’excrétion de l’itraconazole dans le lait maternel etcompte-tenu de son profil d’effets secondaires, l’allaitement estdéconseillé en cas de traitement par ce médicament.

Les données animales chez le rat n’ont pas mis en évidence un effet del’itraconazole sur la fertilité mâle ou femelle.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude évaluant les effets sur l’aptitude à conduire ou àutiliser des machines n’a été réalisée. Lors de conduite oud’utilisation de machine, il faut prendre en compte la possibilité d’effetsindési­rables tels que vertiges, troubles visuels et perte auditive (voirsection 4.8), qui peuvent survenir dans certaines circonstances.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours dutraitement par SPORANOX solution buvable dans les essais cliniques et/ou àpartir des notifications spontanées ont été sensation de vertige,céphalées, dysgueusie, dyspnée, toux, troubles gastro-intestinaux (diarrhée,nausée, vomissement, douleur abdominale, dyspepsie), rash et pyrexie. Leseffets indésirables les plus sévères ont été les réactions allergiquessévères, l’insuffisance cardiaque/l’in­suffisance cardiaqueconges­tive/œdème pulmonaire, les pancréatites, l’hépatotoxicité sévère(incluant quelques cas d’insuffisance hépatique aiguë d’issue fatale) etréactions cutanées sévères. Se référer à la sous-rubrique « Listetabulée des effets indésirables » pour les fréquences et pour les autreseffets indésirables observés. Se référer à la rubrique 4.4 pour desinformations complémentaires sur les autres effets sévères.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables décrits dans le tableau suivant ont été observéslors des études cliniques réalisées avec SPORANOX solution buvable chez889 patients dans le traitement des candidoses œsophagiennes etoropharyngées, et/ou sont issus des notifications spontanées rapportéesaprès la commercialisation de l’itraconazole, toute formulationcon­fondue.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables classés parSystème organe et fréquence selon la convention suivante : très fréquent(≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à< 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000)et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Voir rubrique 4.4

** Effet(s) indésirables associés à l’itraconazole dans les essaiscliniques avec SPORANOX gélule

Le profil de sécurité d’emploi de SPORANOX solution buvable a étéévalué chez 250 patients pédiatriques âgés de 6 mois à 14 ans ayantparticipé à cinq essais cliniques en ouvert.

Sur la base des données de sécurité poolées issues de ces essaiscliniques, les effets indésirables très fréquemment rapportés chez lespatients pédiatriques ayant reçu au moins une dose de SPORANOX solutionbuvable en prophylaxie des infections fongiques ou pour le traitement d’unmuguet buccal ou d’infections fongiques systémiques ont été vomissement(36,0%), pyrexie (30,8%), diarrhée (28,4%), inflammation des muqueuses (23,2%),rash (22,8%), douleur abdominale (17,2%), nausée (15,6%), hypertension (14,0%)et toux (11,2%). La nature des effets indésirables chez les patientspédia­triques est similaire à celle observée chez les patients adultes, maisla fréquence est plus élevée chez les patients pédiatriques.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes et signes

De manière générale, les effets indésirables rapportés en cas desurdosage ont été cohérents avec ceux rapportés lors de l’utilisation del’itraconazole (voir rubrique 4.8).

Traitement

En cas de surdosage, un traitement symptomatique sera mis en place.

L'itraconazole n'est pas éliminé par hémodialyse.

Il n'existe aucun antidote spécifique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antimycosiques à usage systémique,dérivés triazolés

Code ATC : J02A C02

L’itraconazole inhibe l’enzyme fongique lanosterol 14 alpha-demethylase(CYP51), qui catalyse une étape indispensable de la biosynthèse del’ergostérol, un constituant essentiel de la membrane fongique.

Relation pharmacocinétique (PK) / pharmacodynami­que (PD)

Pour les agents triazolés antifongiques, incluant l’itraconazole, le ratiode l’aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps/concentra­tionminimale inhibitrice (ASC/CMI) est le paramètre le plus étroitement associéà l’efficacité.

Microbiologie

L’itraconazole a démontré être actif in vitro contre les microorganismes­suivants :

Candida spp. (dont Candida albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis etCandida dubliniensis).

