SUFENTANIL RENAUDIN 50 microgrammes/mL, solution injectable (IV ou péridurale) - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUFENTANIL RENAUDIN 50 microgrammes/mL, solution injectable (IV oupéridurale)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Sufentanil...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..50 microgram­mes

Sous forme de citrate de sufentanil

Pour 1 mL de solution injectable.

Une ampoule de 5 mL contient 250 microgrammes de sufentanil.

Excipient à effet notoire : sodium

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Analgésique central réservé à l'anesthésie-réanimation, le sufentanilpeut être utilisé dans les indications suivantes :

· en tant qu'analgésique d'appoint au cours de l'entretien d'uneanesthésie générale balancée de moyenne ou longue durée en association àun hypnotique et (ou) un agent anesthésique volatil et un agentmyorelaxant ;

· en tant qu'agent anesthésique principal pour l'induction et l'entretiend'une anesthésie analgésique, avec 100 % d'oxygène, au cours d'intervention­schirurgicales majeures telle que la chirurgie cardio-vasculaire ;

· en administration péridurale, en dose unique ou répétée ou enperfusion, seul ou en association avec un anesthésique local pour l'analgésiechi­rurgicale, obstétricale ou post-opératoire ;

· en sédation prolongée en unité de soins intensifs ou en réanimation,de patients ventilés.

· en administration intraveineuse, en tant qu'agent analgésique pourl'induction et/ou l'entretien d'une anesthésie générale balancée chezl’enfant de plus d’un mois.

· en administration péridurale, pour l’analgésie post-opératoire suiteà une intervention de chirurgie générale, thoracique ou orthopédique chezl’enfant de plus d’un an.

4.2. Posologie et mode d'administration

Ce produit ne doit être administré que par des médecins spécialisés enanesthésie-réanimation ou en médecine d'urgence et familiarisés avecl'utilisation des anesthésiques, ou sous leur contrôle, et disposant de toutle matériel d'anesthésie-réanimation nécessaire.

Les recommandations des sociétés savantes concernées doivent êtrerespectées, notamment en cas d'utilisation en situation extra-hospitalière(si­tuation d'urgence ou transport médicalisé).

Le sufentanil est le plus souvent administré en association à d'autresagents : anesthésiques intraveineux, anesthésiques volatils,benzo­diazépines.

La posologie est variable selon la technique anesthésique, l'état dupatient et les modalités de contrôle de la ventilation.

En fonction de ses différentes indications, le mode d'emploi et lesposologies sont les suivantes :

Voie intraveineuse

Anesthésie générale balancée :

· Interventions de courte ou de moyenne durée (1 à 2 heures) : 0,1 à2 microgrammes/kg à l'induction en association à un hypnotique et (ou) unagent anesthésique volatil et un agent myorelaxant.

· Des doses de 10 à 25 microgrammes de sufentanil peuvent êtreréadministrées lors de l'entretien de l'anesthésie en fonction des signescliniques d'allégement de l'analgésie et en fonction de la tolérance à ladose initiale.

· Interventions chirurgicales majeures (durée supérieure à 2 heures) :la dose totale sera calculée sur la base d'une administration de1 microgramme/kg/h, à adapter selon l'intervention chirurgicale, l'état dupatient et les produits associés, 75 % de la dose totale pouvant êtreadministrés en bolus à l'induction et l'entretien assuré soit par desréinjections de 10 à 50 microgrammes en fonction des signes cliniquesd'allé­gement de l'analgésie soit par une perfusion continue. Le sufentanilpeut être associé à un hypnotique et (ou) à un agent anesthésique volatilet à un agent myorelaxant.

Anesthésie analgésique (chirurgie cardio-vasculaire) :

· Dose bolus à l'induction de 8 à 20 microgrammes/kg en association avec100 % d'oxygène et un agent myorelaxant compatible avec l'étatcardio-vasculaire du patient.

· Un bolus supplémentaire de 5 à 10 microgrammes/kg doit êtreadministré avant la sternotomie.

· L'entretien est assuré soit par des doses répétées de 25 à50 microgrammes administrées en fonction des signes d'allégement del'analgésie et de la tolérance du patient au bolus initial soit par uneperfusion continue.

En comparaison aux autres morphiniques utilisés dans de tels protocoles, ladose des médicaments associés tels que anesthésiques volatils,benzo­diazépines, doit en général être réduite.

La dose totale administrée en chirurgie cardio-vasculaire est en moyenne de12 à 30 microgrammes/kg avec un délai moyen d'extubation prévisible de12 à 18 heures.

Toutefois, la posologie devra être ajustée en fonction des autres agentsanesthésiques utilisés, des variations individuelles et du délaid'extubation.

