SULFURE DE RHENIUM [186 Re], CIS bio international, suspension colloïdale injectable pour voie intra-articulaire [Référence : RE-186-MM-1] - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Sulfure de rhénium (186Re) CIS bio international 148–370 MBq/mL,suspension injectable pour voie intra-articulaire

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Sulfure de rhénium (186Re) colloïdal : 148 à 370 MBq/mL (à la date decalibration)

Le rhénium-186 est un émetteur bêta moins (énergies maximales :939,4 keV, probabilité d'émission 21,5 %, et 1076,6 keV, probabilitéd'é­mission 71,6 %) et gamma de faible intensité (énergie : 137,15 keV,pr­obabilité d'émission 9,4 %). Sa période est de 3,7 jours. Lerhénium-186 se désintègre par émission bêta (92 %) en osmium-186 stableet par capture électronique (8 %) en tungstène-186 stable.

Le Sulfure de rhénium (186Re) CIS bio international se présente sous formed'une suspension colloïdale dans laquelle au moins 95 % des particules ont unetaille supérieure à 50 nm.

Excipient à effet notoire : sodium (12,7 mg/mL)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension injectable pour voie intra-articulaire.

Suspension colloïdale, de pH compris entre 3,5 et 5,5.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Ce médicament est indiqué chez l’adulte dans le traitement des arthritesinflam­matoires telles que polyarthrite rhumatoïde et l’arthropathi­ehémophilique, lors des poussées inflammatoires au niveau des articulations del’épaule, du coude, du poignet, de la cheville et de la hanche.

Chez les enfants de moins de 18 ans, la radiosynoviorthèse est réservéeau traitement de l'hémarthrose hémophilique et doit être indiquée endernière intention.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez l’adulte et la population pédiatrique l'activité administrée doitêtre adaptée au type d'articulation à traiter :

70 MBq pour l'épaule, le coude, le poignet et la cheville,

110 MBq pour la hanche.

Plusieurs synoviorthèses peuvent être réalisées simultanément ousuccessivement.

En cas de rechute, un délai de 6 mois doit être respecté avant toutenouvelle injection dans une même articulation.

Deux administrations soldées par un échec ne doivent pas être suivies parune synoviorthèse supplémentaire.

L'injection doit être réalisée par voie strictement intra-articulaire souscontrôle radiologique.

La procédure recommandée est la suivante :

· Anesthésie locale de l'articulation par exemple avec la xylocaine à 1 %ou 2 %.

· Evacuation de tout épanchement articulaire.

· Injection intra-articulaire de la suspension colloïdale derhénium-186.

· Injection par la même voie d'un corticoïde (par exemple, acétated'hydro­cortisone ou acétate de prednisolone).

· Avant le retrait de l’aiguille, rinçage de celle-ci avec, soit unesolution injectable de chlorure de sodium à 9 g /L, soit une solution decorticoïde en évitant le reflux pour prévenir une radionécrose cutanée.

Cette administration doit être suivie d'une immobilisation de l'articulationpar attelles (membres supérieurs) ou de l’alitement du patient pendant3 jours (membres inférieurs), afin de limiter la diffusion extra-articulairedu produit radiopharmace­utique.

Pour les instructions concernant la préparation du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

Pour la préparation du patient, voir la rubrique 4.4.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Grossesse ou allaitement

· En cas d'arthrite septique

· En cas de rupture de kyste synovial.

· En cas d'injection intra-articulaire simultanée au niveau de la hanched'un dérivé cortisonique à effet retard sous forme microcristalline, tel quel'hexacétonide de triamcinolone. Cette injection simultanée peut entraîner lasurvenue d'une réaction inflammatoire avec nécrose de la tête fémorale pardéfaut de vascularisation.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En cas de réaction d’hypersensibilité ou de réaction anaphylactiqu­e,l’administra­tion du produit doit être immédiatement interrompue et untraitement par voie intraveineuse doit être débuté, si nécessaire. Afin depermettre une prise en charge rapide en cas d’urgence, il convient d’avoirà disposition immédiate les médicaments et le matériel nécessaires,no­tamment une sonde d’intubation trachéale et du matériel deventilation.

Chez chaque patient, l’exposition aux radiations ionisantes doit sejustifier sur la base du bénéfice attendu. L’activité administrée doit,dans tous les cas, être déterminée en limitant autant que possible la dose deradiation résultante tout en permettant d’obtenir l’effet thérapeutique­requis.

Pour plus d'informations sur l'utilisation dans la population pédiatrique,voir rubrique 4.2

La radiosynoviorthèse est indiquée chez l'enfant de moins de 18 ans aprèsune évaluation rigoureuse du bénéfice /risque. Elle doit être réservée auxjeunes patients lorsqu'elle représente la seule possibilité d'enrayerl'évo­lution de l'arthropathie hémophilique.

Mises en garde spécifiques

Le Sulfure de rhénium (186Re) CIS bio international contient 12,7 mg/mL desodium.