Candida krusei, Candida glabrata et Candida guillermondii sont généralementles espèces de Candida les moins sensibles, avec quelques isolats ayant montréin vitro une résistance sans équivoque à l’itraconazole

Résistance

Les principaux mécanismes de résistance incluent l’acquisition demutations entrainant la surexpression du gène codant pour l’enzyme ciblelanosterol 14 alpha-demethylase, des mutations ponctuelles résultant en unesubstitution d’acides aminés de l’enzyme cible conduisant à une diminutionde l’affinité pour la cible et/ou une surexpression du transporteur,res­ponsables d’une augmentation de l’efflux.

Concentrations critiques

Les concentrations minimales inhibitrices critiques établies par la méthodeEUCAST pour l’itraconazole son­t:

Candida albicans: S ≤0.06 mg/L, R >0.06 mg/L

Candida parapsilosis: S ≤0.12 mg/L, R >0.12 mg/L

Candida tropicalis: S ≤0.12 mg/L, R >0.12 mg/L

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Caractéristiques pharmacocinétiques générales

Le pic plasmatique des concentrations d’itraconazole est atteint2,5 heures après administration de la solution buvable.

En raison de sa pharmacocinétique non linéaire, l’itraconazoles’ac­cumule dans le plasma après administrations répétées. Lesconcentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont généralementat­teintes en approximativement 15 jours avec des valeurs Cmax et ASC 4 à7 fois plus élevées que celles observées après administration unique.A l’état d’équilibre, une valeur Cmax d’environ 2 µg/mL est atteinteaprès administration orale de 200 mg par jour.

La demi-vie d’élimination terminale de l’itraconazole variegénéralement de 16 à 28 heures après une administration unique et augmentepour atteindre 34 à 42 heures après administrations répétées. Lorsque letraitement est arrêté, les concentrations plasmatiques en itraconazoledi­minuent pour atteindre des concentrations presque indétectables en 7 joursà 14 jours, suivant la dose et de la durée du traitement.

La clairance plasmatique totale moyenne de l’itraconazole aprèsadministration intraveineuse est de 278 mL/min. La clairance del’itraconazole diminue aux doses élevées, du fait d’une saturation de sonmétabolisme hépatique.

L’itraconazole est rapidement résorbé après administration de lasolution buvable. Le pic plasmatique de l’itraconazole est atteint environ2,5 heures après administration à jeun de la solution buvable.

La biodisponibilité absolue observée de l’itraconazole administré enprésence de nourriture est d’environ 55% et augmente de 30% quand la solutionbuvable est administrée à jeun.

L’exposition à l’itraconazole est plus élevée avec la solution buvablequ’avec les gélules lorsque la même dose est administrée. (voirrubrique 4.4)

Dans certains groupes de patients, la biodisponibilité de l’itraconazoleest diminuée d’un facteur 1,5 à 2,5 (sujet HIV, neutropénique, mycosesystémique à Aspergillus) pouvant atteindre 3 à 5 (dialyse péritonéale,mycose systémique à Cryptococcus). L’ensemble de ces données se traduit parune très forte variabilité interindividuelle du paramètrebiodis­ponibilité.

La majorité de l’itraconazole est liée aux protéines plasmatiques(99,8%) et plus particulièrement à l’albumine (99,6% pour le métabolitehydro­xylé). Il présente également une affinité pour les lipides. Seulement0,2% de l’itraconazole plasmatique est libre.

Le volume de distribution est élevé (700 l) et indique une largepénétration tissulaire associée à un fort tropisme cellulaire.

Les concentrations dans les poumons, les reins, le foie, les os, l’estomac,la rate et les muscles trouvées ont été deux à trois plus élevées quecelles dans le plasma. La recapture par les tissus kératineux, et plusparticulière­ment par la peau est jusqu’à 4 fois plus importante que dans leplasma.

Les concentrations dans le liquide cérébrospinal sont bien plus faibles quedans le plasma.

L’itraconazole est métabolisé de façon extensive dans le foie en denombreux métabolites. Les études in vitro ont montré que le CYP 3A4 est laprincipale enzyme impliquée dans le métabolisme de l’itraconazole.