Sédation prolongée en unité de soins intensifs ou en réanimation, depatients ventilés :

0,2 à 2 microgrammes/kg/he­ure, selon le degré de sédation nécessaireet les doses respectives des produits éventuellement associés.

Voie péridurale

Chirurgie générale (thoracique, urologique, orthopédique) :

Une dose initiale de 0,75 microgramme/kg diluée dans 10 mL permet uneanalgésie de 4 à 8 heures. Des boli supplémentaires de 25 à50 microgrammes peuvent être administrés en fonction des signes d'allégementde l'analgésie.

Obstétrique :

Dose bolus de 15 à 20 microgrammes diluée dans un volume de 10 mLassociée à un anesthésique local telle la bupivacaïne (0,125 % –0,25 %). Il est recommandé de ne pas dépasser la dose totale de30 microgrammes de sufentanil.

Analgésie post-césarienne :

Dose bolus de 25 microgrammes diluée dans un volume de 10 mL associée àun anesthésique local telle la bupivacaïne (0,125 % – 0,25 %). Il estrecommandé de ne pas dépasser la dose totale de 30 microgrammes desufentanil.

Analgésie post-opératoire :

Dose bolus de 0,75 microgramme/kg diluée dans un volume de 10 mL en doseunique ou répétée en fonction des signes d'allégement de l'analgésie(25 à 50 microgrammes), ou en perfusion à la dose de 0,2 à0,3 micro­gramme/kg/h.

Comme pour les autres opioïdes, une diminution de la posologie estrecommandée chez les patients âgés, affaiblis ou de classe ASA III/IV.

Population pédiatrique

En raison de la grande variabilité des paramètres pharmacocinétiques chezle nouveau-né, aucune recommandation posologique ne peut être donnée (voirrubriques 4.4 et 5.2).

Enfant de plus d’un mois

Quelle que soit la posologie, une prémédication avec un anticholinergi­quetel que l’atropine est recommandée, sauf en cas de contre-indication.

Induction de l’anesthésie

SUFENTANIL RENAUDIN peut être administré en bolus lent d’au moins30 secondes à des doses de 0,2 à 0,5 µg/kg, en association à un autreagent anesthésique pour l’induction. En cas d’intervention chirurgicalemajeure (chirurgie cardiaque, par exemple) des doses allant jusqu’à 1 µg/kgpeuvent être administrées.

Entretien de l’anesthésie chez les patients ventilés

Dans le cadre d’une anesthésie générale balancée, la posologie dépendde la dose des agents anesthésiques associés, ainsi que du type et de ladurée de l’intervention chirurgicale. Une dose initiale de 0,3 à2 microgrammes/kg administrée en bolus lent d’au moins 30 secondes peutêtre suivie par des boli additionnels de 0,1 à 1 microgramme/kg en fonctiondes besoins, sans dépasser la dose totale de 5 microgrammes/kg au coursd’une intervention de chirurgie cardiaque.

Voie péridurale

SUFENTANIL RENAUDIN ne doit être administré par voie péridurale à desenfants que par des médecins anesthésistes spécialement formés àl’anesthésie péridurale de l’enfant et à la prise en charge des effetsdépresseurs respiratoires des opioïdes. Le matériel de réanimationné­cessaire, incluant du matériel d’intubation ainsi que desantimorphi­niques, doit être rapidement disponible.

Après une administration péridurale de SUFENTANIL RENAUDIN chez l’enfant,les signes de dépression respiratoire doivent être surveillés pendant aumoins 2 heures.

L’utilisation péridurale de SUFENTANIL RENAUDIN chez l’enfant n’estdocumentée que par un faible nombre de cas.

Enfant de moins d’un an

La sécurité et l’efficacité de SUFENTANIL RENAUDIN chez l’enfant âgéde moins d’un an n’ont pas encore été établies (voir rubriques4.4 et 5­.1).

Les données actuellement disponibles chez l’enfant de plus de 3 mois sontdécrites en rubrique 5.1 mais aucune recommandation posologique ne peut êtredonnée.

Aucune donnée n’est disponible chez le nouveau-né et le nourrisson demoins de 3 mois.

Enfant de plus d’un an

Une dose bolus unique de 0,25 à 0,75 microgramme/kg administrée au coursd’un acte chirurgical procure un effet analgésique durant 1 à 12 heures.La durée de l’effet analgésique est influencée par le type d’intervention­chirurgicale et par l’utilisation concomitante d’un anesthésique local detype amide par voie péridurale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, aux morphiniques ou à l’undes excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Traitement ou pathologie associés pouvant contre-indiquer uneadministration par voie péridurale, tels qu’hémorragie sévère ou choc,septicémie, infection au site d’injection, perturbation de l’hémostase(par exemple thrombocytopénie, coagulopathie), traitement anticoagulant.

