STEOVESS 70 mg, comprimé effervescent - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

STEOVESS 70 mg, comprimé effervescent

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acide Alendronique.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......70 mg

Sous forme d'alendronate monosodique trihydraté

Pour un comprimé effervescent.

Excipient à effet notoire : la quantité totale de sodium, provenant duprincipe actif et des excipients, est de 603 mg dans chaque compriméeffer­vescent.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé effervescent.

Comprimé rond blanc à blanc cassé, de 25 mm de diamètre, plat avec desbords biseautés.

Après dissolution, le pH de la solution est de 4,8 – 5,4.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

STEOVESS est indiqué chez l’adulte dans le traitement de l'ostéoporosepost-ménopausique. Il réduit le risque de fractures vertébrales et de lahanche.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie recommandée est de 1 comprimé effervescent à 70 mg une foispar semaine.

Les patientes doivent être averties que si elles oublient une dose deSTEOVESS, elles doivent la prendre le lendemain matin du jour où elles s'enaperçoivent.

Elles ne doivent pas prendre deux comprimés le même jour, mais doiventrevenir à la prise hebdomadaire du comprimé en se basant sur le jour choisiinitialement.

La durée optimale du traitement par les bisphosphonates pour le traitementde l’ostéoporose n’est pas établie. La nécessité d’un traitement encontinu doit être réévaluée régulièrement en se basant sur les bénéficeset les risques potentiels de STEOVESS pour chaque patiente, en particulieraprès 5 ans ou plus d’utilisation.

Personnes âgées

Les études cliniques n'ont révélé aucune différence liée à l'âge dansles profils d'efficacité et de sécurité d'emploi de l'alendronate. Parconséquent, aucun ajustement de posologie n'est nécessaire chez lespersonnes âgées.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de posologie n'est nécessaire chez les patientes ayant uneclairance de la créatinine supérieure à 35 ml/min. En raison d'un manqued'expérience, l’utilisation de l'alendronate n'est pas recommandée chez lespatientes présentant une insuffisance rénale caractérisée par une clairancede la créatinine inférieure à 35 ml/min.

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi et l’efficacité de STEOVESS chez les enfants demoins de 18 ans n’ont pas été établies. Ce médicament ne doit pas êtreutilisé chez l’enfant de moins de 18 ans.

Les données actuellement disponibles pour l’acide alendronique dans lapopulation pédiatrique sont décrites en rubrique 5.1.

Pour permettre une absorption adéquate de l'alendronate :

STEOVESS doit être pris au moins 30 minutes avant l'absorption des premiersaliments, boissons ou médicaments de la journée avec un grand verre d'eau durobinet. Les autres boissons (y compris l'eau minérale), les aliments oucertains médicaments risquent de diminuer l'absorption de l'alendronate (voirrubrique 4.5).

Pour faciliter le passage dans l'estomac, et donc réduire le risquepotentiel d'irritation ou d'effets indésirables locaux et œsophagiens (voirrubrique 4.4) :

· STEOVESS doit être pris strictement au lever, avec un grand verre d'eaudu robinet (au minimum 120 ml). La dissolution du comprimé dans de l’eaupermet d’obtenir une solution tamponnée dont le pH est de 4,8 – 5,4. Lasolution tamponnée doit être bue dès que le comprimé est complètementdissous pour donner une solution transparente à légèrement trouble,tamponnée, suivie par au moins 30 ml (un sixième de verre) d’eau durobinet. Un verre d’eau du robinet supplémentaire peut être pris.

· Les patientes ne doivent ni avaler le comprimé non dissous ni croquer lecomprimé ni le laisser se dissoudre dans leur bouche en raison du risqued'irritations oropharyngées (voir rubriques 4.4 et 4.8).

· Si le comprimé ne se dissout pas complètement, la solution tamponnéepeut être remuée pour obtenir une solution transparente à légèrementtrouble.

· Les patientes ne doivent pas s'allonger pendant au moins 30 minutesaprès la prise de la solution buvable contenant le comprimé dissous etjusqu'à l'absorption des premiers aliments de la journée.