Le métabolite principal est l’hydroxy-itraconazole qui possède in vitroune activité antifongique comparable à celle de l’itraconazole. Les tauxplasmatiques de ce métabolite sont environ 2 fois plus élevés que ceux del’itraconazole.

Excrétion

L’itraconazole est principalement éliminé sous forme de métabolitesinactifs dans les urines (35%) et dans les fécès (54%) dans la semaine aprèsl’adminis­tration d’une dose sous forme de solution buvable. L’excrétionrénale de l’itraconazole et de son métabolite actif,l’hydroxy-itraconazole, représente moins de 1% de la dose intraveineuse­administrée. Sur la base d’une dose orale d’itraconazole radio marquée,l’excrétion fécale du produit inchangé varie entre 3 et 18% de la doseadministrée.

Populations particulières

Insuffisants hépatiques

L’itraconazole est principalement métabolisé par le foie. Une étudepharmaco­cinétique a été conduite chez 6 sujets sains et 12 sujetscirrho­tiques ayant reçu une seule dose d’itraconazole (gélule de 100 mg).Une diminution statistiquement significative de la Cmax moyenne del’itraconazole (47%) et un doublement de sa demi-vie d’élimination (37±17 heures versus 16 ± 5 heures) ont été observés chez les sujetscirrhotiques comparativement aux sujets sains. Toutefois, l’exposition globaleà l’itraconazole, calculée sur la base de l’ASC était similaire chez lespatients cirrhotiques et chez les sujets sains. Les données sur l’utilisationà long terme de l’itraconazole chez des patients cirrhotiques ne sont pasdisponibles (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisants rénaux

Les données disponibles sur l’utilisation de l’itraconazole par voieorale chez des patients insuffisants rénaux sont limitées. Une étudepharmaco­cinétique dans laquelle l’itraconazole a été administré à la doseunique de 200 mg (quatre gélules de 50 mg) a été conduite dans troisgroupes de patients ayant une insuffisance rénale (urémie : n=7 ; hémodialyse: n=7 ; et dialyse péritonéale continue ambulatoire : n=5). Chez les patientsurémiques avec une clairance de la créatinine moyenne de 13 mL/min x1,73 m2, l’exposition, calculée sur la base de l’ASC, était légèrementréduite comparée à celle de la population normale. Cette étude n’a pasmontré d’effet significatif de l’hémodialyse ou de la dialysepéritonéale continue ambulatoire sur la pharmacocinétique de l’itraconazole(Tmax, Cmax et ASC0–8h). Les profils des concentrations plasmatiques enfonction du temps ont montré une large variation interindividuelle entre lestrois groupes.

Après administration intraveineuse d’une seule dose, les demi-viesd’élimination terminale moyennes de l’itraconazole chez les patientsatteints d’une insuffisance rénale légère (définie dans l’étude par uneClCr de 50–79 mL/min), modérée (définie dans l’étude par une ClCr de20–49 mL/min), et sévère (définie dans l’étude par une ClCr <20 mL/min) étaient similaires à celles des sujets sains (intervalle de42–49 heures chez les patients insuffisants rénaux versus 48 heures chez lespatients sains). L’exposition globale à l’itraconazole, calculée sur labase de l’ASC, diminuait d’approximativement 30% et 40 % chez les patientsinsuf­fisants rénaux modérés et sévères respectivement, comparée aux sujetsavec une fonction rénale normale.

Les données sur l’utilisation à long terme de l’itraconazole chez despatients insuffisants rénaux ne sont pas disponibles La dialyse n’a pasd’effet sur la demi-vie ou la clairance de l’itraconazole ou del’hydroxy-itraconazole (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Population pédiatrique

Deux études de pharmacocinétiques ont été conduites chez des enfantsneutro­péniques âgés de 6 mois à 14 ans. Lors de ces études,l’itra­conazole en solution buvable a été administré à la dose de 5 mg/kgune ou deux fois par jour. L’exposition à l’itraconazole a été quelquespeu plus élevée chez les enfants plus âgés (6 à 14 ans) comparés auxenfants plus jeunes. Chez tous les enfants, les concentrations plasmatiquesef­ficaces d’itraconazole ont été atteintes entre 3 et 5 jours aprèsl’instauration du traitement et ont été maintenues pendant toute la duréedu traitement.