· Association aux morphiniques agonistes-antagonistes ou aux morphiniquesan­tagonistes partiels (voir rubrique 4.5).

· L’utilisation de la voie intraveineuse durant l’accouchement ou avantle clampage du cordon ombilical en cas de césarienne est contre-indiquée enraison d’une éventuelle dépression respiratoire chez le nouveau-né.L'utilisation par voie péridurale pendant l’accouchement de doses desufentanil allant jusqu'à 30 µg n'influence pas la condition de la mère oule nouveau-né (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lors de l'utilisation du sufentanil en sédation prolongée, il estnécessaire :

· de disposer du matériel d'assistance respiratoire et de réanimationcardio-circulatoire ;

· que le patient soit sous ventilation contrôlée ;

· que l'administration de sufentanil soit stoppée avant l'extubation dupatient. A titre d'exemple, dans les études effectuées, le délaid'extubation ou de reprise de la ventilation spontanée après arrêt de laperfusion était de 3 à 8 heures pour la plupart des patients, pour desdurées d'administration de 12 à 18 heures, et des posologies de 1 à2 microgrammes/kg/he­ure.

L’administration de ce médicament est déconseillée avec les boissonsalcoo­lisées, avec les médicaments contenant de l’alcool ainsi qu’avecl’oxybate de sodium, le crizotinib et l’idélalisib (voirrubrique 4.5).

Ce médicament contient 17,5 mg de sodium par ampoule de 5 mL, ce quiéquivaut à 0,88 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Comme pour les autres morphinomimétiques puissants :

· La dépression respiratoire est proportionnelle à la dose et peut êtrecontrôlée par l'administration d'antimorphiniques (naloxone). La durée de ladépression respiratoire pouvant être supérieure à la durée d'action del'antimorphi­nique, l'administration de doses supplémentaires de ce dernier peuts'avérer nécessaire. L'analgésie profonde s'accompagne d'une dépressionres­piratoire marquée qui peut persister (ou réapparaître) en périodepost-opératoire. Les patients doivent être placés sous surveillanceres­piratoire. De plus, du matériel de réanimation et des antimorphiniqu­esdoivent être immédiatement disponibles.

· Une hyperventilation fréquente en cours d'anesthésie peut modifier lesréponses du patient au CO2, entraînant une modification de la ventilationpost-opératoire.

· Une bradycardie et éventuellement un arrêt cardiaque peuvent survenirdans le cas où le patient a reçu une dose insuffisante d’anticholiner­giqueou lorsque le sufentanil est associé à des myorelaxants non vagolytiques. Labradycardie peut être prévenue ou traitée par l'administration d'unanticholi­nergique (atropine).

· Une rigidité musculaire, en particulier rigidité thoracique, peutapparaître. Cette rigidité peut être évitée en prenant les mesuressuivantes : administration lente (précaution généralement suffisante lorsquele sufentanil est utilisé à faibles doses), prémédication par lesbenzodiazépines ou l'utilisation de curares.

· Des mouvements (myo)cloniques non épileptiques peuvent êtreobservés.

· Une élévation transitoire de 55 à 100 % de la pressionintra-crânienne lors de l'administration de sufentanil par voie IV chez destraumatisés crâniens, a été observée.

· Les opioïdes peuvent induire une hypotension, particulièrement chez lespatients présentant une hypovolémie. Des mesures appropriées permettant demaintenir une pression artérielle stable doivent être prises. En casd'hypovolémie non corrigée ou d'insuffisance cardiaque non compensée, la dosed'induction devra être adaptée et administrée lentement afin d'éviter unedépression cardio-vasculaire souvent majorée par l'administration concomitanted'au­tres drogues anesthésiques.

· Lors d'utilisation obstétricale par voie IV, le sufentanil seraadministré après le clampage du cordon ombilical pour prévenir un éventueleffet dépresseur respiratoire chez le nouveau-né.

· L'administration de sufentanil en bolus IV rapide doit être évitée chezles patients présentant des troubles de la circulation intracérébrale : chezces patients, une diminution transitoire de la pression artérielle moyenne aparfois été associée à une réduction de courte durée de la pression deperfusion cérébrale.

· Les patients sous traitement morphinique chronique ou présentant desantécédents de toxicomanie aux morphiniques peuvent nécessiter des doses plusélevées.

· Une diminution de la posologie est recommandée chez les patients âgés,affaiblis ou de classe ASA III/IV.