Pour les précautions liées au risque environnemental, voirrubrique 6.6.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Quand l’administration d’un radiopharmaceutique est prévue chez unefemme en âge de procréer, il est important de déterminer si elle est ou nonenceinte. Toute femme n’ayant pas eu ses règles doit être considérée commeenceinte jusqu’à preuve du contraire. En cas de doute quant à uneéventuelle grossesse (en cas d’aménorrhée, de cycles très irréguliers,etc.), d’autres techniques n’impliquant pas l’emploi de radiationsioni­santes (si elles existent) doivent être proposées à la patiente.

Si la synoviorthèse s'avère indispensable pour une femme en âge deprocréer, une contraception efficace doit être mise en place avantl’adminis­tration du produit radiopharmaceutique et poursuivie pendantplusieurs mois après le traitement.

L’administration du Sulfure de rhénium (186Re) CIS bio international estcontre-indiquée chez la femme enceinte en raison de l’exposition du fœtusaux radiations (voir la rubrique 4.3).

L’utilisation du Sulfure de rhénium (186Re) CIS bio international estcontre-indiquée durant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Avant d’administrer un produit radiopharmaceutique à une femme souhaitantpou­rsuivre l’allaitement maternel, il convient d’estimer si ce traitementpeut être différé jusqu’à la fin de l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Le tableau suivant englobe les types de réactions observées et lessymptômes classés par systèmes d’organes. Les fréquences ci-dessous sontdéfinies selon la convention suivante :

Très fréquent (³1/10) ; Fréquent (³1/100 to <1/10) ; Peu fréquent(³1/1 000 to <1/100) ; Rare (³1/10 000 to <1/1 000) ; Très rare(<1/10 000) ; Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Les effets indésirables les plus souvent observés à la suite desynoviorthèses par le rhénium‑186 sont :

· Une pigmentation cutanée du poignet au point d'injection avec parfoisinfiltration et sclérose des muscles extenseurs dans 1 % des cas.

· Des œdèmes de l'avant-bras après synoviorthèse du poignet dans 1,4 %des cas.

· Une douleur locale transitoire ou un gonflement articulaire (pousséeinflam­matoire) ont été rapportés après ponction articulaire et peuvent aussise produire après radiosynoviorthèse avec le sulfure de rhénium (186Re).

· Des infections articulaires secondaires à une synoviorthèse

· Des nausées et vomissements

· Des cas d’ostéonécrose

· Après synoviorthèse par le sulfure de rhénium-186, des aberrationschro­mosomiques sont observées dans les lymphocytes, dans des proportionsin­férieures à celles constatées chez les patients hyperthyroïdiens traitéspar l'iode-131. Pour des activités de 60 à 200 MBq, le pourcentage dechromosomes en anneaux dicentriques est de l'ordre de 0,11 %.

L’exposition aux radiations ionisantes peut induire des cancers oudévelopper des déficiences héréditaires. Dans un cadre thérapeutique,l’ex­position aux radiations ionisantes peut augmenter l’incidence descancers et mutations. Dans tous les cas, il est nécessaire de s’assurer queles risques encourus par l’exposition aux radiations ionisantes, sont moindresque la maladie en elle-même.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, la dose absorbée ne peut être réduite carl'élimination physiologique du produit radiopharmaceutique est trèslimitée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres anti-inflammatoires­radiopharmace­utiques, code ATC : V10AX05.

L'activité thérapeutique sur la membrane synoviale est liée aux particulesbêta moins dont le parcours maximal est de 3 mm.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le rhénium-186 est utilisé sous forme de suspension colloïdalebio­dégradable contenant moins de 1 % de complexe soluble. La forme colloïdalede la préparation favorise la phagocytose du rhénium-186, permettant ainsi saconcentration dans la membrane synoviale et entraînant progressivement unefibrose de celle-ci.

La forme colloïdale réduit également le risque de migrationextra-articulaire. Ce risque de migration peut encore être réduit parl'administration intra-articulaire simultanée de corticoïdes et parl'immobilisation pendant 3 jours de l'articulation traitée.

Les seuls organes visibles à la scintigraphie du corps entier aprèsadministration intra‑articulaire de rhénium-186 sont le foie et lesganglions de drainage pour lesquels les rapports à la radioactivité présentedans le corps entier sont respectivement de 1,1 ± 0,9 % et 4,4 ± 5,1 % à24 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études toxicologiques ont démontré qu'une injection intraveineuseunique de sulfure de rhénium à une dose de 2,16 mg/kg de sulfure de rhéniumn'a induit aucune mortalité chez la souris.

Ce médicament n'est pas destiné à une administration régulière oucontinue.

Les études de mutagénicité et les études de cancérogénicité à longterme n'ont pas été effectuées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide ascorbique

Gélatine

Hydroxyde de sodium (ajustement du pH)

Acide chlorhydrique (ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 4.2.

6.3. Durée de conservation

10 jours après la date de fabrication.

La date de péremption est indiquée sur le conditionnement extérieur et surchaque flacon.

Après premier prélèvement, conserver le produit au réfrigérateur (entre2°C et 8°C) pendant 8 heures maximum.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C dans sonconditionnement d'origine.

Pour les conditions de conservation du médicament après premierprélèvement, voir la rubrique 6.3.