Hydroxypropyl- β -Cyclodextrine

La biodisponibilité orale de l’hydroxypropyl-β-cyclodextrine utilisée entant qu’agent solubilisant est en moyenne plus faible que 0,5% et estsimilaire à celle de l’hydroxypropyl-β-cyclodextrine seule. Cette faiblebiodispo­nibilité orale de l’hydroxypropyl-β-cyclodextrine n’est pasmodifiée par la présence de nourriture et est similaire après administratio­nunique et administrations répétées.

5.3. Données de sécurité préclinique

· Hydroxypropyl-β-cyclodextrine (HP-β-CD)

Chez la souris, le rat et le chien, les études de toxicité aiguë et detoxicité par administration réitérée montrent une importante marge desécurité de l'HP-β-CD administrée par voies orale et intraveineuse. Lamajorité des effets observés sont de caractère adaptatif (modification­shistologiques du tractus urinaire, ramollissement des fécès dû à unerétention osmotique aqueuse au niveau du gros intestin, activation du systèmephagocytaire mononucléaire) et montrent une réversibilité satisfaisante.

De légères modifications hépatiques ont été observées à des dosescorrespondant à 30 fois la dose d'HP-β-CD proposée en clinique. L'HP-β-CDn'a pas d'effets sur la fertilité, ni d'effets embryotoxiques ou tératogènesdirects et est dépourvue d'effets mutagènes.

Dans l'étude de carcinogénèse chez le rat, une augmentation de l'incidencedes néoplasmes du gros intestin (à 5000 mg/kg/jour) et du pancréas exocrine(à 500 mg/kg/jour) a été observée.

Chez le rat, le développement de tumeurs du pancréas est dû à l'effetmitogène de la cholécystokine.

Ce phénomène n'a pas été observé dans l'étude de cancérogénèse­réalisée chez la souris, ni dans l'étude de toxicité à 12 mois chez lechien ou dans l'étude de 2 ans chez le singe cynomolgus femelle. Lacholécystokine ne semble pas avoir d'effet mitogène chez l'homme.

Lorsque l'on tient compte des surfaces corporelles, l'exposition àl'HP-β-CD chez l'homme à la posologie initiale recommandée en clinique pource médicament correspond à environ 1,7 fois l'exposition observée à la dosela plus basse dans l'étude réalisée chez le rat.

Bien qu'hypothétique, la survenue d'une telle pathologie chez l'homme nepeut être totalement éliminée.

En conséquence, une surveillance de l'amylasémie chez les sujets traitésà long terme (pendant plusieurs mois) paraît nécessaire.

· Itraconazole

L'itraconazole a été étudié dans une batterie standard de tests desécurité non clinique.

Différentes études de toxicité aiguë avec l’itraconazole (doses allantde 20 à 320 mg/kg), conduites par voie orale chez la souris, le rat, lecobaye et le chien, ont mis en évidence des marges de sécurité importantes(allant de 3 à 16 fois la dose maximale recommandée chez l’homme enmg/m2).

L’itraconazole n’est pas un cancérogène primaire chez le rat ou lasouris jusqu’à 20 et 80 mg/kg, respectivement.

Les études de toxicité sub-chronique, conduites par voie orale chez le ratet le chien, à des doses d’itraconazole allant de 2,5 à 160 mg/kg/jour,ont révélé plusieurs organes /tissus cibles dont notamment le cortexsurrénal, les ovaires, le foie et le système phagocytaire mononucléé. Desanomalies du métabolisme lipidique ont également été notées, se traduisantpar des cellules xanthomateuses dans divers organes.

Aux doses de 40 et 80 mg/kg/jour chez le rat (1 et 2 fois la dosemaximale recommandée chez l’homme en mg/m2), les analyses histologiques ducortex surrénal ont montré un gonflement réversible avec une hypertrophiece­llulaire de la zone réticulée et fasciculée, parfois associée à unamincissement de la zone glomérulée. Au niveau hépatique, des altérationsré­versibles de type vacuolisation des hépatocytes, ont été observées auxdoses de 40 et 160 mg/kg/jour. Les modifications histologiques observées auniveau du système phagocytaire mononucléé consistent en la présence demacrophages présentant un contenu protéique accru dans divers tissusparenchy­mateux (poumons, foie, tissus lymphoïdes).