· Une diminution de la posologie est recommandée chez les patientsprésentant : une hypothyroïdie non contrôlée ; une maladie pulmonaire ; unecapacité respiratoire diminuée ; une insuffisance hépatique ou rénale etchez les patients alcooliques. Chez ces patients, la surveillancepost-opératoire doit être prolongée.

· L'administration péridurale du sufentanil pour l'analgésiepost-opératoire doit être faite en salle de réveil ou de soins intensifs etles effets secondaires respiratoires (dépression respiratoire, altération dela fonction respiratoire, détresse fœtale) doivent être soigneusementsur­veillés, pendant au moins 1 heure suivant son administration. Le risque dedépression respiratoire est majoré lors de l'administration péridurale dedoses répétées et relativement rapprochées de sufentanil.

Population pédiatrique

En raison de la grande variabilité des paramètres pharmacocinétiques chezle nouveau-né, il existe un risque de surdosage ou de sous-dosage en sufentanillors d’une administration par voie intraveineuse au cours de la périodenéonatale (voir rubriques 4.2 et 5.2).

La sécurité et l’efficacité du sufentanil administré par voiepéridurale chez l’enfant de moins d’un an n’ont pas encore étéétablies (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Risque lié à l’utilisation concomitante de médicaments sédatifs telsque les benzodiazépines ou autres médicaments apparentés

L’utilisation concomitante de SUFENTANIL RENAUDIN et de sédatifs tels queles benzodiazépines ou autres médicaments apparentés peut entraîner unesédation, une dépression respiratoire, un coma et la mort. En raison de cesrisques, la prescription concomitante avec ces médicaments sédatifs doit êtreréservée aux patients pour lesquels d’autres options thérapeutiques ne sontpas possibles. Si la décision de prescrire SUFENTANIL RENAUDIN en même tempsque des médicaments sédatifs est prise, la dose efficace la plus faible doitêtre utilisée et la durée du traitement doit être aussi courte quepossible.

Les patients doivent être suivis de près pour surveiller la survenue designes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation.

À cet égard, il est fortement recommandé d’informer les patients etleurs soignants afin qu’ils connaissent ces symptômes (voirrubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

(voir rubrique 4.3)

+ Morphiniques agonistes-antagonistes (nalbuphine, buprénorphine)

Diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs,avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

+ Morphiniques antagonistes partiels (nalméfène, naltrexone)

Risque de diminution de l’effet antalgique.

Associations déconseillées

(voir rubrique 4.4)

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiques morphiniques.L'al­tération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhiculeset l'utilisation de machines.

La consommation concomitante d’alcool avec SUFENTANIL RENAUDIN chez lespatients respirant spontanément peut augmenter le risque de dépressionres­piratoire, de sédation profonde, de coma ou de mort.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

+ Oxybate de sodium

Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peutrendre dangereuse la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

+ Crizotinib

Risque de majoration de la toxicité de ces molécules par diminution de leurmétabolisme et/ou augmentation de leur biodisponibilité par le crizotinib.

+ Idélalisib

Augmentation des concentrations plasmatiques de sufentanil par diminution deson métabolisme hépatique par l’idélalisib.

+ Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (clarithromycine, érythromycine,i­traconazole, kétoconazole, posaconazole, ritonavir, télithromycine,vo­riconazole)

Augmentation de l’effet dépresseur respiratoire de l’analgésiqueopiacé par diminution de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique etadaptation de la posologie de l’analgésique opiacé en cas de traitement parun inhibiteur puissant du CYP3A4.

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substancespeuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central etcontribuer à diminuer la vigilance. Il s’agit des dérivés morphiniques(a­nalgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques,des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que lesbenzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, desantidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine,tri­mipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertense­urscentraux, du baclofène et du thalidomide.

Les médicaments tels que les barbituriques, les benzodiazépines ou desmédicaments apparentés, les neuroleptiques, les anesthésiques généraux etautres médicaments sédatifs peuvent majorer la dépression respiratoire dueaux opioïdes. Chez les patients ayant reçu des médicaments sédatifs, il peutêtre nécessaire de réduire la dose de SUFENTANIL RENAUDIN par rapport à ladose usuelle.

L’utilisation concomitante de médicaments sédatifs avec SUFENTANILRENAUDIN chez les patients respirant spontanément peut augmenter le risque dedépression respiratoire, de sédation profonde, de coma ou de mort (voirrubrique 4.4).

En cas d’utilisation de médicaments sédatifs après administration deSUFENTANIL RENAUDIN, la dose de ces médicaments doit être réduite. Ceci estparticulièrement important après une intervention chirurgicale, car uneanesthésie profonde est accompagnée d’une dépression respiratoire marquée,pouvant persister ou se répéter en période post-opératoire.L’ad­ministration d’un médicament sédatif, tel qu’une benzodiazépine oudes médicaments apparentés, durant cette période peut considérablemen­taugmenter le risque de dépression respiratoire (voir rubrique 4.4).