· STEOVESS ne doit pas être pris au coucher ou avant le lever.

· STEOVESS peut être donné aux patientes qui ont des difficultés ou desréticences à avaler les comprimés.

Les patientes traitées doivent être supplémentées en calcium et envitamine D si leurs apports alimentaires sont insuffisants (voirrubrique 4.4).

STEOVESS 70 mg n'a pas été étudié dans le traitement de l'ostéoporose­induite par les corticoïdes.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à l'alendronate ou à l'un des excipients mentionnésà la rubrique 6.1.

· Maladies de l'œsophage et autres facteurs qui retardent le transitœsophagien tels que sténose et achalasie.

· Incapacité de se mettre en position verticale ou de se tenir assis enposition verticale pendant au moins 30 minutes.

· Hypocalcémie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets indésirables de la partie haute de l’appareil digestif

L'alendronate peut provoquer localement des irritations de la muqueuseœso-gastro-intestinale supérieure. En raison de la possibilité d'uneaggravation d'une maladie sous-jacente, l'alendronate doit être prescrit avecprécaution chez les patientes ayant une affection gastro-intestinale hauteévolutive, telle que dysphagie, maladie œsophagienne, gastrite, duodénite,ulcères ou les patientes ayant des antécédents récents (dans l'annéeécoulée) d'affection gastro-intestinale majeure, tels que ulcèregastro-duodénal, saignement gastro-intestinal en évolution ou une interventionchi­rurgicale du tube digestif supérieur autre qu'une pyloroplastie (voirrubrique 4.3). Pour les patientes chez lesquelles un œsophage de Barrett aété diagnostiqué, les prescripteurs doivent évaluer les bénéfices et lesrisques potentiels de l'alendronate au cas par cas.

Des réactions œsophagiennes (parfois sévères et nécessitantl'hos­pitalisation) telles que des œsophagites, des érosions œsophagiennes etdes ulcères œsophagiens, rarement suivies de sténoses œsophagiennes, ontété rapportées chez les patientes traitées avec l'alendronate. Les médecinsdoivent par conséquent être vigilants quant à l'existence de tout signe ousymptôme indiquant une possible réaction œsophagienne et donner desinstructions aux patientes d'arrêter l'alendronate et de consulter si ellesprésentent des symptômes d'irritation œsophagienne tels qu'une dysphagie, uneodynophagie, une douleur rétrosternale, l'apparition ou l'aggravation debrûlures rétrosternales (voir rubrique 4.8).

Le risque d'effets indésirables sévères œsophagiens semble être plusimportant chez les patientes qui ne suivent pas correctement les instructionssur le mode d'administration de l'alendronate et/ou qui continuent à prendrel'alen­dronate après avoir eu des symptômes évocateurs d'une irritationœsop­hagienne. Il est très important que toutes les instructions concernantl'ad­ministration d'alendronate soient données à la patiente et comprises parelle (voir rubrique 4.2). Les patientes doivent être informées du risque plusélevé d'apparition d'effets indésirables au niveau de l'œsophage, si ellesne suivent pas strictement les instructions d'administration.

Bien qu'aucune augmentation du risque n'ait été observée au cours desétudes cliniques exhaustives réalisées avec l'alendronate en comprimés, derares cas d'ulcères gastriques ou duodénaux ont été rapportés depuis lacommercialisation dont certains cas sévères s'accompagnant de complications(voir rubrique 4.8).

Ostéonécrose de la mâchoire

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à uneextraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite)a été rapportée chez des patients atteints de cancer qui ont reçu destraitements médicamenteux comprenant des bisphosphonates administrésprin­cipalement par voie intraveineuse. La plupart de ces patients avaientégalement reçu une chimiothérapie et des corticoïdes. Une ostéonécrose dela mâchoire a également été rapportée chez des patients atteintsd’osté­oporose traités par bisphosphonates par voie orale.

