SUNITINIB KRKA 12,5 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUNITINIB KRKA 12,5 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Sunitinib (sous forme de sunitinibmala­te)..........­.............­.............­.............­.............­.............­.12,5 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélule en gélatine constituée d’une coiffe orange et d’un corpsorange, avec l’impression blanche « SNB » et « 12,5 mg » imprimé sur lecorps. La gélule est remplie d’une poudre orange. Taille de la gélule : 4(longueur d’environ 14 mm).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Tumeur stromale gastro-intestinale (GIST)

SUNITINIB KRKA est indiqué dans le traitement des tumeurs stromalesgastro-intestinales (GIST) malignes non résécables et/ou métastatiques chezl’adulte, après échec d’un traitement par imatinib dû à une résistanceou à une intolérance.

Cancer du rein métastatique (MRCC)

SUNITINIB KRKA est indiqué dans le traitement des cancers du rein avancés /métastatiques (MRCC) chez l’adulte.

Tumeur neuroendocrine du pancréas (pNET)

SUNITINIB KRKA est indiqué dans le traitement des tumeurs neuroendocrines dupancréas (pNET) non résécables ou métastatiques, bien différenciées, avecprogression de la maladie chez l’adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par SUNITINIB KRKA doit être instauré par un médecin ayantl’expérience de l’administration des agents anticancéreux.

Dans les GIST et les MRCC, la dose de SUNITINIB KRKA recommandée est de50 mg, par voie orale, à raison d’une prise quotidienne pendant 4 semainescon­sécutives, suivie d’une fenêtre thérapeutique de 2 semaines (Schémaposologique 4/2), correspondant à un cycle complet de 6 semaines.

Dans les pNET, la dose de SUNITINIB KRKA recommandée est de 37,5 mg, parvoie orale, à raison d’une prise quotidienne, sans fenêtre thérapeutique­préétablie.

Ajustements de doses

Tolérance et innocuité

Dans les GIST et les MRCC, des ajustements de doses par paliers de 12,5 mgpourront être effectués en fonction de la tolérance individuelle autraitement. La dose journalière ne devra pas excéder 75 mg ni êtreinférieure à 25 mg.

Dans les pNET, des ajustements de doses par paliers de 12,5 mg pourrontêtre effectués en fonction de la tolérance individuelle au traitement. Ladose maximale administrée au cours de l’étude de phase 3 pNET était de50 mg par jour.

Des interruptions de doses pourront être envisagées selon la toléranceindi­viduelle au traitement.

Inhibiteurs / inducteurs du CYP3A4

L’administration concomitante de sunitinib et d’inducteurs puissants duCYP3A4 tels que la rifampicine devra être évitée (voir rubriques 4.4 et4.5). Si cela n’est pas possible, la dose de sunitinib administrée pourraêtre augmentée par paliers de 12,5 mg (jusqu’à 87,5 mg par jour pour lesGIST et les MRCC ou 62,5 mg par jour pour les pNET) sous étroite surveillancede la tolérance.

L’administration concomitante de sunitinib et d’inhibiteurs puissants duCYP3A4 tels que le kétoconazole devra être évitée (voir rubriques 4.4 et4.5). Si cela n’est pas possible, la dose de sunitinib pourra être diminuéejusqu’à une dose minimale de 37,5 mg par jour pour les GIST et les MRCC ou25 mg par jour pour les pNET, sous étroite surveillance de la tolérance.

Le choix d’un traitement médicamenteux alternatif concomitant ayant peu oupas d’effet sur l’induction ou l’inhibition du CYP3A4 devra êtreenvisagé.

Populations particulières

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité de SUNITINIB KRKA n’ont pas étéétablies chez les patients de moins de 18 ans.

Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8,5.1 et 5.2. En revanche, aucune recommandation sur la posologie ne peut êtredonnée.

Personnes âgées

Environ un tiers des patients ayant participé aux études cliniques qui ontreçu le sunitinib étaient âgés de 65 ans ou plus. Aucune différencesig­nificative relative à la tolérance ou à l’efficacité n’a étéobservée par rapport à des patients plus jeunes.

Altération de la fonction hépatique

Aucun ajustement de la dose initiale du sunitinib n’est recommandé chezles patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée(classe A et B de Child-Pugh). Le sunitinib n’a pas été étudié chez lespatients présentant une insuffisance hépatique sévère de classe C deChild-Pugh (voir rubrique 5.2) et par conséquent son utilisation chez lespatients présentant une insuffisance hépatique sévère ne peut pas êtrerecommandée.

Altération de la fonction rénale

Aucun ajustement de la dose initiale de sunitinib n’est exigé chez lespatients présentant une altération de la fonction rénale (modérée àsévère) ou présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) soushémodialyse. De tels ajustements doivent être fonction de la sécurité et dela tolérance individuelle (voir rubrique 5.2).

SUNITINIB KRKA est destiné à une administration orale. Il peut être prisau cours ou en dehors d’un repas.

Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre de dosesupplémentaire, mais il doit prendre la dose habituellement prescrite, le joursuivant.

Les gélules de sunitinib ne doivent pas être poussées à travers lafeuille d’aluminium de la plaquette thermoformée car cela pourrait endommagerla gélule. La gélule doit être retirée de l’emballage en décollant lafeuille d’aluminium d’une seule alvéole séparée de la plaquette.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A4 doitêtre évitée, car elle peut conduire à une diminution des concentration­splasmatiques du sunitinib (voir rubriques 4.2 et 4.5).

L’administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doitêtre évitée, car elle peut conduire à une augmentation des concentration­splasmatiques du sunitinib (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Affections de la peau et du tissu

Les patients doivent être avertis qu’une dépigmentation de la peau ou descheveux peut survenir pendant le traitement par sunitinib. D’autres effetsdermato­logiques peuvent se produire, tels qu’une sécheresse, unépaississement ou un craquellement de la peau, l’apparition de vésicules oudes éruptions sur la paume des mains ou la plante des pieds.

Les réactions rapportées ci-dessus n’étaient pas cumulatives, elles ontgénéralement été réversibles et en général n’ont pas nécessitél’in­terruption du traitement. Des cas de pyoderma gangrenosum, généralementré­versibles après l’interruption du sunitinib, ont été rapportés. Des casde réactions cutanées sévères ont été signalés, notamment des casd’érythème polymorphe (EP), des cas suggérant un syndrome deStevens-Johnson (SSJ) et une nécrolyse épidermique toxique (NET), dontcertains ont été d’issue fatale. En présence de signes ou de symptômes deSSJ, de NET ou d’EP (p. ex. rash cutané évolutif souvent accompagnéd’am­poules ou de lésions des muqueuses), le traitement par sunitinib doitêtre interrompu. Si le diagnostic de SSJ ou de NET est confirmé, le traitementne doit pas être réintroduit. Dans certains cas de suspicion d’EP, laréintroduction du sunitinib à dose plus faible après la disparition de laréaction a été bien tolérée ; certains de ces patients ont également reçuun traitement concomitant par corticostéroïdes ou antihistaminiques (voirrubrique 4.8).

Hémorragies et saignements tumoraux

Les événements hémorragiques, dont certains ont été d’issue fatale,rapportés lors des études cliniques sur sunitinib et pendant la surveillanceaprès la commercialisation sont des hémorragies gastro- intestinales,res­piratoires, du tractus urinaire et cérébrale (voir rubrique 4.8).

Les évaluations de routine de ces épisodes hémorragiques doiventcomprendre une numération formule sanguine et un examen physique.

L’épistaxis a été l’effet indésirable hémorragique le plusfréquemment rapporté, celui-ci étant survenu chez environ la moitié despatients présentant des tumeurs solides et ayant eu des événementshémo­rragiques. Certains de ces épistaxis ont été sévères, mais trèsrarement fatals.

Des cas d’hémorragies tumorales, parfois associés à des nécrosestumorales, ont été rapportés ; certains de ces événements hémorragiquesont été fatals.

Des hémorragies tumorales sont susceptibles d’apparaître de façonsoudaine et, dans les cas de tumeurs pulmonaires, peuvent se présenter sousforme d’hémoptysies ou d’hémorragies pulmonaires sévères mettant en jeule pronostic vital. Des cas d’hémorragie pulmonaire, dont certaines d’issuefatale, ont été observés au cours des essais cliniques et ont étérapportés après la mise sur le marché chez des patients traités parsunitinib pour MRCC, GIST et cancer du poumon. L’utilisation de sunitinibn’est pas autorisée chez les patients atteints de cancer du poumon.

Les patients recevant un traitement anticoagulant concomitant (par exemple,warfarine ou acénocoumarol) pourront être surveillés de façon périodique enprocédant à des numérations des cellules sanguines complètes (plaquettes),des tests de facteurs de coagulation (TP/INR) et des examens physiques.

Affections gastro-intestinales

Diarrhée, nausée/vomissement, douleur abdominale, dyspepsie etstomatite/douleur buccale ont été les effets indésirables gastro-intestinauxles plus fréquemment rapportés; des cas d’oesophagite ont également étérapportés (voir rubrique 4.8).

La prise en charge symptomatique des effets indésirables gastro-intestinauxpeut consister en un traitement par des médicaments aux propriétésanti-émétiques, anti-diarrhéiques ou anti-acides.

Des complications gastro-intestinales graves parfois mortelles, incluant uneperforation gastro- intestinale, sont survenues chez des patients présentantdes tumeurs malignes intra-abdominales et traités avec sunitinib.

Hypertension

De l’hypertension a été signalée en lien avec le sunitinib y comprisl’hyper­tension sévère (> 200 mmHg de systolique ou 110 mmHg dediastolique) L’hypertension doit être dépistée et si nécessaire traitéede façon appropriée. Une interruption temporaire du traitement estrecommandée chez les patients atteints d’hypertension sévère noncontrôlée médicalement. Le traitement peut être repris dès quel’hypertension est correctement contrôlée (voir rubrique 4.8).

Affections hématologiques

Des diminutions du nombre absolu des neutrophiles et des diminutions dunombre de plaquettes ont été rapportées en lien avec le sunitinib (voirrubrique 4.8). Les événements rapportés ci-dessus n’étaient pascumulatifs, et en général ont été réversibles et n’ont pas nécessitél’in­terruption du traitement. Aucun de ces événements pendant les études dephases 3 n’a été d’issue fatale, mais de rares événementshéma­tologiques d’issue fatale, incluant des hémorragies associées à desthrombocyto­pénies et des infections neutropéniques, ont été rapportés lorsde la surveillance après la commercialisation.

Des anémies ont été observées aussi bien précocement que tardivement aucours du traitement avec le sunitinib.