Concernant l’interaction avec l’alcool, se référer au paragraphe «Association déconseillée » ci-dessus.

+ Autres analgésiques morphiniques agonistes (alfentanil, codéine,dihydro­codéine, fentanyl, hydromorphone, morphine, oxycodone, péthidine,rémi­fentanil, tramadol)

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Antitussifs morphine-like (dextrométhorphane, noscapine, pholcodine)

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Antitussifs morphiniques vrais (codéine, éthylmorphine)

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Barbituriques (phénobarbital, primidone, thiopental)

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Benzodiazépines et apparentés

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Médicaments sérotoninergiques

La co-administration de sufentanil avec un agent sérotoninergique, comme uninhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS), un inhibiteur dela recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa) ou un inhibiteurde la monoamine oxydase (IMAO), peut augmenter le risque de syndromeséroto­ninergique, pouvant menacer le pronostic vital.

Les inhibiteurs de la monoamine oxydase ne doivent être ni pris dans lesdeux semaines précédant l’administration de SUFENTANIL RENAUDIN, nisimultanément.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène(voir rubrique 5.3). Il n'existe pas actuellement de données cliniquessuffi­samment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif oufœtotoxique du sufentanil lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

En conséquence, l’utilisation de SUFENTANIL RENAUDIN au cours de lagrossesse ne doit être envisagée que si nécessaire.

Des études cliniques contrôlées menées pendant l’accouchement ontmontré que l’association de sufentanil (à la dose totale maximale de30 µg) et de bupivacaïne par voie péridurale n’a pas d’effet néfastesur la mère ou le nouveau-né (voir rubrique 4.2). L’utilisation de la voieintraveineuse est contre-indiquée durant l’accouchement (voirrubrique 4.3).

Le sufentanil traverse le placenta. Après administration par voiepéridurale d’une dose totale ne dépassant pas 30 µg, des concentration­splasmatiques moyennes de 0,016 ng/mL ont été détectées dans la veineombilicale.

En raison du risque de dépression respiratoire chez le nouveau-né, unantimorphino­mimétique doit toujours être disponible pour le nouveau-né.

Le sufentanil est excrété dans le lait maternel.

En conséquence, il est conseillé d’attendre 4 h après l'administrationde sufentanil avant d’allaiter pour des doses n’excédant pas 30 µg. Pourdes doses supérieures, l’allaitement est déconseillé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En cas d'administration de sufentanil, au cours d'une administration enambulatoire, le patient ne doit pas conduire dans les 24 heures qui suiventl'admi­nistration.

4.8. Effets indésirables

La tolérance du sufentanil a été évaluée chez 650 patients traités pardu sufentanil, au cours de 6 essais cliniques. Parmi ces patients, 78 ontparticipé à deux études au cours desquelles le sufentanil était administrépar voie intraveineuse pour l’induction et le maintien de l’anesthésie chezles patients subissant une chirurgie majeure (pontage coronarien ou opérationà cœur ouvert). Les 572 autres patients ont participé à 4 études au coursdesquelles le sufentanil était administré par voie péridurale commeanalgésique post-opératoire ou comme analgésique adjuvant à la bupivacaïnepar voie péridurale au cours du travail et de l’accouchement. Ces patientsont reçu au moins une dose de sufentanil et sont inclus dans l’analyse desdonnées de tolérance. Sur la base des données de tolérance poolées issuesde ces études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemmentrap­portés (incidence ≥ 5 %) ont été : sédation (19,5 %), prurit(15,2 %), nausées (9,8 %) et vomissements (5,7 %).

Ces effets indésirables sont inclus dans le tableau ci-après décrivant leseffets indésirables rapportés avec du sufentanil soit au cours des étudescliniques soit après commercialisation.

Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100) et indéterminée (fréquence ne pouvant être estimée sur la base desdonnées disponibles).

Population pédiatrique

On s’attend à ce que la fréquence, le type et la sévérité des effetsindésirables chez l’enfant soient comparables à ceux observées chezl’adulte.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage en sufentanil se traduit par une exacerbation des signespharmaco­logiques.

La dépression respiratoire constitue le signe clinique principal et varie,selon la sensibilité individuelle, de la bradypnée à l'apnée.

En cas d'hypoventilation ou d'apnée, assurer une oxygénation et uneventilation assistée ou contrôlée adéquate.