Les facteurs de risque suivants doivent être pris en compte lors del’évaluation du risque individuel de développer une ostéonécrose de lamâchoire :

· La puissance des bisphosphonates (la plus forte étant celle de l’acidezolédro­nique), la voie d’administration (voir ci-dessus) et les dosescumulées ;

· Cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie, inhibiteurs del’angiogenèse, tabagisme ;

· Antécédent de maladie dentaire, mauvaise hygiène bucco-dentaire,maladie parodontale, interventions dentaires invasives et appareils dentairesmal ajustés.

Un examen dentaire avec des soins dentaires préventifs appropriés doitêtre envisagé avant un traitement par bisphosphonates chez les patientes ayantune dentition en mauvais état.

Pendant le traitement, ces patientes doivent éviter, si possible, lesinterventions dentaires invasives. La chirurgie dentaire peut aggraver l'étatdes patientes développant une ostéonécrose de la mâchoire pendant untraitement par bisphosphonate. Pour les patientes nécessitant une interventionden­taire, il n'y a pas de données disponibles suggérant qu'une interruption dutraitement par bisphosphonate réduise le risque d'ostéonécrose de lamâchoire. Le jugement clinique du médecin traitant doit guider la conduite àtenir pour chaque patiente basée sur l'évaluation du rapport bénéfice/risqu­eindividuel.

Durant un traitement par bisphosphonates, chaque patiente doit être incitéeà maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire, à faire des contrôlesdentaires réguliers, et à informer de tout symptôme bucco-dentaire tel quemobilité des dents, douleur ou gonflement.

Ostéonécrose du conduit auditif externe

Des ostéonécroses du conduit auditif externe ont été rapportées avec lesbisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Lesfacteurs de risque éventuels d’ostéonécrose du conduit auditif externecomprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou lesfacteurs de risque locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. Lapossibilité d’ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagéechez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômesauditifs, tels que des douleurs ou écoulements, ou des infections chroniques del’oreille.

Douleurs musculo-squelettiques

Chez les patientes prenant des bisphosphonates, des douleurs osseuses,arti­culaires et/ou musculaires ont été rapportées. Depuis la mise sur lemarché, ces symptômes ont rarement été graves et/ou handicapants (voirrubrique 4.8). Le délai d'apparition se situait entre un jour et plusieurs moisaprès le début du traitement. Chez la plupart des patientes, les symptômesont disparu après l'arrêt du traitement. Chez certaines d'entre elles, uneréapparition de ces symptômes a été observée à la reprise du traitementavec le même médicament ou un autre bisphosphonate.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ontété rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patientestraitées au long cours pour l’ostéoporose.

Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir surn’importe quelle partie du fémur du dessous du petit trochanterjusqu’au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent aprèsun traumatisme minime ou sans traumatisme et quelques patientes souffrent dedouleurs à l’aine ou aux cuisses souvent associées à des imagescaracté­ristiques de fractures de stress, des semaines voire des mois avantqu'une fracture fémorale complète ne survienne.

Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémurcontro-latéral doit être examiné chez les patientes traitées parbisphosphonate ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaiseconso­lidation de ces fractures a été également rapportée. L’arrêt dutraitement par bisphosphonates chez les patientes chez lesquelles une fracturefémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction del’évaluation du bénéfice/risque pour la patiente.

Au cours du traitement par bisphosphonates, les patientes doivent êtreinformées que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’ainedoit être rapportée et toutes les patientes présentant de tels symptômesdevront être examinées pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Métabolisme osseux et minéral

Les causes d'ostéoporose autres qu'un déficit en estrogènes et l'âge oul’utilisation de glucocorticoïdes doivent être prises en considération.

L'hypocalcémie doit être corrigée avant de commencer le traitement avecl'alendronate (voir rubrique 4.3).

De même les autres troubles du métabolisme osseux (tels que les déficitsen vitamine D et l'hypoparathy­roïdisme) doivent être efficacement corrigésavant de débuter un traitement par STEOVESS. Chez les patientes présentant cestroubles, la calcémie et les symptômes d'hypocalcémie doivent êtresurveillés lors du traitement par STEOVESS.