Une numération formule sanguine devra être effectuée au début de chaquecycle de traitement par le sunitinib (voir rubrique 4.8).

Affections cardiaques

Des événements cardiovasculaires, incluant insuffisance cardiaque,car­diomyopathie, diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gaucheinférieure à la limite inférieure de la normale, myocardite, ischémiemyocardique et infarctus du myocarde, dont certains ont été d’issue fatale,ont été rapportés chez les patients traités par sunitinib. Ces donnéessuggèrent une augmentation du risque de cardiomyopathie avec le sunitinib.A l’ex­ception des effets spécifiques du médicament, aucun facteur de risquespécifique supplémentaire de survenue des cardiomyopathies induites par lesunitinib n’a été identifié chez les patients traités. Utiliser sunitinibavec précaution chez les patients à risque ou ayant des antécédents de cesévénements (voir rubrique 4.8).

Les patients ayant présenté des événements cardiaques dans les 12 moisprécédant l’administration de sunitinib, tels qu’infarctus du myocarde (ycompris angor sévère ou instable), pontage artériel coronarien oupériphérique par greffe, insuffisance cardiaque congestive (ICC)symptomatique, accident vasculaire cérébral ou épisode ischémiquetran­sitoire, ou embolie pulmonaire, ont été exclus de toutes les étudescliniques de sunitinib. On ne sait pas si les patients atteints de cespathologies concomitantes seraient à plus haut risque de développer unedysfonction ventriculaire gauche liée au sunitinib.

Il est conseillé aux médecins de bien apprécier ce risque par rapport auxbénéfices escomptés du traitement. L’apparition de signes cliniques ousymptômes d’ICC chez les patients devra être soigneusement surveillée aucours du traitement par sunitinib, en particulier chez des patients ayant desfacteurs de risque cardiaques et/ou des antécédents de maladie coronarienne.Des évaluations initiales et périodiques de la FEVG devront être envisagéeschez les patients traités par sunitinib. Chez les patients sans facteurs derisques cardiaques, une évaluation initiale de la fraction d’éjection devraêtre envisagée.

En cas de manifestations cliniques d’ICC, il est recommandéd’in­terrompre l’administration de sunitinib. L’administration de sunitinibdevra également être interrompue, et/ou les doses réduites, chez les patientssans signe clinique d’ICC mais dont la fraction d’éjection a diminué de20 % par rapport à la valeur initiale et est inférieure à 50 %.

Allongement de l’intervalle QT

Un allongement de l’intervalle QT et des torsades de pointes ont étéobservés chez les patients exposés au sunitinib. L’allongement del’intervalle QT peut entraîner une augmentation du risque d’arythmiesven­triculaires y compris une torsade de pointes.

Le sunitinib devra être utilisé avec précaution chez les patients ayantdéjà présenté un allongement de l’intervalle QT, ainsi que chez ceux quiprennent des antiarythmiques, ou des médicaments susceptibles d’allongerl’in­tervalle QT ou présentant une pathologie cardiaque préexistante, unebradycardie ou des troubles électrolytiques.

L’administration concomitante de sunitinib et d’inhibiteurs puissants duCYP3A4 devra être limitée en raison de la possible augmentation desconcentrations plasmatiques de sunitinib (voir rubriques 4.2, 4.5 et 4.8).

Effets thromboemboliques veineux

Des événements thromboemboliques veineux liés au traitement ont étérapportés chez les patient ayant reçu du sunitinib, y compris des thrombosesveineuses profondes et une embolie pulmonaire (voir rubrique 4.8). Des casd’embolie pulmonaire avec une issue fatale ont été observés lors de lasurveillance après la commercialisation.

Evènements thromboemboliques artériels

Des cas d’événements thromboemboliques artériels, parfois fatals, ontété rapportés chez des patients traités par le sunitinib. Les évènementsles plus fréquents comportaient accidents vasculaires cérébraux, accidentsisché­miques transitoires et infarctus cérébraux. Les facteurs de risqueassociés aux évènements thromboemboliques artériels, en plus de lapathologie maligne sous-jacente et de l’âge ≥ 65 ans, étaientl’hyper­tension artérielle, le diabète de type II et des antécédents demaladies thromboemboliques.

Anévrismes et dissections artérielles

L’utilisation d’inhibiteurs des voies du facteur de croissanceendot­hélial vasculaire (VEGF) chez les patients souffrants ou nond’hypertension peut favoriser la formation d’anévrismes et/ou dedissections artérielles. Avant l’initiation de sunitinib, le risque doitêtre évalué chez les patients ayant des facteurs risques tel quel’hypertension ou des antécédents d’anévrisme.

Microangiopathie thrombotique (MAT)

Le diagnostic de MAT, y compris le purpura thrombotique thrombocytopé­nique(PTT) et le syndrome hémolytique et urémique (SHU), parfois entrainant uneatteinte rénale ou une issue fatale, doit être considéré en cas de survenued’une anémie hémolytique, d’une thrombocytopénie, d’une fatigue, demanifestations neurologiques fluctuantes, d’une insuffisance rénale etd’une fièvre. Le traitement par sunitinib doit être interrompu chez lespatients qui développent une MAT et un traitement doit être aussitôtinstauré. Une régression des effets de la MAT a été observée aprèsl’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Dysfonction thyroïdienne

Une évaluation par tests biologiques de la fonction thyroïdienne préalableau traitement par sunitinib est recommandée chez tous les patients. Lespatients atteints d’hypothyroïdie ou d’hyperthyroïdie pré- existantedevront être traités conformément à la pratique médicale standard. Au coursdu traitement par sunitinib, une surveillance de routine de la fonctionthyroïdi­enne devra être effectuée tous les 3 mois. De plus, les signes etsymptômes de dysfonction thyroïdienne devront être étroitement surveilléschez les patients au cours du traitement et les patients développant des signeset/ou des symptômes évocateurs d’une dysfonction thyroïdienne devrontbénéficier de tests biologiques de la fonction thyroïdienne tel quecliniquement indiqué. Les patients développant une dysfonction thyroïdiennedevront être traités conformément à la pratique médicale standard.

L’hypothyroïdie a été observée aussi bien en début de traitement quetardivement au cours du traitement par sunitinib (voir rubrique 4.8).

Pancréatite

Des augmentations sériques des lipases et des amylases ont été observéeschez des patients présentant diverses formes de tumeurs solides et ayant reçudu sunitinib. Les augmentations sériques des lipases ont été transitoires etgénéralement non associées à des signes ou symptômes de pancréatite chezdes patients présentant diverses formes de tumeurs solides (voirrubrique 4.8).

Des cas graves de pancréatite, dont certains d’issue fatale, ont étérapportés.

En présence de symptômes de pancréatite, le traitement par sunitinibdevrait être arrêté et les patients devront bénéficier d’un suivimédical approprié.

Hépatotoxicité

Une hépatotoxicité a été observée chez des patients traités par lesunitinib. Des cas d’insuffisance hépatique, dont certains d’issue fatale,ont été observés chez < 1 % des patients présentant une tumeur solide ettraités par le sunitinib. Surveiller les tests de la fonction hépatique (tauxd’alanine aminotransférase (ALAT), d’aspartate aminotransférase (ASAT), debilirubine) avant l’initiation du traitement, au cours de chaque cycle detraitement, et en cas de symptômes cliniques.

En présence de signes ou symptômes d’insuffisance hépatique, letraitement par sunitinib doit être arrêté et un traitement approprié doitêtre mis en place (voir rubrique 4.8).

Fonction rénale

Des cas d’altération de la fonction rénale, d’insuffisance rénale,et/ou d’insuffisance rénale aigüe, dont certains d’issue fatale, ont étérapportés (voir rubrique 4.8).

En plus du RCC sous-jacent, les facteurs de risque associés àl’altération de la fonction rénale/l’insuf­fisance rénale chez lespatients traités par le sunitinib étaient les suivants : patients plus âgés,diabète de type II, altération de la fonction rénale sous-jacente,insuf­fisance cardiaque, hypertension, sepsis, déshydratation/hy­povolémie etrhabdomyolyse.

La sécurité des patients présentant une protéinurie modérée àsévère, poursuivant le traitement par sunitinib, n’a pas étésystématiquement évaluée.

Des cas de protéinuries et de rares cas de syndrome néphrotique ont étérapportés.

Il est recommandé de pratiquer une analyse urinaire avant l’initiation dutraitement et de surveiller l’apparition ou l’aggravation d’uneprotéinurie. Le traitement par sunitinib doit être arrêté chez les patientsprésentant un syndrome néphrotique.

Fistule

Si la formation d’une fistule se produit, le traitement par sunitinib doitêtre interrompu. Peu d’informations sont disponibles sur la poursuite del’utilisation de sunitinib chez des patients présentant des fistules (voirrubrique 4.8).

Troubles de la cicatrisation des plaies

Des cas de troubles de la cicatrisation des plaies ont été rapportés aucours du traitement par le sunitinib.

Aucune étude clinique formelle de l’effet du sunitinib sur lacicatrisation des plaies n’a été menée. Par précaution, une interruptiontem­poraire du traitement est recommandée chez les patients devant subir uneintervention chirurgicale majeure. L’expérience clinique concernant le délaide réintroduction du traitement après une intervention chirurgicale majeureest limitée. Aussi, la décision de reprendre le traitement par sunitinibaprès une intervention chirurgicale majeure doit se baser sur l’appréciation­clinique du rétablissement après la chirurgie.

Ostéonécrose de la mâchoire

Des cas d’ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés chez despatients traités par sunitinib. La majorité de ces cas ont été rapportéschez des patients ayant reçu antérieurement ou de façon concomitante untraitement par des biphosphonates par voie intraveineuse, pour lesquelsl’osté­onécrose de la mâchoire est un risque identifié. La prudence estdonc de rigueur chez les patients traités par SUNITINIB KRKA en casd’administration antérieure ou concomitante de biphosphonates par voieintraveineuse.

Les interventions dentaires invasives sont également un facteur de risqueidentifié. Avant d’instaurer un traitement par SUNITINIB KRKA, un examendentaire et des soins dentaires préventifs appropriés doivent êtreenvisagés. Les interventions dentaires invasives doivent être évitées autantque possible chez les patients qui ont reçu précédemment ou qui reçoiventdes biphosphonates par voie intraveineuse (voir rubrique 4.8).

Hypersensibili­té/angio-œdème

Si un angio-œdème dû à de l’hypersensibilité se produit, le traitementpar sunitinib doit être interrompu et le traitement médical standard doitêtre appliqué (voir rubrique 4.8).