Un antimorphinique (naloxone) doit être utilisé pour contrôler ladépression respiratoire. Par ailleurs, un traitement symptomatique sera mis enœuvre, si nécessaire. La dépression respiratoire pouvant durer plus longtempsque l'effet de l'antimorphinique, il peut être nécessaire de renouvelerl'ad­ministration de ce dernier.

En cas de dépression respiratoire associée à une rigidité musculaire,l'ad­ministration par voie intraveineuse d'un curare dépolarisant peut s'avérernécessaire pour faciliter la mise en place de la ventilation assistée oucontrôlée.

Le patient doit être placé sous stricte observation médicale ; contrôlerla température corporelle et la prise de fluides. Si l'hypotension est sévèreou si elle persiste, le risque d'hypovolémie doit être pris en compte etcontrôlé par administration parentérale de liquides de remplissage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Anesthésiques opioïdes, code ATC :N01AH03.

Le sufentanil est un opioïde de synthèse possédant les propriétésphar­macologiques d’un agoniste des récepteurs µ.

Le sufentanil est un analgésique morphinomimétique très puissant (7 à10 fois plus puissant que le fentanyl chez l'homme).

Sa marge de sécurité chez le rat est plus élevée que celle du fentanyl etde la morphine.

Par voie intraveineuse, le délai d'action est court, l'accumulation limitéeet l'élimination rapide des sites tissulaires de stockage permettent un réveilrapide.

Comme d'autres morphinomimétiques, le sufentanil peut, selon la dose et lavitesse d'administration, provoquer une rigidité musculaire, une euphorie, unmyosis, une bradycardie.

Les dosages d'histamine n'ont pas mis en évidence de libération d'histaminepar le sufentanil.

Tous les effets du sufentanil sont immédiatement et complètementan­tagonisables par l'utilisation d'antimorphiniques spécifiques (naloxone).

L'intensité de l'analgésie est dose-dépendante et doit être adaptée àl'intervention chirurgicale.

A des doses allant jusqu'à 8 microgrammes/kg, le sufentanil procure uneanalgésie profonde ; à des doses > 8 microgrammes/kg, le sufentanilprocure une anesthésie analgésique profonde.

L'administration péridurale de 50 microgrammes de sufentanil procure unehypoalgésie segmentaire d'environ 3 heures dans les 15 minutes qui suiventson administration, potentialisée en durée par l'administration conjointed'adré­naline.

Après administration péridurale d’une dose de 0,75 µg/kg de sufentanilchez 15 enfants âgés de 4 à 12 ans, le délai moyen d’apparition et ladurée moyenne de l’analgésie étaient respectivement de 3,0 minutes (±0,3 minute) et de 198 minutes (± 19 minutes).

Le sufentanil n’a été administré par voie péridurale que chez un nombrelimité d’enfants âgés de 3 mois à 1 an, à une dose bolus unique de0,25 à 0,75 µg/kg pour le contrôle de la douleur post-opératoire.

Chez l’enfant âgé de plus de 3 mois, l’administration périduraled’une dose bolus de 0,1 µg/kg de sufentanil suivie d’une perfusionpéridurale de 0,03 à 0,3 µg/kg/h de sufentanil associé à un anesthésiquelocal de type amide apporte une analgésie post-opératoire efficace jusqu’à72 heures après un acte de chirurgie sous-ombilicale.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Des études menées avec du sufentanil par voie intraveineuse à des dosesallant de 250 à 1500 µg permettant des prélèvements sanguins et desdosages sur une période prolongée ont montré les résultats suivants : lesufentanil a une cinétique triphasique dont les demi-vies associées à chaquephase varient de 2,3 à 4,5 minutes et de 35 à 73 minutes pour les phasesde distribution et de 656 à 938 minutes (moyenne 784 minutes) pour la phaseterminale.Le volume du compartiment central Vc est de 14,2 l, le volume àl'équilibre (Vdss) est de 344 l.

La pharmacocinétique du sufentanil est linéaire dans l’intervalle dedoses étudié.

Après administration par voie péridurale de sufentanil les concentration­splasmatiques sont maximales dans les 10 minutes qui suivent l'injection et sont4 à 6 fois plus basses que celles obtenues après injection intraveineuse­.L'absorption initiale rapide peut être réduite de 25 à 50 % parl'administration d'adrénaline (de 50 à 75 µg).

Le sufentanil se lie à 92,5 % aux protéines plasmatiques. Le taux deliaison aux protéines plasmatiques chez l’enfant est inférieur à celuiobservé chez l’adulte et augmente avec l’âge. Le sufentanil se lie à80,5 % aux protéines plasmatiques chez le nouveau-né, à 88,5 % chez lenourrisson et à 91,9 % chez l’enfant.