En raison d'effets positifs de l'alendronate sur la masse osseuse, unediminution de la calcémie et de la phosphorémie peut survenir plusparticulière­ment chez les patientes prenant des glucocorticoïdes chezlesquelles l'absorption du calcium peut être diminuée. Elle est habituellemen­tfaible et asymptomatique. Cependant, il y a eu de rares cas d'hypocalcémi­esymptomatiqu­e, parfois sévères et souvent survenus chez les patientes ayant unterrain prédisposé (par exemple hypoparathyroïdis­me, déficit en Vitamine Det malabsorption du calcium).

Le fait d'assurer un apport adéquat en calcium et en vitamine D estparticulièrement important chez les patientes recevant desglucocorti­coïdes.

Ce médicament contient 603 mg de sodium par unité de prise, ce quiéquivaut à 30% de l’apport quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 gde sodium chez l’adulte. STEOVESS contient une teneur élevée en sodium. Cecidoit être pris en compte en particulier chez les patientes suivant un régimehyposodé.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En cas d'administration concomitante, il est probable que les aliments et lesboissons (y compris l'eau minérale), les médicaments contenant du calcium, lesantiacides, ainsi que d'autres médicaments administrés par voie oraleinterfèrent avec l'absorption d'alendronate. Par conséquent, les patientesdoivent attendre au moins 30 minutes après la prise de l'alendronate avant deprendre tout autre médicament par voie orale (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Aucune autre interaction médicamenteuse ayant une signification cliniquen'est attendue. Au cours des études cliniques, un certain nombre de patientesont reçu des estrogènes (par voie vaginale, cutanée, ou orale) alors qu'ellesétaient traitées par l'alendronate. Aucun effet indésirable lié à cetteassociation n'a été observé.

En raison de l'irritation gastro-intestinale associée à la prise d'AINS, laprudence est de règle en cas de prise concomitante d'alendronate.

Bien qu'aucune étude d'interaction spécifique n'ait été réalisée,l'alen­dronate a été administré de façon concomitante dans des étudescliniques avec une gamme étendue de médicaments couramment utilisés sansmettre en évidence d’interactions indésirables cliniques.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées surl'utilisation de l'alendronate chez la femme enceinte. Les études effectuéeschez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction.L'a­lendronate administré au cours de la grossesse chez le rat a provoqué unedystocie liée à une hypocalcémie (voir rubrique 5.3). STEOVESS ne doit pasêtre utilisé pendant la grossesse.

Il n'y a pas de données concernant l’excrétion del'alendrona­te/métabolites dans le lait maternel humain. Un risque pour lesnouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. STEOVESS ne doit pas êtreutilisé chez la femme qui allaite.

Les bisphosphonates sont intégrés dans la matrice osseuse, à partir delaquelle ils sont progressivement libérés pendant plusieurs années. Laquantité de bisphosphonates incorporés dans l’os de l’adulte, et parconséquent la quantité disponible pour être re-libérée dans la circulationsys­témique est directement fonction de la dose et de la durée del’utilisation des bisphosphonates (voir rubrique 5.2). Il n’existe pas dedonnée sur le risque sur le fœtus humain. Cependant, il existe un risquethéorique d’atteinte fœtale, en particulier squelettique, si une femme seretrouve enceinte après la fin d’un cycle de traitement par bisphosphonates­.L’impact des variables sur ce risque, telles que le temps entre l’arrêt dutraitement par bisphosphonates et la conception, le type de bisphosphonate­utilisé et la voie d’administration (intraveineuse versus orale) n’a pasété étudié.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

STEOVESS n’a pas ou a une influence directe négligeable sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patientes peuventprésenter certains effets indésirables (par exemple vision trouble,étourdis­sement et douleurs sévères osseuses, musculaires ou articulaires[voir rubrique 4.8]) qui peuvent avoir une influence sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Dans une étude clinique d'une durée d'un an chez des femmes ménopauséesayant une ostéoporose, les profils globaux de tolérance de l'alendronate70 mg en prise hebdomadaire (n = 519) et l'alendronate 10 mg par jour (n =370) ont été similaires.