Crises convulsives

Dans les études cliniques et suite à la surveillance après lacommercialisation du sunitinib, des crises convulsives ont été rapportées.Les patients atteints de crises convulsives et présentant des signes /symptômes suggérant un syndrome de leucoencéphalo­pathie postérieureré­versible (RPLS), tels qu’hypertension, céphalées, baisse de vigilance oudes facultés mentales, perte de la vision, et notamment cécité corticale,devront être surveillés et traités pour leur hypertension. Il est recommandéd’in­terrompre temporairement la prise de sunitinib; après normalisation del’état du patient, le traitement pourra être repris selon l’avis dumédecin (voir rubrique 4.8).

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

Des cas de SLT, certains fatals, ont été rarement observés au cours desessais cliniques et ont été rapportés après la mise sur le marché chez lespatients traités par sunitinib. Les facteurs de risque de SLT incluent : unvolume tumoral élevé, une insuffisance rénale chronique pré-existante, uneoligurie, une déshydratation, une hypotension et des urines acides. Cespatients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite et être traitéstel que cliniquement indiqué, et une hydratation en prophylaxie doit êtreenvisagée.

Infections

Des infections sévères, avec ou sans neutropénie, dont certaines d’issuefatale, ont été rapportées.

Des cas peu fréquents de fasciite nécrosante, y compris du périnée,parfois d’issue fatale, ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Letraitement par sunitinib doit être interrompu chez les patients qui présententune fasciite nécrosante et un traitement approprié doit être instauréimmédi­atement.

Hypoglycémie

Des diminutions de la glycémie, dans certains cas accompagnées desymptômes cliniques et nécessitant une hospitalisation en raison d’une pertede connaissance, ont été rapportées au cours du traitement par sunitinib. Encas d’hypoglycémie symptomatique, le traitement par sunitinib doit êtreinterrompu temporairement. La glycémie des patients diabétiques doit êtrerégulièrement surveillée afin de déterminer si un ajustement de la posologiedu traitement antidiabétique est nécessaire pour limiter le risqued’hypogly­cémie (voir rubrique 4.8).

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule,c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d’interaction ont été menées uniquement chez l’adulte.

Médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques desunitinib.

Effet des inhibiteurs du CYP3A4

Chez les volontaires sains, l’administration concomitante d’une doseunique de sunitinib et d’un puissant inhibiteur du CYP3A4, le kétoconazole, aprovoqué une élévation de la valeur de la concentration maximale (Cmax) et dela valeur de l’aire sous la courbe (AUC0-¥) de la combinaison [sunitinib +métabolite principal] de 49 % et 51 % respectivement.

L’administration concomitante de sunitinib et d’inhibiteurs puissants duCYP3A4 (tels que le ritonavir, l’itraconazole, l’érythromycine, laclarithromycine, le jus de pamplemousse) peut augmenter les concentrations desunitinib.

L’association avec des inhibiteurs du CYP3A4 devra donc être évitée, oul’utilisation d’un autre traitement pris de façon concomitante etprésentant un potentiel inhibiteur du CYP3A4 minimal ou nul devra êtreenvisagée.

Si cela n’est pas possible, la dose de SUNITNIB KRKA pourra être réduitejusqu’à une dose minimale journalière de 37,5 mg pour les GIST et MRCC oude 25 mg pour les pNET, sous surveillance étroite de la tolérance (voirrubrique 4.2).

Effet des inhibiteurs de la protéine de résistance au cancer dusein (BCRP)

Les données cliniques disponibles concernant l’interaction entre lesunitinib et les inhibiteurs de la BCRP sont limitées et une possibleinteraction entre le sunitinib et d’autres inhibiteurs de la BCRP ne peutêtre exclue (voir rubrique 5.2).

Médicaments pouvant diminuer des concentrations plasmatiques desunitinib :

Effet des inducteurs du CYP3A4

Chez les volontaires sains, l’administration concomitante d’une doseunique de sunitinib et d’un inducteur du CYP3A4, la rifampicine, a provoquéune diminution de la valeur de la Cmax et de la valeur de l’AUC0-¥ de lacombinaison [sunitinib + métabolite principal] de 23 % et 46 %respectivement.

L’administration concomitante de sunitinib et d’inducteurs puissants duCYP3A4 (tels que la dexaméthasone, la phénytoïne, la carbamazépine, larifampicine, le phénobarbital ou des préparations à base de plante contenantde l’Hypericum perforatum (millepertuis)) peut diminuer les concentrations desunitinib. L’association de sunitinib avec des inducteurs du CYP3A4 devra doncêtre évitée, ou le choix d’un autre traitement concomitant ayant unpotentiel inducteur sur le CYP3A4 nul ou réduit devra être envisagé.

Si cela n’est pas possible, la dose de SUNITINIB KRKA pourra êtreaugmentée par paliers de 12,5 mg (jusqu’à une dose maximale journalière de87,5 mg pour les GIST et les MRCC ou de 62,5 mg par jour pour les pNET), soussurveillance étroite de la tolérance (voir rubrique 4.2).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il est conseillé aux femmes en âge de procréer d’utiliser une méthodeefficace de contraception et d’éviter d’être enceintes au cours dutraitement par sunitinib.

Pour le sunitinib on ne dispose d’aucune étude chez la femme enceinte. Lesétudes animales ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction,com­prenant des malformations fœtales (voir rubrique 5.3). Le sunitinib ne doitpas être utilisé pendant la grossesse ou chez des femmes n’utilisant pas deméthode de contraception efficace, à moins que les bénéfices escomptés nejustifient le risque potentiel pour le fœtus. Si le sunitinib est utilisépendant la grossesse ou si la patiente devient enceinte en cours de traitementpar sunitinib, elle devra être avertie des risques potentiels pourle fœtus.

Le sunitinib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait du ratfemelle. On ne sait pas si le sunitinib ou son métabolite actif principal estexcrété dans le lait maternel de la femme. Dans la mesure où les substancesactives sont généralement excrétées dans le lait maternel et où il existeun risque potentiel d’événements indésirables graves chez le nouveau-néallaité, les femmes ne doivent pas allaiter pendant un traitement parsunitinib.

Selon des données non cliniques, les fertilités des hommes et des femmespourraient être affectées par le traitement par le sunitinib (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le sunitinib a un effet mineur sur l’aptitude à conduire des véhicules età utiliser des machines. Les patients doivent être avertis du risque desensations vertigineuses au cours du traitement par sunitinib.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus graves associés au sunitinib, dontcertains d’issue fatale, sont l’insuffisance rénale, l’insuffisance­cardiaque, l’embolie pulmonaire, la perforation gastrointestinale et leshémorragies (par exemple, hémorragie des voies respiratoires,gas­trointestinale, tumorale, des voies urinaires ou cérébrale).

Les effets indésirables les plus fréquents de tout grade (survenus chez despatients au cours des essais d’enregistrement RCC, GIST et pNET) ont inclus ladiminution de l’appétit, les troubles du goût, l’hypertension, la fatigue,les troubles gastro-intestinaux (tels que diarrhée, nausées, stomatite,dyspepsie et vomissements), la décoloration de la peau et le syndromed’éryt­hrodyesthésie palmo-plantaire. Ces symptômes peuvent diminuer avec lapoursuite du traitement. Une hypothyroïdie peut se développer en cours detraitement. Des troubles hématologiques (tels que neutropénie,throm­bocytopénie et anémie) sont parmi les effets indésirables rapportés leplus fréquemment avec le médicament.

Les événements d’issue fatale autres que ceux qui sont énumérés dansla rubrique 4.4 ci-dessus ou dans la rubrique 4.8 ci-dessous, considéréscomme pouvant être liés au sunitinib, ont été : défaillancemulti-viscérale, coagulation intravasculaire disséminée, hémorragiepéri­tonéale, insuffisance surrénalienne, pneumothorax, choc et mortsubite.

Les effets indésirables rapportés chez des patients atteints de GIST, MRCCet pNET dans les données fusionnées de 7115 patients sont listés ci-dessous,classés par organe, par fréquence et par grade de sévérité (NCI-CTCAE). Leseffets indésirables rapportés dans les études cliniques après lacommercialisation sont également inclus.

Pour chaque groupe d’événements, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de fréquence.

Les fréquences des événements sont définies comme suit : très fréquent(≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à< 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

Tableau 1 – Effets indésirables rapportés dans les essais cliniques

* Dont évènements d’issue fatale

Les termes suivants ont été combinés :

a Rhinopharyngite et herpès buccal

b Bronchite, infection des voies respiratoires inférieures, pneumonie etinfection des voies respiratoires

c Abcès, abcès de membre, abcès anal, abcès gingival, abcès hépatique,abcès pancréatique, abcès du périnée, abcès périrectal, abcès rectal,abcès sous-cutané et abcès dentaire

d Candidose œsophagienne et candidose orale

e Cellulite et infection cutanée

f Sepsis et choc septique

g Abcès abdominal, sepsis abdominal, diverticulite et ostéomyélite

h Microangiopathie thrombotique, purpura thrombotique thrombocytopé­nique,syndrome hémolytique urémique

i Diminution de l’appétit et anorexie

j Dysgueusie, agueusie et trouble du goût

k Syndrome coronaire aigu, angine de poitrine, angor instable, occlusion del’artère coronaire, ischémie myocardique

l Fraction d’éjection ventriculaire diminuée/anormale

m Infarctus du myocarde aigu, infarctus du myocarde, infarctus du myocardesilencieux

n Douleur oro-pharyngée et pharyngo-laryngée

o Stomatite et stomatite aphteuse

p Douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute

q Perforation gastro-intestinale et perforation intestinale

r Colite et colite ischémique

s Cholécystite et cholécystite alithiasique

t Coloration jaune de la peau, décoloration de la peau et troubles de lapigmentation

u Dermatite psoriasiforme, rash avec exfoliation, rash, éruptionérythé­mateuse, éruption folliculaire, rash généralisé, éruptionmaculeuse, éruption maculopapuleuse, éruption papuleuse et rashprurigineux

v Réaction cutanée et trouble de la peau

w Altération des ongles et modification de la couleur des ongles

x Fatigue et asthénie

y Œdème, œdème périphérique et œdème du visage

z Amylase et élévation de l’amylase

Description des effets indésirables sélectionnés :

Infections et infestations

Des cas graves d’infection (avec ou sans neutropénie associée), y comprisdes cas d’issue fatale, ont été rapportés. Des cas de fasciite nécrosante,y compris du périnée, parfois d’issue fatale, ont été rapportés (voirégalement rubrique 4.4).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Des diminutions du nombre absolu des neutrophiles de grade 3 et 4,respectivement, ont été rapportées chez 10 % et 1,7 % des patients del’étude de phase 3 portant sur des patients atteints de GIST, chez 16 % et1,6 % des patients de l’étude de phase3 portant sur des patients atteints deMRCC et chez 13 % et 2,4 % des patients de l’étude de phase 3 portant surdes patients atteints de pNET. Des diminutions du nombre de plaquettes de grade3 et 4, respectivement, ont été rapportées chez 3,7 % et 0,4 % despatients de l’étude de phase 3 portant sur des patients atteints de GIST,chez 8,2 % et 1,1 % des patients de l’étude de phase 3 portant sur despatients atteints de MRCC et chez 3,7 % et 1,2 % des patients de l’étude dephase 3 portant sur des patients atteints de pNET (voir rubrique 4.4).