Dans une étude de toxicité par administration répétée conduite chez lechien juvénile, une baisse de la densité minérale osseuse globale a étéobservée après administration chronique de doses de 30 mg/kg/jour (6 fois ladose maximale recommandée chez l’homme en mg/m2) d'itraconazole.

De même, dans plusieurs études de toxicité chronique conduites chez lerat, à des doses d’itraconazole allant de 10 à 80 mg/kg, des anomaliesosseuses ont été observées, se caractérisant par une diminution del’activité des plaques osseuses, un amincissement du tissu osseux compact desos longs et une augmentation de la fragilité osseuse.

Cancérogénicité et mutagénicité

L’itraconazole ne s’est pas révélé génotoxique dans différentsessais in vitro et in vivo.

Une étude de 23 mois conduite chez la souris n’a pas révélé depotentiel cancérogène de l’itraconazole jusqu’à la dose de80 mg/kg/jour. Une autre étude de 24 mois conduite chez le rat n’a pasrévélé de potentiel cancérogène de l’itraconazole jusqu’à la dose de20 mg/kg/jour ; cependant à la dose la plus forte testée (80 mg/kg/jour),une augmentation de l’incidence de sarcome des tissus mous a été observéechez les rats mâles, pouvant possiblement être attribuée à des réactionsinflam­matoires, secondaires à une accumulation de cholestérol dans le tissuconjonctif.

Toxicologie de la reproduction

Chez le rat, l'itraconazole entraîne à des doses allant de 40 à160 mg/kg/jour (0,5 à 4 fois la dose maximale recommandée chez l’homme enmg/m²), une augmentation dose-dépendante de la toxicité maternelle, del'embryotoxicité et de la tératogénicité. Chez la souris, les mêmesobservations sont faites pour des doses de 80 mg/kg/jour (2 fois la dosemaximale recommandée chez l’homme en mg/m²).

Chez le rat, des anomalies majeures du squelette ont été observées dans ladescendance ; et chez la souris, des encéphalocèles et des macroglossies.

Aucun effet tératogène n’a été mis en évidence chez le lapinjusqu’à une dose de 80 mg/kg (4 fois la dose maximale recommandée chezl’homme en mg/m2).

Fertilité

Les données animales disponibles chez le rat n’ont pas mis en évidenced’effet délétère de l'itraconazole sur la fertilité mâle ou femelle (voirrubrique 4.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxypropyl-bêta-cyclodextrine, sorbitol à 70 pour cent noncristallisable, propylèneglycol, acide chlorhydrique, arôme cerise 1(contenant du propylèneglycol et de l’éthanol), arôme cerise 2 (contenantdu propylèneglycol), arôme caramel, saccharine sodique, hydroxyde de sodium,eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après première ouverture du flacon, ce médicament doit être conservémaximum un mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

150 mL en flacon (verre brun) avec fermeture de sécurité enfant(polypro­pylène) et joint (PE) avec gobelet doseur gradué (polypropylène).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

SPORANOX solution buvable est fourni en flacon pourvu d'un bouchon avecfermeture de sécurité enfant. Pour l'ouvrir : appuyer sur le bouchon deplastique tout en le dévissant dans le sens inverse des aiguilles d'unemontre.

Un gobelet-doseur gradué est fourni avec SPORANOX solution buvable. Utiliserce gobelet-doseur dans le sens où il est posé sur le flacon. S’assurer quele côté avec les graduations (le côté avec le plus petit contenant) soit enhaut. Si la flèche sur le côté pointe vers le haut, le gobelet-doseur estdans le bon sens.

Verser la solution buvable jusqu’à la graduation correspondant à laquantité à administrer prescrite.

Après chaque usage, laver le gobelet-doseur soigneusement àl'eau tiède.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

JANSSEN-CILAG

1, RUE CAMILLE DESMOULINS

TSA 91003

92787 ISSY LES MOULINEAUX CEDEX 9

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 345 020 6 4 : 150 mL en flacon (verre brun) avec gobelet-doseurgradué (polypropylène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Prescription initiale hospitalière annuelle.

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