Dans deux études cliniques d'une durée de 3 ans chez les femmesménopausées avec un protocole pratiquement identique (alendronate 10 mg: n =196, placebo: n = 397), les profils globaux de tolérance de l'alendronate10 mg/jour et du placebo ont été similaires.

Les événements indésirables rapportés par les investigateurs commepossiblement, probablement ou définitivement liés au médicament sontprésentés ci-dessous s'ils sont survenus chez ≥ 1 % des patientes traitéesdans l'un ou l'autre des groupes thérapeutiques de l'étude d'1 an, ou chez ≥1 % des patientes traitées par l'alendronate 10 mg/jour avec une incidencesupérieure à celle des patientes sous placebo dans les études de 3 ans.

Dans une étude de sécurité post-autorisation d'une durée d'un an, lesévénements indésirables suivants ont été rapportés par les investigateurscomme liés à STEOVESS sous forme de solution buvable tamponnéed’alen­dronate, chez ≥ 0,5 % des patients :

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des étudescliniques et/ou depuis la commercialisation de l'alendronate encomprimés :

#Voir rubrique 4.4.

§La fréquence était similaire lors des études cliniques entre le groupemédicament et le groupe placebo.

*Voir rubriques 4.2 et 4.4.

+Cet événement indésirable a été identifié par la pharmacovigilan­cedepuis la commercialisation. La fréquence rare a été estimée d'après desessais cliniques appropriés.

‡ Ces effets indésirables ont été rapportés avec la forme comprimé etne s’appliquent pas tous à STEOVESS 70 mg qui est administré sous forme desolution buvable tamponnée.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament.

Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté viale système national de déclaration : Agence nationale de sécurité dumédicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionauxde Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Une hypocalcémie, une hypophosphorémie et des effets indésirables de lapartie haute du tractus gastro-intestinal, tels que maux d’estomac, brûluresd'estomac, œsophagite, gastrite, ou ulcère, peuvent se produire en cas desurdosage par voie orale.

Conduite à tenir

On ne dispose pas de données spécifiques sur la conduite à tenir en cas desurdosage par l'alendronate. Du lait ou des antiacides devraient êtreadministrés afin de chélater l'alendronate. Pour éviter le risqued'irritation œsophagienne, il faut éviter d'induire des vomissements et lapatiente doit rester en position verticale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: bisphosphonate, pour le traitement desmaladies osseuses, Code ATC: M05BA04.

Le principe actif de STEOVESS, l'alendronate monosodique trihydraté, est unbisphosphonate qui inhibe la résorption osseuse des ostéoclastes sans effetdirect sur la formation de l'os. Les études précliniques ont montré unelocalisation préférentielle de l'alendronate aux sites actifs de résorption.L'ac­tivité des ostéoclastes est inhibée, mais ni leur recrutement ni leurfixation ne sont affectés. Pendant le traitement par l'alendronate, la qualitéde l'os formé est normale.

La toxicité œsophagienne associée au traitement par l’alendronate estune réaction multifactorielle qui serait principalement liée à desirritations locales de la muqueuse œsophagienne par le biais de dépôt decristaux, connues aussi sous l’appellation œsophagite médicamenteuse («pill oesophagitis »). Le reflux gastro-œsophagien est susceptible d’être unfacteur concomitant, puisque la neutralisation de l’acidité est un desprincipaux traitements des réactions œsophagiennes survenues sous alendronate.STE­OVESS 70 mg, comprimé effervescent administré sous forme de solutiontamponnée a été développé de manière à solubiliser complètementl’a­lendronate dans la solution buvable, à pH élevé avec une capacité àneutraliser l’acidité, pour minimiser l’adhésivité des particulesd’a­lendronate sur la muqueuse et pour éviter une forte acidité gastrique,pour diminuer les éventuelles lésions en cas de reflux œsophagien et ainsiaméliorer la tolérance.

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique

L'ostéoporose est définie par une densité minérale osseuse (DMO) aurachis ou au col du fémur à 2,5 écart-type en dessous de la valeur moyenned'une population normale jeune ou par un antécédent de fracture de fragilitéosseuse, indépendamment de la DMO.