Au cours d’une étude de phase 3 portant sur des patients atteints deGIST, des épisodes hémorragiques ont été rapportés chez 18 % des patientsrecevant le sunitinib, comparativement à 17 % des patients recevant leplacebo. Parmi les patients atteints de MRCC non prétraités recevant lesunitinib, 39 % ont présenté des épisodes hémorragiques, comparativement à11 % des patients recevant l’interféron-alpha (IFN- α). Dix-sept patients(4,5 %) recevant du sunitinib et 5 (1,7 %) des patients recevant l’IFN- αont présenté des épisodes hémorragiques de grade supérieur ou égal à3. Parmi les patients atteints de MRCC recevant du sunitinib après l’échecd’un traitement à base de cytokine, 26 % ont présenté des épisodeshémorra­giques.

Au cours de l’étude de phase 3 portant sur des patients atteints de pNET,des épisodes hémorragiques (hors épistaxis), sont survenus chez 21,7 % despatients traités par le sunitinib comparativement à 9,85 % des patients ayantreçu un placebo (voir rubrique 4.4).

Dans les études cliniques, des hémorragies tumorales ont été rapportéeschez environ 2 % des patients atteints de GIST.

Affections du système immunitaire

Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées, incluant desangio-œdèmes (voir rubrique 4.4).

Affections endocriniennes

Une hypothyroïdie a été rapportée comme un effet indésirable chez7 patients (4 %) traités par sunitinib inclus dans l’une ou l’autre desdeux études portant sur des patients atteints de MRCC après l’échec d’untraitement à base de cytokine ; chez 61 patients (16 %) recevant le sunitinibet chez 3 patients (< 1 %) recevant l’IFN- α dans l’étude portant surdes patients atteints de MRCC non prétraités.

De plus, une élévation de l’hormone stimulant la thyroïde (TSH) a étérapportée chez 4 patients (2 %) présentant un MRCC après échec d’untraitement à base de cytokine. Globalement, 7 % des patients atteints de MRCCont présenté des signes cliniques ou biologiques d’hypothyroïdie soustraitement. Une hypothyroïdie acquise a été rapportée chez 6,2 % despatients atteints de GIST sous sunitinib versus 1 % sous placebo. Dansl’étude de phase 3 portant sur des patients atteints de pNET, unehypothyroïdie a été rapportée chez 6 patients (7,2 %) traités parsunitinib, et chez un patient (1,2 %) sous placebo.

Une surveillance prospective de la fonction thyroïdienne a été réaliséedans deux études menées chez des patients atteints d'un cancer du sein. Lesunitinib n’est pas indiqué chez les patients atteints d’un cancer du sein.Dans l'une des études, une hypothyroïdie a été rapportée chez 15 patients(13,6 %) traités par sunitinib et chez 3 patients (2,9 %) recevant untraitement médical standard. Une élévation du taux sanguin de TSH a étérapportée chez 1 patient (0,9 %) traité par sunitinib et chez aucun despatients recevant un traitement médical standard. Aucun cas d'hyperthyroïdien'a été observé chez les patients traités par sunitinib et 1 patient(1,0 %) recevant un traitement médical standard a présenté unehyperthyroïdie. Dans l'autre étude, une hypothyroïdie a été rapportée chez31 patients (13 %) traités par sunitinib et 2 patients (0,8 %) traités parcapécitabine. Une élévation du taux sanguin de TSH a été rapportée chez12 patients (5,0 %) traités par sunitinib et chez aucun des patients traitéspar capécitabine. Une hyperthyroïdie a été rapportée chez 4 patients(1,7 %) traités par sunitinib et chez aucun des patients traités parcapécitabine. Une diminution du taux sanguin de TSH a été rapportée chez3 patients (1,3 %) traités par sunitinib et chez aucun des patients traitéspar capécitabine. Une augmentation du taux de T4 a été rapportée chez2 patients (0,8 %) traités par sunitinib et chez 1 patient (0,4 %) traitépar capécitabine. Une augmentation du taux de T3 a été rapportée chez1 patient (0,8 %) traité par sunitinib et chez aucun des patients traitéspar capécitabine. Tous les événements relatifs à la fonction thyroïdiennerap­portés étaient de grade 1 ou 2 (voir rubrique 4.4).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Une incidence plus élevée des évènements d’hypoglycémie a étérapportée chez les patients atteints de pNET comparativement aux patientsatteints de MRCC et GIST. Néanmoins, la plupart de ces évènementsindé­sirables, observés dans les études cliniques, n’ont pas étéconsidérés reliés au traitement expérimental (voir rubrique 4.4).

Affections du système nerveux

Au cours des études cliniques sur le sunitinib et de l’expérience aprèsla commercialisation, de rares cas (< 1 %), dont certains d’issue fatale,de patients présentant des crises convulsives et des signes radiologiques deRPLS ont été rapportés. Des crises convulsives ont été observées chezcertains patients, avec ou sans signes radiologiques de métastases cérébrales(voir rubrique 4.4).

Affections cardiaques

Dans les essais cliniques, une diminution de la fraction d’éjection duventricule gauche (FEVG) supérieure ou égale à 20 %, et en dessous de lalimite inférieure de la normale, est survenue chez environ 2 % des patientsatteints de GIST, chez 4 % des patients atteints de MRCC traités par sunitinibaprès échec d’un traitement à base de cytokine, et chez 2 % des patientsatteints de GIST recevant un placebo. Ces diminutions de la FEVG ne semblent pasavoir été évolutives et se sont souvent améliorées avec la poursuite dutraitement. Au cours de l’étude portant sur des patients ayant un MRCC nonprétraité, 27 % des patients recevant le sunitinib et 15 % des patientsrecevant l’IFN- α, ont présenté une valeur de la FEVG inférieure à lalimite inférieure de la normale. Une insuffisance cardiaque congestive (ICC) aété diagnostiquée chez deux patients (< 1 %) ayant reçu dusunitinib.

Chez les patients atteints de GIST, des cas « d’insuffisance cardiaque »,« d’insuffisance cardiaque congestive » ou « d’insuffisance ventriculairegauche » ont été rapportés chez 1,2 % des patients traités par sunitinibet 1 % des patients recevant un placebo. Au cours de l’étude pivot de phase3chez des patients atteints de GIST (n = 312), des effets cardiaques d’issuefatale liés au traitement sont survenus chez 1 % des patients de chaque brasde l’étude (c’est-à-dire bras sunitinib et bras placebo). Au cours d’uneétude de phase II chez des patients atteints de MRCC réfractaire au traitementpar cytokine, un infarctus du myocarde d’issue fatale lié au traitement aété rapporté chez 0,9 % des patients et, dans l’étude de phase 3chez despatients atteints de MRCC non prétraités, des événements cardiaquesd’issue fatale ont été rapportés chez 0,6 % des patients du bras IFN- αet aucun événement cardiaque d’issue fatale n’a été rapporté chez lespatients du bras sunitinib. Dans l’étude de phase 3 portant sur des patientsatteints de pNET, un patient (1 %), traité par le sunitinib, a présenté uneinsuffisance cardiaque fatale liée au traitement.

Affections vasculaires

Hypertension

L’hypertension a été un effet indésirable très fréquemment rapportélors des essais cliniques. Les doses de sunitinib ont été réduites ou sonadministration temporairement suspendue chez environ 2,7 % des patients qui ontprésenté une hypertension. Le sunitinib n’a été définitivement arrêtéchez aucun de ces patients. Une hypertension sévère (pression systolique >200 mm Hg ou pression diastolique > 110 mm Hg) est survenue chez 4,7 % despatients présentant des tumeurs solides. Une hypertension a été rapportéechez environ 33,9 % des patients atteints de MRCC non prétraités quirecevaient du sunitinib et chez 3,6 % de ceux qui recevaient l’IFN- α. Unehypertension sévère est survenue chez 12 % des patients non prétraitésrecevant du sunitinib et chez < 1 % des patients recevant l’IFN- α.

Une hypertension a été rapportée chez 26,5 % des patients traités parsunitinib dans l’étude de phase 3 portant sur des patients atteints de pNET,comparati­vement à 4,9 % des patients ayant reçu le placebo. Une hypertensionsévère est survenue chez 10 % des patients atteints de pNET traités par lesunitinib et chez 3 % des patients sous placebo.

Événements thromboemboliques veineux

Des événements thromboemboliques veineux liés au traitement ont étérapportés chez environ 1,0 % des patients présentant une tumeur solide quiont reçu sunitinib lors des essais cliniques, y compris GIST et RCC.

Dans une étude de phase 3 portant sur des patients atteints de GIST, desévénements thromboemboliques veineux sont survenus chez sept patients (3 %)recevant le sunitinib ; 5 de ces 7 patients ont eu des thromboses veineusesprofondes (TVP) de grade 3, et 2 de ces patients des TVP de grade 1 ou2. Quatre de ces 7 patients ont vu leur traitement interrompu après lapremière observation de TVP.

Des événements thromboemboliques veineux ont été rapportés chez treizepatients (3 %) atteints de MRCC non prétraités recevant le sunitinib dans uneétude de phase 3, et chez 4 patients (2 %) inclus dans les deux étudesportant sur les patients atteints de MRCC après échec d’un traitement àbase de cytokine. Neuf de ces patients ont présenté des embolies pulmonaires :1 de grade 2 et 8 de grade 4. Huit de ces patients ont présenté une TVP :1 de grade 1, 2 de grade 2, 4 de grade 3 et 1 de grade 4. Une emboliepulmonaire observée chez un patient atteint de MRCC dans l’étude sunitinibaprès échec d’un traitement à base de cytokine a nécessité uneinterruption de traitement.

Des événements thromboemboliques veineux sont survenus chez 6 patients(2 %) atteints de MRCC non prétraités recevant l’IFN- α : 1 patient (<1 %) a présenté une TVP de grade 3 et 5 patients (1 %) des emboliespulmo­naires, toutes de grade 4.