Le stockage doit être effectué conformément aux réglementation­snationales relatives aux produits radioactifs.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 15 mL en verre, incolore, de type I, fermé par un bouchon encaoutchouc et scellé par une capsule en aluminium.

Présentation : 1 flacon multidose de 0,20 à 10 mL (37 à 3700 MBq àla date de calibration).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les produits radiopharmace­utiques ne doivent être réceptionnés,u­tilisés et administrés que par des personnes autorisées dans unenvironnement clinique. Leur réception, stockage, utilisation, transfert etélimination sont soumis aux règlementations et / ou licences appropriées del'organisation officielle compétente.

Les produits radiopharmace­utiques doivent être manipulés parl'utilisateur d'une manière qui satisfait aux normes de radioprotection et dequalité pharmaceutique. Les précautions appropriées d’asepsie doivent êtreprises.

Si l’intégrité du flacon est compromise lors de la préparation duproduit, celui-ci ne doit pas être utilisé.

Les procédures d’administration doivent être menées d’une façonminimisant le risque de contamination du produit et l’irradiation desopérateurs. Un blindage adéquat est obligatoire.

Avant utilisation, le conditionnement, le pH et l'activité doivent êtrevérifiés.

Le flacon doit être conservé à l'intérieur de sa protection plombée etne doit jamais être ouvert.

Produit prêt à l’emploi.

Après désinfection du bouchon, la solution doit être prélevéeasepti­quement à travers le bouchon à l'aide d'une seringue équipée d’unblindage de protection approprié et d'une aiguille stérile à usageunique.

L'administration de produits radiopharmace­utiques présente des risquespour l'entourage du patient en raison de l'irradiation externe ou de lacontamination par les urines, les vomissements, etc… Par conséquent il fautprendre des mesures de protection contre les radiations conformément auxréglementations nationales.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CIS BIO INTERNATIONAL

RN 306 – saclay

BP 32

91192 Gif-sur-Yvette Cedex

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· CIP 34009 554 597 4 3: 0,2 à 10 mL en flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation: 23 juillet 2001

Date de dernier renouvellement: 23 juillet 2011

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

11. DOSIMETRIE

L'exposition aux rayonnements peut être estimée à l'aide des tables dedosimétrie ci-dessous. Les valeurs estimées d'exposition aux rayonnements ontété déterminées chez des êtres humains ou basées sur le calcul modélisé(MIRD/IC­PR60/simulati­on Monte Carlo).

Les données énumérées dans les tableaux ci-dessous sont calculées selonles hypothèses suivantes :

Il est supposé que la migration du colloïde radiopharmaceutique hors del’articulation se fait par voie lymphatique : le colloïde est d'abordtransporté vers les ganglions lymphatiques régionaux, puis vers des ganglionslympha­tiques plus lointains et enfin dans la circulation. Il est ensuiterapidement repris par le système réticuloendot­hélial.

Les résultats marqués d'un astérisque (<em>) ont été déterminésen utilisant MIRDOSE 3.1 en fonction de l'absorption de la dose de rayonnementpar des organes estimée sur le cas le plus défavorable, c'est à dire enutilisant le temps de séjour [(fraction dans l'organe x demi-vie/In2) xfraction de fuite] pour les colloïdes de petite taille (particules <100 nm).La valeur médiane de 10 % de migration en dehors de l’articulation estutilisée pour estimer l'exposition aux radiations dues à l'activité demigration en dehors de l’articulation­.</em>

Pour les gonades, la dose de rayonnement absorbée a été déterminée enutilisant MIRDOSE 3.1 et en additionnant les valeurs mesurées de rayonnementde freinage (Bremsstrahlung) à partir de la hanche traitée et des ganglionslympha­tiques régionaux.

Tableau 1: Dose de rayonnement absorbée par les organes (mGy / MBq injectépour 1 % de migration extra-articulaire) et dose efficace (mSv / MBq injecté /% de migration extra-articulaire) après injection dans l'articulation de lahanche.

Les ganglions lymphatiques ne participent pas au calcul de la doseefficace.

Doses de radiations liées à la fixation par les ganglions lymphatiques,après RSO de la hanche par sulfure de rhénium (186Re).

La dose efficace résultant de l'administration intra-articulaire d’uneactivité de 110 MBq dans une hanche et d’une migration extra-articulaire de10 % est d'environ 11,7 mSv pour un sujet de 70 kg.

Pour une activité injectée de 110 MBq, les doses de radiations délivréesaux organes critiques sont : ganglion lymphatique isolé avec taux de fixationde 3% : 77 Gy, masse ganglionnaire contenant 8 ganglions et taux de fixationde 3% : 10 Gy ; testicules : 2,7 mGy; ovaires: 2,7 mGy; foie: 102 mGy ; rate: 151 mGy ; reins : 0,45 mGy.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le siteInternet de l’ANSM.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Les produits radiopharmace­utiques ne doivent être utilisés que par despersonnes qualifiées. Ils ne peuvent être délivrés qu’à des praticiensayant obtenu l’autorisation spéciale prévue à l’article R 1333‑24 duCode de la Santé publique.

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