L'équivalence thérapeutique de l’alendronate 70 mg en prise hebdomadaire(n= 519) et de l'alendronate 10 mg/jour (n=370) a été démontrée dans uneétude multicentrique d'une durée d’un an chez des femmes ménopausées ayantune ostéoporose. Les augmentations moyennes de la DMO au niveau du rachis à unan, par rapport aux valeurs initiales, ont été de 5,1 % (IC 95 %:4,8 %-5,4 %) dans le groupe traité par 70 mg par semaine et de 5,4 % (IC95 %: 5,0 %-5,8 %) dans le groupe alendronate 10 mg/jour. Les augmentationsmo­yennes de la DMO dans le groupe traité par 70 mg une fois par semaine etdans le groupe traité par 10 mg une fois par jour, ont été respectivement de2,3 % et de 2,9 % au niveau du col du fémur et de 2,9 % et 3,1 % au niveaude la hanche. Les deux groupes de traitement étaient également similairesquant à l'augmentation de la DMO aux autres sites du squelette.

Les effets de l'alendronate sur la masse osseuse et sur l'incidence desfractures chez la femme ménopausée ont été analysés au cours de deuxétudes d'efficacité initiales selon un protocole identique (n=994) ainsi quedans l'étude FIT (Fracture Intervention Trial) (n=6 459).

Dans les études d'efficacité initiales, l'alendronate à la dose de 10 mgpar jour pendant 3 ans, a entraîné des augmentations moyennes de la DMO auniveau du rachis lombaire, du col du fémur, et du trochanter respectivement de8,8 %, 5,9 %, et 7,8 %, par rapport au placebo. La DMO du corps entier aégalement augmenté de façon significative.

Il y a eu une réduction de 48 % du taux de patientes présentant une ouplusieurs fractures vertébrales dans le groupe traité par l'alendronate parrapport au groupe placebo (alendronate 3,2 % vs. placebo 6,2 %). Dansl'extension à 2 ans de ces études, la DMO au niveau du rachis et dutrochanter a continué d'augmenter et la DMO du col du fémur et du corps entiers'est maintenue.

L'essai FIT comprenait deux études contrôlées versus placebo avecl'alendronate en utilisation quotidienne (5 mg par jour pendant 2 ans et10 mg par jour pendant un à deux ans supplémentaires) :

· FIT 1: Une étude de 3 ans chez 2027 patientes ayant au moins unefracture (tassement) vertébrale. Dans cette étude, l'administrati­onquotidienne d'alendronate a réduit l'incidence d'au moins une nouvelle fracturevertébrale de 47 % (alendronate 7,9 % vs. placebo 15,0 %). De plus, uneréduction statistiquement significative a été observée sur l'incidence desfractures de la hanche (1,1 % vs. 2,2 %, soit une réduction de 51 %).

· FIT 2: Une étude de 4 ans chez 4432 patientes ayant une masse osseusebasse mais sans fracture vertébrale préexistante. Dans cette étude, dansl'analyse du sous-groupe des femmes ostéoporotiques (37 % de la populationglobale qui correspond à la définition de l'ostéoporose ci-dessus), a étéobservée une différence significative de l'incidence d'au moins une fracturevertébrale (2,9 % vs. 5,8 %, soit une réduction de 50 %) et de l'incidencedes fractures de la hanche (alendronate 1,0 % vs. placebo 2,2 %, soit uneréduction de 56 %).

Efficacité clinique de STEOVESS 70 mg, comprimé effervescent pour solutionbuvable

BC-118–07 : Une étude clinique comparative réalisée sur 12 femmesvolon­taires sains a évalué la vidange gastrique et le pH gastrique aprèsadministration de comprimé conventionnel et de STEOVESS 70 mg, compriméeffer­vescent ayant un fort pouvoir tampon. La solution tamponnée estsusceptible d’améliorer la tolérance gastrique. Pour les 2 formulation­stestées, le transit œsophagien a été rapide et il n’y a pas eu dedifférences statistiquement significatives ou physiologiquement pertinentes surle temps de vidange gastrique.