Dans l’étude de phase 3 portant sur des patients atteints de pNET, desévénements thromboemboliques veineux ont été rapportés chez 1 patient(1,2 %) du bras sunitinib et 5 patients (6,1 %) du bras placebo. Deux de cespatients sous placebo présentaient une TVP, 1 de grade 2 et 1 degrade 3.

Aucun cas d’issue fatale n’a été rapporté dans les étudesd’enregis­trement GIST, MRCC et pNET. Des cas d’issue fatale ont étéobservés depuis la mise sur le marché.

Des cas d’embolie pulmonaire ont été observés chez environ 3,1 % despatients atteints de GIST et chez environ 1,2 % des patients atteints de MRCCayant reçu sunitinib dans les études de phase 3. Aucune embolie pulmonairen’a été rapportée chez les patients atteints de pNET ayant reçu dusunitinib dans l’étude de phase 3. Des cas rares d’issue fatale ont étéobservés depuis la mise sur le marché.

Les patients ayant présenté une embolie pulmonaire au cours des 12 moisprécédents ont été exclus des études cliniques de sunitinib.

Chez les patients qui ont reçu le sunitinib dans les étudesd’enregis­trement de phase 3, des événements pulmonaires (c.-à-d. dyspnée,épanchement pleural, embolie pulmonaire ou œdème pulmonaire) ont étérapportés chez environ 17,8 % des patients atteints de GIST, chez environ26,7 % des patients atteints de MRCC et chez 12 % des patients atteintsde pNET.

Environ 22,2 % des patients ayant des tumeurs solides, y compris GIST etMRCC, qui ont reçu du sunitinib dans les essais cliniques ont présenté desévénements pulmonaires.

Affections gastro-intestinales

Les cas de pancréatite ont été peu fréquemment (< 1 %) observés chezles patients atteints de MRCC ou de GIST traités par sunitinib. Dans l’étudede phase 3 portant sur des patients atteints de pNET, aucun cas de pancréatiteliée au traitement n’a été rapporté (voir rubrique 4.4).

Une hémorragie gastro-intestinale d’issue fatale a été rapportée chez0,98 % des patients recevant le placebo au cours de l’étude GIST dephase 3.

Affections hépatobiliaires

Des troubles de la fonction hépatique ont été rapportés et peuventinclure des anomalies des tests de la fonction hépatique, des hépatites ou desinsuffisances hépatiques (voir rubrique 4.4).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Des cas de pyoderma gangrenosum, généralement réversibles aprèsl’interruption du sunitinib, ont été rapportés (voir égalementrubrique 4.4).

Affections musculo-squelettiques et systémiques : Des cas de myopathie et/oude rhabdomyolyse, certains associés à une insuffisance rénale aiguë, ontété rapportés. Les patients présentant des signes ou des symptômes detoxicité musculaire devront être traités conformément à la pratiquemédicale courante (voir rubrique 4.4).

Des cas de formation de fistule ont été rapportés, parfois associés àune nécrose et une régression tumorales, et dans certains cas à une issuefatale (voir rubrique 4.4).

Des cas d’ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés chez lespatients traités par sunitinib, la plupart étant apparues chez des patientsayant des facteurs de risque identifiés pour l’ostéonécrose de lamâchoire, en particulier l’exposition aux biphosphonates par voieintraveineuse et/ou un antécédent de pathologie dentaire nécessitant uneintervention dentaire invasive (voir également rubrique 4.4).

Investigations

Les données des études non cliniques (in vitro et in vivo) menées avec desdoses supérieures à la dose recommandée chez l’homme indiquent que lesunitinib peut inhiber le processus de repolarisation du potentiel d’actioncardiaque (par exemple allongement de l’intervalle QT).

Des allongements de l'intervalle QTc de plus de 500 ms se sont produits chez0,5 % des 450 patients présentant une tumeur solide et des modifications deplus de 60 ms par rapport aux valeurs initiales chez 1,1 % de ces patients.Ces deux paramètres sont considérés comme des modifications potentiellemen­tsignificatives. À des concentrations d’environ deux fois les concentration­sthérapeutiqu­es, le sunitinib a montré une prolongation de l’intervalle QTcF(correction de Frederica).

L’allongement de l’intervalle QTc a été étudié dans un essaiclinique, chez 24 patients âgés de 20 à 87 ans, présentant des cancers àun stade avancé. Les résultats de cette étude ont montré que le sunitinib aeu un effet sur l’intervalle QTc (défini comme une modification moyenne,ajustée pour les valeurs sous placebo, supérieure à 10 ms avec une limitesupérieure de l’IC à 90 % supérieure à 15 ms) aux concentration­sthérapeutiqu­es (jour 3) en utilisant la méthode de correction des valeursinitiales en cours de journée, et aux concentrations supérieures auxconcentrations thérapeutiques (jour 9) en utilisant les deux méthodes decorrection des valeurs initiales. Aucun patient n’a présenté de valeur duQTc supérieure à 500 ms. Bien qu’un effet sur l’intervalle QTcF ait étéobservé 24 heures après la prise du jour 3 (c’est-à-dire à laconcentration plasmatique thérapeutique attendue après l’administration dela dose initiale recommandée de 50 mg) avec la méthode de correction desvaleurs initiales en cours de journée, la pertinence clinique de cetteobservation n’est pas claire.

Les évaluations d’ECG complètes, répétées, pratiquées lors desexpositions thérapeutiques ou lors d’expositions supérieures ont montréqu’aucun patient des populations évaluable ou en intention de traiter (ITT)n’avait développé un allongement de l’intervalle QTc considéré commesévère (c’est-à-dire supérieur ou égal au grade 3 des Critères determinologie communs des effets indésirables [CTCAE] version 3.0).

Aux concentrations plasmatiques thérapeutiques, la modification maximalemoyenne de l’intervalle QTcF (correction de Frederica) par rapport aux valeursinitiales a été de 9 ms (IC à 90 %, 15,1 ms). À des concentration­sd’environ deux fois les concentrations thérapeutiques, la modificationma­ximale de l’intervalle QTcF par rapport aux valeurs initiales a été de15,4 ms (IC à 90 % : 22,4 ms). Après administration de moxifloxacine(400 mg), utilisé comme témoin positif, la modification maximale moyenne del’intervalle QTcF par rapport aux valeurs initiales a été de 5,6 ms. Aucunsujet n’a présenté d’allongement de l’intervalle QTc supérieur au grade2 (CTCAE version 3.0) (voir rubrique 4.4).

La sécurité d’emploi à long terme dans le MRCC

La sécurité d’emploi à long terme du sunitinib chez les patientsatteints de MRCC a été analysée au cours de 9 études cliniques terminées,menées dans le traitement de première intention du MRCC réfractaire aubévacizumab et aux cytokines chez 5 739 patients parmi lesquels 807 (14 %)ont été traités pendant une période ≥ 2 ans pouvant aller jusqu’à6 ans. Chez les 807 patients ayant reçu un traitement par sunitinib à longterme, la majorité des effets indésirables liés au traitement sont apparusinitialement au cours des 6 premiers mois à 1 an puis ont été stables ouleur fréquence a diminué au fil du temps à l’exception del’hypothyroïdie qui a progresssivement augmenté au fil du temps, de nouveauxcas survenant pendant toute la période de 6 ans. Un traitement prolongé parsunitinib n’a pas été associé à de nouveaux types d’effets indésirablesliés au traitement.

Population pédiatrique

Le profil de sécurité du sunitinib a été établi à partir d’une étudede phase 1, en escalade de doses, d’une étude de phase 2 en ouvert, d’uneétude de phase 1/2 à bras unique et de publications décrites ci- dessous.

Une étude de phase 1, en escalade de doses avec du sunitinib par voie orale,a été menée chez 35 patients, dont 30 patients pédiatriques (âgés de3 à 17 ans) et 5 jeunes adultes (âgés de 18 à 21 ans), atteints detumeurs solides réfractaires. La majorité des patients avait un diagnosticprincipal de tumeur cérébrale. Tous les patients participant à l’étude ontprésenté des effets indésirables au médicament; la plupart de ces effetsétaient sévères (grade de toxicité ≥ 3) et incluaient unecardiotoxicité.

Les effets indésirables les plus fréquents étaient la toxicitégastro-intestinale (GI), la neutropénie, la fatigue et l’élévation des tauxd’ALAT. Le risque d’effets indésirables cardiaques induits par lemédicament semblait supérieur chez les patients pédiatriques ayant étéprécédemment exposés à une irradiation cardiaque ou aux anthracyclines, encomparaison aux patients pédiatriques sans exposition antérieure. Chez cespatients pédiatriques sans exposition antérieure aux anthracyclines ou à uneirradiation cardiaque, la dose maximale tolérée (DMT) a été identifiée(voir rubrique 5.1).

Une étude de phase 2 en ouvert a été menée chez 29 patients, dont27 patients pédiatriques (âgés de 3 à 16 ans) et 2 jeunes adultes(âgés de 18 à 19 ans) atteints de gliome ou d’épendymomeré­cidivant/évolu­tif/réfractai­re de haut grade (HGG). Aucun effetindésirable de grade 5 n’a été rapporté dans les deux groupes. Lesévénements indésirables liés au traitement les plus fréquents (≥ 10 %)ont été une diminution de la numération des neutrophiles (6 patients[20,7 %]) et une hémorragie intracrânienne (3 patients [10,3 %]).

Une étude de phase 1/2 à bras unique a été menée chez 6 patientspédi­atriques (âgés de 13 à 16 ans) atteints de GIST non résécablesavancées. Les effets indésirables les plus fréquents ont été la diarrhée,les nausées, la diminution de la numération leucocytaire, la neutropénie etles céphalées chacun chez 3 patients (50,0 %) principalement de grade desévérité 1 ou 2. Quatre patients sur 6 (66,7 %) ont présenté desévénements indésirables liés au traitement de grade 3 ou 4(hypophosphatémie, neutropénie et thrombocytopénie de grade 3 chacune chez1 patient et neutropénie de grade 4 chez 1 patient). Aucun effetindésirable grave (EIG) ou effet indésirable de grade 5 n’a été rapportéau cours de cette étude. Dans l’étude clinique et dans les publications, leprofil de sécurité correspondait au profil de sécurité connu chez lesadultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Dans la mesure où il n’existe pas d’antidote spécifique au surdosage ausunitinib, le traitement devra consister en des mesures habituelles detraitement symptomatique. Si cela s’avère nécessaire, la substance activenon absorbée peut être éliminée par des vomissements provoqués ou parlavage gastrique. Des cas de surdosage ont été rapportés, certains cas ontété associés à des effets indésirables cohérents avec le profil detolérance connu du sunitinib.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agent antinéoplasique, autre inhibiteur deprotéine kinase, code ATC : L01XE01.