Le sufentanil est éliminé principalement par métabolisation. Le foie etl'intestin grêle sont les principaux sites de biotransformation. Au niveauhépatique, la métabolisation se fait principalement par le cytochromeP450 3A4.

Environ 80 % de la dose administrée sont éliminés dans les 24 heuressuivant l'administration, 2 % seulement sont éliminés sous forme inchangée.La demi-vie terminale moyenne d’élimination du sufentanil est de 784 minutes(in­tervalle : 656–938 minutes). La clairance plasmatique est de917 mL/min.

Insuffisance hépatique

Le volume de distribution est légèrement augmenté et la clairance totalelégèrement diminuée chez les patients cirrhotiques comparativement au groupecontrôle. Ceci se traduit par une augmentation significative de la demi-vied’environ 30 %, ce qui nécessite une prolongation de la période desurveillance post-opératoire (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Le volume de distribution à l’état d’équilibre, la clairance totale etla demi-vie terminale d’élimination chez les patients dialysés devant subirune greffe rénale ne diffèrent pas par rapport aux sujets sains. Dans cettepopulation, la fraction libre de sufentanil ne diffère pas de celle dessujets sains.

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques chez l’enfant sont limitées.

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques chez l’enfant est inférieurà celui observé chez l’adulte et augmente avec l’âge. Le sufentanil selie à 80,5 % aux protéines plasmatiques chez le nouveau-né, à 88,5 % chezle nourrisson, à 91,9 % chez l’enfant et à 92,5% chez l’adulte.

Après administration intraveineuse d’une dose bolus de 10 à 15 µg/kgde sufentanil chez l’enfant subissant une chirurgie cardiaque, lapharmacocinétique du sufentanil peut être décrite par une courbetri-exponentielle, comme chez l’adulte (tableau A). La clairance rapportée aupoids corporel est plus importante chez le nourrisson et l’enfant que chezl’adolescent, pour qui les valeurs de clairance sont comparables à cellesobservées chez l’adulte. Chez le nouveau-né la clairance estsignificati­vement réduite et présente une large variabilité (entre 1,2 et8,8 mL/min/kg et une valeur isolée de 21,4 mL/min/kg). Le nouveau-néprésente un volume de distribution à l’état d’équilibre plus importantet une demi-vie d’élimination prolongée. Les différences des paramètresphar­macodynamiques dues aux différences des paramètres pharmacocinéti­quespeuvent être plus importantes si l’on prend en compte la fraction libre.

Tableau A : Paramètres pharmacocinétiques moyens du sufentanil chezl’enfant après administration intraveineuse d’un bolus unique de 10 à15 µg/kg de sufentanil (N=28).

Cl = clairance, rapportée au poids corporel ;

N = nombre de patients inclus dans l’analyse ;

σ = écart type ;

T1/2β = demi-vie d’élimination ;

Vdss = volume de distribution à l’état d’équilibre.

Les tranches d’âge sont celles des enfants inclus dans l’étude.

Après administration par voie péridurale d’une dose de 0,75 µg/kg desufentanil chez 15 enfants âgés de 4 à 12 ans, les concentration­splasmatiques de sufentanil à 30, 60, 120 et 240 minutes après l’injectionétaient comprises entre 0,08 ± 0,01 et 0,10 ± 0,01 ng/mL.

Chez 6 enfants âgés de 5 à 12 ans, ayant reçu une dose bolus de0,6 µg/kg de sufentanil suivie d’une perfusion continue par voie périduralede 48 h contenant des doses de 0,08 µg/kg/h de sufentanil et de 0,2 mg/kg/hde bupivacaïne, les concentrations maximales ont été atteintes environ20 min après l’injection bolus et étaient comprises entre des valeursinférieures à la limite de quantification (< 0,02 ng/mL) et0,074 ng/mL.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des effets n’ont été observés chez l’animal qu’à des expositionslar­gement supérieures à l’exposition maximale observée chez l’homme, etont peu de signification clinique.

Le sufentanil a été testé dans une série d’études de toxicitépréclinique incluant : des études de toxicité à dose unique après un bolusintraveineux (chez le rat, la souris, le cochon d’inde et le chien), uneperfusion en intraveineuse (chez le rat), une administration intra-artérielle(chez le lapin) et péridurale (chez le rat) ; des études de toxicité à dosesrépétées jusqu’à 1 mois chez le chien (par voies intraveineuse,pé­ridurale et intrathécale), 1 mois chez le cochon d’inde (par voiepéridurale), et jusqu’à 6 mois chez le rat (par voies sous-cutanée,intra­veineuse et péridurale) ; des études de la fonction de reproduction enintraveineuse évaluant la fertilité et la performance reproductive généralechez le rat, la tératogénicité et l’embryotoxicité chez le rat et lelapin, et la reproduction péri- et post- natale chez le rat et aprèsadministration sous-cutanée chez le rat évaluant la tératogénicité etl’embryotoxicité.