L’exposition de la muqueuse à l’alendronate à un pH inférieur à3 est irritante pour les tissus gastro-œsophagiens. Après administration decomprimé conventionnel d’alendronate, le pH gastrique mesuré étaitinférieur à 3 après quelques minutes. Après administration de STEOVESS70 mg, le pH gastrique mesuré était globalement augmenté jusqu’à 5, puiss’est maintenu sur un plateau d’équilibre pendant 30 minutes, puis adiminué progressivement. Le délai nécessaire pour abaisser le pH gastrique endessous de 3, après la prise des médicaments était significativement allongéavec les comprimés effervescents versus les comprimés conventionnels.

En conséquence, STEOVESS 70 mg réduit la possible exposition del’œsophage (en cas de reflux) et de l’estomac à l’alendronate­acidifié.

Une étude de sécurité prospective, non interventionnelle, mono-bras(GastroPASS) a été menée chez des femmes ménopausées (n=1084) traitées parSTEOVESS, ayant été suivies en pratique clinique courante pendant 12 mois (±3 mois). L’incidence cumulée de tous les événements indésirables de lapartie haute du tractus gastro-intestinal était de 9,6 % (8,0 %d’intensité légère, 1,5 % modérée, 0,2 % sévère). Il n’a étérapporté aucun cas d’œsophagite, ulcère œsophagien ou gastrique,duo­dénite, ni de perforation de la partie haute du tractus gastro-intestinal,hé­morragie ou sténose. Aucun effet indésirable grave lié à STEOVESS n’aété observé au cours de l’étude. La durée moyenne sous STEOVESS était de12,8 mois. L’observance globale moyenne basée sur le nombre de comprimésoubliés était de 94,8.

Au cours des études cliniques, des diminutions asymptomatiques, légères ettransitoires de la calcémie et de la phosphorémie ont été respectivemen­tobservées chez environ 18 et 10 % des patientes prenant de l'alendronate10 mg/jour par rapport à environ 12 et 3 % des patientes prenant du placebo.Cependant, les incidences des diminutions de la calcémie à un taux <8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) et de la phosphorémie à un taux ≤ à 2,0 mg/dl(0,6­5 mmol/l) ont été similaires dans les deux groupes de traitement.

L’alendronate de sodium a été étudié chez un petit nombre de patientsde moins de 18 ans atteints d’ostéogenèse imparfaite. Les résultats sontinsuffisants pour soutenir l’utilisation de l’alendronate de sodium dans lapopulation pédiatrique atteinte d’ostéogenèse imparfaite.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Par rapport à une dose de référence administrée par voie intraveineuse,la biodisponibilité moyenne de l'alendronate en comprimés chez la femme parvoie orale est de 0,64 % pour des doses allant de 5 à 70 mg lorsqu'onl'ad­ministre à jeun après une nuit et deux heures avant un petit déjeunernormal. Lorsque l'alendronate est administré une heure ou une demi-heure avantun petit déjeuner normal, la biodisponibilité est diminuée de façonsimilaire (valeur estimée à 0,46 % et 0,39 %). Dans les études réaliséesdans l'ostéoporose, l'alendronate a été efficace lorsqu'on l'a administré30 minutes au moins avant les premiers aliments ou boissons de la journée.

La biodisponibilité des comprimés effervescents STEOVESS 70 mg estéquivalente à celle des comprimés d’alendronate. En revanche, la variationintra-individuelle de l’excrétion (et par conséquent de l’absorption) estplus faible avec les comprimés effervescents (CV de 32,0 versus 42,1% pourl’excrétion cumulée sur les 48 premières heures, CV de 37,5 versus 45,6%pour le taux maximal d'excrétion).

La biodisponibilité a été quasi-nulle lorsque l'alendronate a étéadministré au cours d'un petit déjeuner normal ou dans les deux heures qui ontsuivi. L'administration concomitante d'alendronate avec du café ou du jusd'orange a réduit sa biodisponibilité d'environ 60 %.

Chez le sujet sain, l'administration de 20 mg de prednisone par voie orale(3 fois par jour pendant 5 jours) n'a pas produit de changement cliniquementsig­nificatif de la biodisponibilité orale de l'alendronate (augmentation­moyenne comprise entre 20 % et 44 %).