Le sunitinib inhibe plusieurs RTK impliqués dans la croissance tumorale, lanéoangiogenèse pathologique et la progression métastatique du cancer. Lesunitinib a été identifié comme un inhibiteur des récepteurs du facteur decroissance plaquettaire (PDGFRα et PDGFRβ), des récepteurs VEGF (VEGFR1,VEGFR2 et VEGFR3), du récepteur du facteur de cellule souche (KIT), durécepteur Fms- like tyrosine kinase-3 (FLT3), du récepteur du facteurstimulant la formation de colonies (CSF-1R) et du récepteur du facteurneurotrop­hique de la lignée gliale (RET). Les tests biochimiques et cellulairesont montré que le principal métabolite du sunitinib présentait le mêmepouvoir inhibiteur que le sunitinib.

La sécurité et l’efficacité clinique du sunitinib ont été étudiéeslors du traitement de patients présentant un GIST résistant à l’imatinib(patients dont la tumeur a progressé pendant ou après le traitement parl’imatinib) ou n’ayant pas toléré ce médicament (patients ayantprésenté une toxicité significative pendant le traitement par l’imatinib,ayant empêché sa continuation), chez les patients atteints d’un MRCC et chezles patients atteints de pNET non résécables.

Les données d’efficacité reposent sur le temps jusqu’à progressiontumorale (Time to Tumour Progression TTP) et sur l’allongement de la durée desurvie pour les patients atteints de GIST, sur la survie sans progression (PFS)pour les patients atteints de MRCC non prétraités, sur les taux de réponseobjective (ORR) pour les patients atteints de MRCC après échec d’untraitement à base de cytokine et sur la PFS pour les patients atteintsde pNET.

Tumeurs stromales gastro-intestinales

Une première étude ouverte, en escalade de doses, a été menée chez despatients atteints de GIST après échec d’un traitement par l’imatinib (dosemédiane journalière maximale : 800 mg) dû à une résistance ou à uneintolérance. Quatre-vingt -dix-sept patients ont été inclus pour recevoirdifférentes doses et schémas posologiques ; 55 patients ont reçu 50 mgselon le schéma posologique recommandé de 4 semaines de traitement suivi de2 semaines sans traitement (« Schéma posologique 4/2 »).

Dans cette étude, le TTP médian était de 34,0 semaines (IC à 95 % :22,0–46,0).

Une étude randomisée de phase 3, en double aveugle, contrôlée contreplacebo, a été menée chez des patients atteints de GIST intolérants à untraitement par l’imatinib ou ayant présenté une progression de la maladiependant ou après le traitement (dose médiane journalière maximale : 800 mg).Trois cent douze patients ont été randomisés (selon un ratio de 2:1) pourrecevoir soit 50 mg de sunitinib, soit un placebo, administré par voie oraleà raison d’une prise par jour selon un schéma posologique 4/2, jusqu’àprogression de la maladie ou sortie de l’étude pour une autre raison(207 patients ont reçu du sunitinib et 105 ont reçu un placebo). Le critèred’efficacité principal était le TTP, défini par le temps écoulé entre larandomisation et la première confirmation d’une progression tumorale.

Au moment de l’analyse intermédiaire pré-définie, le TTP médian soussunitinib était de 28,9 semaines (IC à 95 % : 21,3 – 34,1) selonl’évaluation de l’Investigateur et de 27,3 semaines (IC à 95 % :16,0 – 32,1) selon l’évaluation du Comité de revue indépendant, ce quiest statistiquement significativement plus long que le TTP observé sous placebo: 5,1 semaines (IC à 95 % : 4,4 – 10,1) selon l’évaluation del’Investigateur et 6,4 semaines (IC à 95 % : 4,4 – 10,0) selonl’évaluation du Comité de revue indépendant. La survie globale (OverallSurvival, OS) était statistiquement en faveur du sunitinib [hazard ratio (HR) :0,491 (IC à 95 % : 0,290 0,831)]. Le risque de mortalité était deux foisplus grand pour les patients dans le bras placebo comparé à celui des patientsdans le bras sunitinib.

Après l’analyse intermédiaire de l’efficacité et de la sécurité despatients, selon la recommandation du Comité de surveillance et de suivi (DataSafety Monitoring Board DSMB) indépendant, une levée d’aveugle a étéréalisée et les patients du bras placebo se sont vus offrir le traitement parsunitinib en ouvert.

Au total, 255 patients ont reçu du sunitinib dans la phase de traitement enouvert de l’étude, dont 99 patients qui étaient initialement traités parplacebo.

L’analyse des critères primaires et secondaires dans la partie en ouvertde l’étude a reconfirmé les résultats obtenus au moment de l’analyseinter­médiaire, tel que montré dans le tableau 2 :

Tableau 2 – Résumé des critères d’efficacité GIST(populati­on ITT)

La survie globale médiane dans la population ITT était de 72,7 semaines et64,9 semaines (HR : 0,876 ; IC à 95 % : 0,679 – 1,129 ; p = 0,306), dansles bras sunitinib et placebo, respectivement. Dans cette analyse, le brasplacebo incluait les patients randomisés au placebo qui ont reçu par la suiteun traitement par sunitinib en ouvert.

Cancer du rein métastatique non prétraité

Une étude randomisée de phase 3, multicentrique, internationale évaluantl’effi­cacité et la tolérance du sunitinib versus interféron IFN-α chez despatients atteints d’un MRCC non prétraités a été menée.

Sept cent cinquante patients ont été randomisés en deux groupes detraitement selon un ratio de 1/1, à savoir un groupe recevant du sunitinib parcycles consécutifs de 6 semaines consistant en l’administration de 50 mgpar jour de sunitinib par voie orale pendant 4 semaines, suivie de 2 semainesde fenêtre thérapeutique (Schéma 4/2), et un groupe recevant l’IFN-α eninjection sous-cutanée de 3 millions d’unités (MU) la 1e semaine, 6 MU la2e semaine et 9 MU la 3e semaine et ensuite, chaque semaine suivante,3 in­jections effectuées à des jours non consécutifs.

La durée médiane de traitement était de 11,1 mois (durée allant de0,4 à 46,1 mois) pour le traitement par sunitinib et de 4,1 mois (duréeallant de 0,1 à 45,6 mois) pour le traitement par IFN-α. Des évènementsindé­sirables graves liés au traitement ont été rapportés chez 23,7 % despatients recevant du sunitinib et chez 6,9 % des patients recevant l’IFN- α.Cependant, les taux d’arrêt du traitement liés aux évènementsindé­sirables étaient de 20 % pour le sunitinib et de 23 % pour del’IFN-α. Les interruptions de traitement ont eu lieu chez 202 patients(54 %) traités par sunitinib et 141 patients (39 %) traités par IFN-α. Desréductions de doses ont eu lieu chez 194 patients (52 %) traités parsunitinib et chez 98 patients (27 %) traités par IFN-α. Les patients ontété traités jusqu’à progression de la maladie ou jusqu’à la sortie del’étude.

Le critère principal d’efficacité était la PFS. Une analyseintermé­diaire prévue dans l’étude a montré un avantage statistiquemen­tsignificatif pour le sunitinib comparé à l’IFN-α, dans cette étude, lavaleur médiane de la PFS était de 47,3 semaines dans le groupe traité parsunitinib et de 22,0 semaines dans le groupe traité par IFN-α ; le HR étaitégal à 0,415 (IC à 95 % : 0,320–0,539 ; valeur de p < 0,001).

Les autres critères étudiés regroupaient l’ORR, l’OS et la tolérance.L’é­valuation radiologique principale a été abandonnée après l’atteintedu critère principal. Lors de l’analyse finale, le taux de réponse objectivetel que déterminé par les investigateurs était de 46 % (IC à 95 % :41 % – 51 %) pour le bras sunitinib et de 12,0 % (IC à 95 % :9 % –16 %) pour le bras IFN-α (p < 0,001).

Le traitement par sunitinib a été associé à une durée de survie pluslongue comparée à l’IFN-α. La survie globale médiane était de114,6 semaines pour le bras sunitinib (IC à 95 % : 100,1 – 142,9) et de94,9 semaines pour le bras IFN-α (IC à 95 % : 77,7 – 117,0) avec un HR de0,821 (IC à 95 % : 0,673 – 1,001 ; p = 0,0510 par le test du log-rank nonstratifié).

La survie sans progression et la survie globale, observées dans lapopulation ITT, et telles que déterminées par l’évaluation cliniqueradio­logique principale, sont résumées dans le tableau 3 :

Tableau 3 – Résumé des critères d’efficacité mRCC non prétraité(popu­lation ITT)

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; INF-α = interféron-alpha ;ITT = en intention de traiter ; N = nombre de patients ; NA = non applicable ;OS = survie globale ; PFS = survie sans progression

a à partir du test du log-rank bilatéral.

Cancer du rein métastatique après échec d’un traitement par cytokine

Une étude de phase II a été conduite chez des patients après échecd’un traitement préalable par cytokine à base d’interleukine-2 oud’IFN-a. Soixante-trois patients ont reçu 50 mg de sunitinib par voie orale,à raison d’une prise par jour pendant 4 semaines consécutives, suiviesd’une fenêtre thérapeutique de 2 semaines, correspondant à un cyclecomplet de 6 semaines (schéma posologique 4/2). Le critère d’efficacitéprin­cipal était l’ORR calculé d’après les critères d’évaluation desréponses tumorales relatives aux tumeurs solides (RECIST).

Dans cette étude, le taux de réponse objective était de 36,5 % (IC à95 % : 24,7 – 49,6 %) et le TTP médian de 37,7 semaines (IC à 95 % :24,0–46,4).

Une étude confirmatoire multicentrique, en ouvert, non contrôlée,évaluant l’efficacité et la tolérance du sunitinib, a été menée chez despatients présentant un cancer du rein métastatique après échec d’unprécédent traitement par cytokine. Cent 6 patients ont reçu au moins unedose de 50 mg de sunitinib selon le schéma 4/2.

Le principal critère d’efficacité de cette étude était l’ORR. Lescritères d’évaluation secondaires comprenaient le TTP, la durée de laréponse (DR) et l’OS.

Dans cette étude, le taux ORR était de 35,8 % (IC à 95 % : 26,8 % –47,5 %) ; les valeurs médianes de la durée de la réponse et de la survieglobale n’avaient pas encore été atteintes.