La mutagénicité a été évaluée à travers une série d’études :étude in vitro de substitution d’une base unique et/ou mutation de gène chezSalmonella typhimurium ; test micronucléus IV in vivo chez la souris évaluantles aberrations structurales chromosomiques ; test in vitro de réparation del’ADN sur les hépatocytes du rat ; et un test in vitro HGPRT(hypoxanthine-guanine phophoribosyl­transferase) sur les cellules de la lignéeV79 chez le hamster chinois évaluant l’induction mutagène.

En raison de la courte période d’exposition thérapeutique, les études decarcinogénicité n’ont pas été réalisées.

La DL50 après une dose unique moyenne en bolus intraveineux est d’environ17,5 mg/kg (17 500 µg/kg) chez la souris, de ~11 mg/kg (11 000 µg/kg)chez le rat, de ~12,4 mg/kg (12 400 µg/kg) chez le cochon d’inde et de ~15mg/kg (15 000 µg/kg) chez le chien.

La DL50 après 4 heures de perfusion en intraveineuse chez le rat est ≥145 mg/kg (14 500 µg/kg). Dans chacune de ces études, comme attendu avec unanalgésique morphinique, la cause du décès est la dépression respiratoire.Aucune modification pathologique drogue-dépendante spécifique n’a étéobservée.

Ces données indiquent une grande marge de sécurité par rapport à la doseclinique maximale recommandée de 30 µg/kg.

De même, la DL50 du sufentanil après administration par voie périduralechez le rat était > 320 µg par rat, et comparée à la DE50 de 0,59 µgpar rat, la marge de sécurité est importante (> 542 fois).

L’administration par voie péridurale a démontré être bioéquivalenteaux autres voies d'injection systémique, à savoir les voies intraveineuse etsous-cutanée. Les études de toxicité subchronique chez le rat (jusqu'à5 000 µg IV/kg/jour) et chez le chien (jusqu'à 1 250 µg IV/kg/jour) ontdémontré que la plupart des effets observés avec le sufentanil sont dus àl'analgésie quotidienne répétée et à la mauvaise condition physique, ce quiest souvent le cas lors d’un surdosage en analgésiques morphiniques.

Aucun organe ou tissu ne semble avoir été atteint. Les études dereproduction chez le rat et le lapin à des doses allant jusqu’à 80 à100 µg/kg/jour ont montré que le sufentanil n'est ni tératogène, ni àl’origine d’une stérilité, ni toxique pour l’embryon ou le fœtus. Leseffets embryolétaux sont jugés secondaires par rapport à la toxicitématernelle. Les études de mutagénicité n'ont révélé aucune activitémutagène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxyde de sodium, chlorure de sodium, acide chlorhydrique concentré, eaupour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Avant dilution : 3 ans.

Après dilution : Du point de vue microbiologique, le produit doit êtreutilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées etconditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de laseule responsabilité de l'utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver les ampoules dans l'emballage extérieur, à l'abri de lalumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 mL en ampoule (verre incolore de type I). Boîte de 5, 10, 15, 20,50 ou 100.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Si nécessaire, SUFENTANIL RENAUDIN peut être mélangé à des solutéssalins ou glucosés. Ces dilutions sont compatibles avec les poches plastiquespour perfusion. Les dilutions doivent être utilisées dans les 24 heuressuivant leur préparation.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE RENAUDIN

ZONE ARTISANALE ERROBI

64250 ITXASSOU

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 567 470 8 5 : 5 mL en ampoule (verre) ; boîte de 5.

· 34009 567 471 4 6 : 5 mL en ampoule (verre) ; boîte de 10.

· 34009 567 472 0 7 : 5 mL en ampoule (verre) ; boîte de 15.

· 34009 567 473 7 5 : 5 mL en ampoule (verre) ; boîte de 20.

· 34009 567 474 3 6 : 5 mL en ampoule (verre) ; boîte de 50.

· 34009 567 476 6 5 : 5 mL en ampoule (verre) ; boîte de 100.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Stupéfiant : Prescription limitée à 7 jours.

Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées parl’arrêté du 31 mars 1999.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé enanesthésie-réanimation ou en médecine d'urgence dans les cas où ilintervient en situation d'urgence ou dans le cadre d'une structure d'assistancemé­dicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R. 5121–96 du Code dela Santé Publique).

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