Les études chez le rat à la dose de 1mg/kg par voie intraveineuse montrentque l'alendronate initialement réparti dans les tissus mous, est ensuiterapidement redistribué au niveau de l'os ou excrété dans les urines. Levolume moyen de distribution à l'équilibre est au moins de 28 l. chezl'homme. Après administration d'alendronate per os à doses thérapeutiques,les concentrations plasmatiques sont trop faibles pour permettre une détectionanalytique (< 5 ng/ml). La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ78 %.

Aucun métabolisme de l'alendronate n'a été mis en évidence, ni chezl'homme ni chez l'animal.

Après administration par voie intraveineuse d'une dose unique d'alendronatemarqué au C14, environ 50 % de la radioactivité est excrétée dans lesurines dans les 72 heures. Peu ou pas de radioactivité n'est retrouvée dansles fèces. A la suite d'une dose unique intraveineuse de 10 mg, la clairancerénale de l'alendronate est de 71 ml/mn, et la clairance systémique nedépasse pas 200 ml/mn. Les concentrations plasmatiques diminuent de plus de95 % dans les 6 heures qui suivent l'administration par voieintraveineuse.

On estime que la demi-vie terminale chez l'homme est supérieure à 10 ans,reflétant ainsi la libération de l'alendronate à partir du squelette.

Chez le rat, l'alendronate n'est pas excrété par les systèmes rénaux detransport acides ou basiques. L'alendronate n'est donc pas susceptibled'in­terférer avec d'autres substances sur ce système d'excrétion chezl'homme.

Les études précliniques montrent que la fraction du médicament qui ne sedépose pas dans l'os est rapidement excrétée dans les urines. Chez l'animal,aucune preuve d'une saturation de la captation osseuse n'a été mise enévidence dans une étude à long terme après administration intraveineuse dedoses répétées allant jusqu'à une dose totale de 35 mg/kg. Bien qu'aucunedonnée ne soit disponible, il est vraisemblable que, comme chez l'animal,l'éli­mination d'alendronate par le rein soit diminuée chez les patientes ayantune insuffisance rénale. En conséquence, on pourrait s'attendre à uneaccumulation quelque peu supérieure d'alendronate dans l'os chez les patientesayant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2.).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques ne montrent pas de risque particulier pourl'homme, sur la base des études conventionnelles de sécurité pharmacologique,de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, et du pouvoircarcinogène. Des études chez le rat ont montré que le traitement parl'alendronate pendant la grossesse a été associé à une dystocie chez lesdescendants à la mise bas, liée à une hypocalcémie. Dans les études,l'admi­nistration de doses élevées chez le rat a montré une augmentation del'incidence d'une ossification fœtale incomplète. Le risque chez l'homme estinconnu.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Citrate monosodique anhydre, acide citrique anhydre, bicarbonate de sodium,carbonate de sodium anhydre, arôme fraise [maltodextrine (maïs), gommearabique, propylène glycol (E 1520), arômes de type naturel], acésulfamepotas­sique, sucralose.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation concernant latempérature.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Les comprimés effervescents sont présentés en films thermosoudés (papier/ polyéthylène / aluminium / Zn-ionomère), chaque film thermosoudé contenant2 comprimés conditionnés en doses individuelles.

Boîtes de 4, 12 ou 24 comprimés effervescents.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières pour l’élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

Après dissolution du comprimé, la solution doit être transparente àlégèrement trouble.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES EXPANSCIENCE

1 PLACE DES SAISONS

92048 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 266 831 1 5 : 4 comprimés effervescents sous films thermosoudés(papier / polyéthylène/ aluminium/ Zn-ionomère).

· 34009 266 832 8 3 : 12 comprimés effervescents sous filmsthermosoudés (papier / polyéthylène/ aluminium/ Zn-ionomère).

· 34009 583 493 9 3 : 24 comprimés effervescents sous filmsthermosoudés (papier / polyéthylène/ aluminium/ Zn-ionomère).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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