Tumeurs neuroendocrines du pancréas

Une étude support de phase II, ouverte, multicentrique, a évaluél’efficacité et la tolérance du sunitinib en monothérapie à une dosejournalière de 50 mg selon le schéma 4/2 chez des patients atteints de pNETnon résécables. Dans une cohorte de 66 patients atteints d’une tumeur desîlots de Langerhans, le taux de réponse, critère principal, était de17 %.

Une étude pivot de phase 3, multicentrique, internationale, randomisée, endouble aveugle, portant sur le sunitinib en monothérapie, le groupe contrôleétant sous placebo, a été menée chez des patients atteints de pNET nonrésécables.

Les patients devaient avoir présenté une progression documentée, sur labase des critères RECIST, dans les 12 derniers mois et ont été randomisés(1:1) pour recevoir soit une dose journalière de 37,5 mg de sunitinib sansfenêtre thérapeutique préétablie (N = 86) soit le placebo (N = 85).

L’objectif principal était de comparer la PFS des patients recevant lesunitinib versus les patients recevant le placebo. D’autres critèrescompre­naient l’OS, l’ORR, les PRO et la tolérance.

Les données démographiques étaient comparables entre le groupe sunitinibet le groupe placebo. De plus, 49 % des patients recevant le sunitinib avaientune tumeur non fonctionnelle comparativement à 52 % des patients recevant leplacebo, et 92 % des patients dans les deux bras présentaient des métastaseshépa­tiques.

L’utilisation d’analogues de la somatostatine a été autorisée dansl’étude.

Un total de 66 % des patients sous sunitinib avaient reçu une thérapie parvoie systémique antérieure comparativement à 72 % des patients sous placebo.De plus, 24 % des patients du groupe sunitinib avaient reçu des analogues dela somatostatine contre 22 % des patients du groupe placebo.

Un avantage cliniquement significatif pour la PFS évaluée par lesinvestigateurs a été observé avec le sunitinib par rapport au placebo. La PFSmédiane était de 11,4 mois pour le bras sunitinib comparé à 5,5 mois pourle bras placebo [HR : 0,418 (IC à 95 % : 0,263 – 0,662) valeur de p =0,0001]. Des résultats similaires ont été observés lorsque l’évaluationde la réponse tumorale basée sur l’application des critères RECIST pour desmesures tumorales faites par l’investigateur était utilisée pour déterminerla progression de la maladie, voir tableau 4.

Un hazard ratio en faveur du sunitinib a été observé dans tous lessous-groupes de patients, déterminés sur leurs caractéristiques àl’entrée dans l’étude, y compris une analyse par nombre de traitementssys­témiques antérieurs. Un total de 29 patients dans le bras sunitinib et24 dans le bras placebo n’avaient reçu aucun traitement systémiqueantérieur ; parmi ces patients, le risque relatif pour la PFS était de 0,365(IC à 95 % : 0,156 – 0,857), p = 0,0156. De la même manière, parmi les57 patients dans le bras sunitinib (dont 28 ayant reçu 1 thérapiesys­témique antérieure et 29 ayant reçu 2 thérapies systémiquesan­térieures ou plus), et parmi les 61 patients dans le bras placebo (dont25 patients ayant reçu 1 thérapie systémique antérieure et 36 ayant reçu2 thérapies systémiques antérieures ou plus), le risque relatif pour la PFSétait de 0,456 (IC à 95 % : 0,264 – 0,787), p = 0,0036.

Une analyse de sensibilité de la PFS a été menée au cours de laquelle laprogression était basée sur les mesures tumorales rapportées parl’investigateur et au cours de laquelle tous les patients censurés pour touteraison autre que l’arrêt de l’étude, ont été considérés comme ayantprésenté un évènement de PFS. Cette analyse a donné une estimation prudentede l’effet du traitement par le sunitinib et a conforté l’analyse primaire,en démontrant un risque relatif de 0,507 (IC à 95 % : 0,350 – 0,733), p =0,000193. L’étude pivot dans les tumeurs neuroendocrines du pancréas aété terminée prématurément selon les recommandations du Comité desurveillance (drug monitoring committee) indépendant, et le critère principala été basé sur l’évaluation de l’investigateur, ce qui a pu impacter lesestimations de l’effet du traitement.

Afin d’éliminer un biais dans l’évaluation de la PFS parl’investigateur, une BICR des scanners a été réalisée. Cette revue aconfirmé l’évaluation de la PFS par l’investigateur, voir tableau 4.

Tableau 4 – Résultats d’efficacité de l’étude de phase 3 pNET

Abréviations : IC=intervalle de confiance, N= nombre de patients ; NA=nonapplicable ; pNET = tumeur neuroendocrine du pancréas ; RECIST = critèresd’éva­luation de la réponse dans les tumeurs solides.

a test du log-rank bilatéral non stratifié

b test exact de Fisher

Figure 1 – Courbe de la PFS de Kaplan-Meier dans l’étude de phase3 pNET

Abscisse = Temps (Mois), ordonnée = Probabilité de survie sans progression(%) ; ── Sunitinib (N=86) Médiane 11,4 mois

------ Placebo (N=85) Médiane 5,5 mois; Hazard Ratio = 0,42 95 % IC(0,26 – 0,66) p = 0,0001 Nombre de sujets à risque

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; N = nombre de patients ; PFS =survie sans progression ; pNET = tumeurs neuroendocrines du pancréas.

Les données de survie globale n’étaient pas matures au moment del’arrêt de l’étude [20,6 mois (IC à 95 % ; 20,6 ; NR) pour le brassunitinib par rapport au NR (IC à 95 % ; 15,5 ; NR) pour le bras placebo, HR :0,409 (IC à 95 % : 0,187 ; 0,894), p = 0,0204]. Il y a eu 9 décès dans lebras sunitinib et 21 décès dans le bras placebo.

En cas de progression de la maladie, une levée d’aveugle était effectuéeet les patients sous placebo avaient la possibilité de prendre du sunitinibdans une étude d’extension séparée, en ouvert. En conséquence del’arrêt prématuré de l’étude, une levée d’aveugle a été effectuéepour les patients restants dans celle-ci et ils ont eu la possibilité deprendre du sunitinib en ouvert dans une étude d’extension. Un total de59 patients sur 85 (69,4 %) du bras placebo a eu un cross over par sunitiniben ouvert à la suite de la progression de la maladie ou de la levée del’aveugle au moment de l’arrêt de l’étude. La survie globale, observéeaprès 5 ans de suivi dans l’étude d’extension, a donné un HR de 0,730(IC à 95 % ; 0,504 ; 1,057).

Les résultats du questionnaire de l’organisation européenne pour larecherche et le traitement du cancer et de la qualité de vie (EORTC QLQ-C30)ont démontré que la qualité de vie globale liée à la santé et les5 domaines fonctionnels (physique, rôle, cognitif, émotionnel et social) ontété maintenus pour les patients recevant le sunitinib en comparaison avec leplacebo avec des effets indésirables symptomatiques limités.

Une étude de phase IV internationale, multicentrique, en ouvert, à brasunique, évaluant l’efficacité et la tolérance du sunitinib a été menéechez des patients atteints de pNET non résécables, bien différenciées,a­vancées/métas­tatiques.

Cent-six patients (61 dans la cohorte des patients non prétraités et45 dans la cohorte de la ligne suivante) ont reçu un traitement oral par dusunitinib 37,5 mg une fois par jour selon un schéma d’administrati­onquotidienne en continu.

La PFS médiane évaluée par l’investigateur a été de 13,2 mois dans lapopulation générale (IC à 95 % : 10,9, 16,7) et dans la cohorte des patientsnon prétraités (IC à 95% : 7,4, 16,8).

L’expérience en matière d’utilisation du sunitinib chez les patientspédia­triques reste limitée (voir rubrique 4.2).

Une étude de phase 1 en escalade de doses avec du sunitinib par voie orale,a été menée chez

35 patients, dont 30 patients pédiatriques (âgés de 3 à 17 ans) et5 jeunes adultes (âgé de 18à 21 ans) atteints de tumeurs solidesréfrac­taires, la plupart d’entre eux ont présenté un diagnostic principalde tumeur cérébrale. Une cardiotoxicité dose-dépendante a été observéelors de la première partie de l’étude qui a été modifiée en conséquenceafin d’exclure les patients soumis à une exposition antérieure à destraitements potentiellement cardiotoxiques (y compris les anthracyclines) ou àune irradiation cardiaque. Lors de la seconde partie de l'étude incluant lespatients soumis à un traitement anticancéreux préalable, mais sans facteursde risque de cardiotoxicité, le sunitinib était généralement toléré etcliniquement gérable à la dose de 15 mg/m2/par jour (DMT) selon le schéma4/2. Aucun des patients n’a obtenu une réponse complète ni partielle. Unestabilisation de la maladie a été observée chez 6 patients (17 %). Unpatient atteint de GIST a été inscrit à un niveau de dose de l5 mg/m2, sansaucune preuve d’efficacité. Les effets indésirables observés ont étéglobalement similaires à ceux observés chez les adultes (voirrubrique 4.8).

Une étude de phase 2 en ouvert a été menée chez 29 patients, dont27 patients pédiatriques (âgés de 3 à 16 ans) et 2 jeunes adultes(âgés de 18 à 19 ans) atteints de HGG ou d’épendymome. L’étude aété clôturée au moment de l’analyse intermédiaire prévue en raison del’absence de contrôle de la maladie. La PFS médiane a été de 2,3 moisdans le groupe HGG et de 2,7 mois dans le groupe épendymome.

La OS médiane a été de 5,1 mois dans le groupe HGG et de 12,3 mois dansle groupe épendymome. Les événements indésirables liés au traitement lesplus fréquents (≥ 10 %) rapportés chez les patients des deux groupescombinés ont été une diminution de la numération des neutrophiles(6 pa­tients [20,7 %]) et une hémorragie intracrânienne (3 patients[10,3 %]) (voir rubrique 4.8).

Les résultats d’une étude de phase 1/2 portant sur le sunitinibadministré par voie orale à 6 patients pédiatriques atteints de GIST etâgés de 13 à 16 ans ayant reçu du sunitinib selon le schéma 4/2, à desdoses allant de 15 mg/m2 par jour à 30 mg/m2 par jour, et les donnéespubliées disponibles (20 patients pédiatriques ou jeunes adultes atteints deGIST) ont indiqué que le traitement par sunitinib a permis une stabilisation dela maladie chez 18 des 26 patients (69,2 %), soit après un échec ou uneintolérance à l’imatinib (16 patients présentant une maladie stable sur21), soit de novo/après une intervention chirurgicale (2 patients présentantune maladie stable sur 5). Au cours de cette étude de phase 1/2, une maladiestable et une progression de la maladie ont été observées chacune chez3 patients sur 6 (1 patient a reçu le traitement néo-adjuvant et 1 patienta reçu l’imatinib adjuvant, respectivement). Au cours de cette même étude,4 patients sur 6 (66,7 %) ont présenté des événements indésirables liésau traitement de grade 3–4 (hypophosphatémie, neutropénie etthrombocytopénie de grade 3 chacune chez 1 patient et neutropénie de grade4 chez 1 patient). De plus, les effets indésirables de grade 3 survenus chez5 patients suivants sont rapportés dans les publications : fatigue (2), effetsindésirables gastro- intestinaux (notamment diarrhée) (2), effetsindésirables hématologiques (notamment anémie) (2), cholécystite (1),hyperthyroïdie (1) et mucite (1).

Une analyse de la population de pharmacocinétique (PK) et depharmacociné­tique/ pharmacodynamique (PK/PD) a été menée en vued’extrapoler la PK et les principaux paramètres de sécurité etd’efficacité du sunitinib chez les patients pédiatriques atteints de GIST(âgé de 6 à 17 ans). Cette analyse a été basée sur les donnéesrecueillies auprès des adultes atteints de GIST ou de tumeurs solides, etauprès de patients pédiatriques atteints de tumeurs solides. Selon lesanalyses par modélisation, un jeune âge et une petite corpulence ne semblentpas avoir d’effets négatifs sur la sécurité et l’efficacité desréponses à l’exposition plasmatique au sunitinib. Il ne semble pas que lejeune âge ou la petite corpulence ait des répercussions négatives sur lerapport bénéfice/risque du sunitinib qui est dû principalement à sonexposition plasmatique.

L'EMA a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultatsd’études réalisées avec sunitinib dans tous les sous-groupes de lapopulation pédiatrique dans le traitement du carcinome rénal ou du bassinet(à l'exclusion du néphroblastome, du néphroblastomatose, du sarcome àcellule claire, du néphrome mésoblastique, du carcinome médullaire rénal etde la tumeur rhabdoïde du rein) (voir rubrique 4.2).

L'EMA a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultatsdes études avec sunitinib dans tous les sous-groupes de la populationpédi­atrique dans le traitement des tumeurs neuroendocrines­gastro-entéro-pancréatiques (à l'exclusion des neuroblastomes,ne­uro-ganglioblastomes et phéochromocytome) (voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La PK du sunitinib a été étudiée chez 135 volontaires sains et266 patients présentant une tumeur solide. Les données PK étaient similairesdans toutes les populations de patients présentant des tumeurs solides et chezles volontaires sains.

Dans l’éventail de doses comprises entre 25 et 100 mg, l’aire sous lacourbe de concentration plasmatique en fonction du temps (AUC) et la Cmaxaugmentent de façon proportionnelle en fonction de la dose. Sous l’effetrépété des doses journalières, le sunitinib s’accumule et sa concentrationest multipliée par 3 à 4, et celle de son principal métabolite actif par7 à 10. Les concentrations à l’équilibre du sunitinib et de son principalmétabolite actif sont atteintes en 10 à 14 jours. Au 14e jour, lesconcentrations plasmatiques cumulées du sunitinib et de son métabolite actifsont comprises entre 62,9 et 101 ng/mL et correspondent aux concentration­scibles, anticipées d’après les résultats des études précliniques, quiinhibent in vitro la phosphorylation du récepteur et provoquent l’arrêt oule ralentissement de la croissance tumorale in vivo. Le principal métaboliteactif représente 23 à 37 % de l’exposition au médicament. Aucunemodification significative de la PK du sunitinib ou de son principal métaboliteactif n’a été observée lors de l’administration de doses journalièresré­pétées, ni lors de cycles répétés avec les schémas posologiquestestés.

Les Cmax de sunitinib sont généralement atteintes entre 6 à 12 heures(temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale Tmax) aprèsl’adminis­tration orale de sunitinib.

La biodisponibilité de sunitinib n’est pas affectée par la prise denourriture.

In vitro, la liaison du sunitinib et de son principal métabolite actif auxprotéines plasmatiques humaines est respectivement de 95 et 90 % et ne semblepas dépendre de la concentration. Le volume de distribution apparent dusunitinib (Vd) est important – 2230 l -, ce qui indique une distributiontis­sulaire.

Les valeurs de Ki calculées in vitro pour toutes les isoformes du cytochromeP450 (CYP) testées (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,CYP2E1, CYP3A4/5 et CYP4A9/11) indiquent qu’il est peu probable que lesunitinib et son principal métabolite actif induisent le métabolismed’autres substances actives susceptibles d’être métabolisés par cesenzymes, de manière cliniquement significative.

Le sunitinib est principalement métabolisé par le CYP3A4, CYP isoforme, quiproduit son principal métabolite actif, le déséthyl de sunitinib, lequel estensuite de nouveau métabolisé par la même isoenzyme.

L’administration concomitante de sunitinib et d’inducteurs puissants oud’inhibiteurs du CYP3A4 doit être évitée en raison d’une altérationpossible des niveaux plasmatiques de sunitinib (voir rubriques4.4 et 4­.5).

L’excrétion se fait principalement par les selles (61 %) ; seulement16 % de la dose de sunitinib administrée est éliminée par voie rénale sousla forme de substance active inchangée ou de ses métabolites. Le sunitinib etson principal métabolite actif représentent la plus grande partie descomposés retrouvés dans le plasma, l’urine et les selles, soitrespectivement 91,5 %, 86,4 % et 73,8 % de la radioactivité mesurée sur deséchantillons groupés. Des métabolites mineurs ont été identifiés dans lesurines et les selles, mais n’ont généralement pas été retrouvés dans leplasma. Les valeurs de la clairance orale totale (CL/F) étaient comprises entre34 et 62 /h. Après administration orale chez des volontaires sains, lesdemi-vies d’élimination du sunitinib et de son principal métabolite actifdéséthylé sont respectivement comprises entre environ 40 et 60, et 80 et110 heures.

In vitro, le sunitinib est un substrat du transporteur d’efflux BCRP. Dansl’étude A6181038, l’administration concomitante de géfitinib, uninhibiteur de la BCRP, n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur laCmax et l’ASC du sunitinib ou du médicament total (sunitinib + métabolite)(voir rubrique 4.5). Cette étude était multicentrique, en ouvert, de phaseI/II visant à évaluer la sécurité d’emploi/la tolérance, la dose maximaletolérée et l’activité antitumorale du sunitinib en association avec legéfitinib chez des sujets atteints de MRCC. La pharmacocinétique du géfitinib(250 mg par jour) et du sunitinib (37,5 mg [cohorte 1, n = 4] ou 50 mg[cohorte 2, n = 7] par jour selon un schéma posologique de 4 semaines/2se­maines) en cas d’administration concomitante a été évaluée en tantqu’objectif secondaire de l’étude. Les modifications des paramètres PK dusunitinib n’ont pas été cliniquement significatives et n’ont indiquéaucune interaction médicamenteuse. Cependant, compte tenu du nombrerelativement faible de sujets (c.-à-d., N = 7 + 4) et de la variabilitéinter-patient modérée à élevée au niveau des paramètres PK, la prudenceest requise lors de l’interprétation des résultats d’interaction­médicamenteuse pharmacocinétique issus de cette étude.

Insuffisance hépatique

Le sunitinib et son métabolite primaire sont essentiellement métaboliséspar le foie. Chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légèreou modérée (classes A et B de Child-Pugh) et chez les patients ayant unefonction hépatique normale les concentrations systémiques étaient similaires,après l’administration d’une dose unique de sunitinib. Le sunitinib n’apas été étudié chez les patients atteints d’une insuffisance hépatiquesévère (classe C de Child-Pugh).

Les patients dont les taux d’ALAT ou d’ASAT étaient supérieurs à2,5 x LSN (limite supérieure de la normale) ou supérieur à 5,0 x LSN enprésence de métastases hépatiques, ont été exclus des études chez lespatients atteints d’un cancer.

Insuffisance rénale

Les analyses PK de population ont indiqué que la clairance apparente desunitinib (CL/F) n’était pas affectée par la clairance de la créatinine(CLcr) dans les fourchettes de valeurs évaluées (42–347 mL/min). Chez lespatients présentant une altération sévère de la fonction rénale (CLcr <30 mL/min) et chez les patients ayant une fonction rénale normale (CLcr >80 mL/min), les concentrations plasmatiques étaient similaires aprèsl’adminis­tration d’une dose unique de sunitinib. Bien que le sunitinib etson métabolite principal ne soient pas éliminés par hémodialyse chez lespatients présentant une IRT, les concentrations plasmatiques totales étaientinférieures de 47 % pour le sunitinib et de 31 % pour son métaboliteprincipal par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale.

Poids, indice de performance

Les analyses PK de population de données démographiques indiquentqu’aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire en fonction dupoids, ou de l’indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG).

Genre

Les données disponibles indiquent que les femmes sont susceptibles deprésenter une clairance apparente (CL/F) du sunitinib de 30 % inférieure àcelles des hommes : néanmoins cette différence ne nécessite pas de procéderà des ajustements de la dose initiale.

Population pédiatrique

L’expérience en matière d’utilisation du sunitinib chez les patientspédia­triques reste limitée (voir rubrique 4.2). Les analyses de population dePK sur un ensemble de données regroupées provenant de patients adultesatteints de GIST et de tumeurs solides et de patients pédiatriques atteints detumeurs solides ont été finalisées. Les analyses de modélisation desco-variables par étapes ont été réalisées pour évaluer l’effet del’âge et de la corpulence (poids corporel total ou surface corporelle) ainsique d’autres co-variables sur les paramètres pharmacocinétiques importantspour le sunitinib et son métabolite actif. Parmi les co-variables testées,liées à l’âge et à la corpulence, l’âge était une co- variablesigni­ficative sur la clairance apparente du sunitinib (plus le patientpédiatrique était jeune, plus la clairance apparente était faible). De façonsimilaire, la surface corporelle était une co-variable significative pour laclairance apparente du métabolite actif (plus la surface corporelle est faible,plus la clairance apparente est faible).

De plus, d’après une analyse PK de population intégrée de donnéesgroupées provenant de 3 études pédiatriques (2 études pédiatriques surles tumeurs solides et 1 étude pédiatrique sur les GIST ; âges : de 6 à11 ans et de 12 à 17 ans), la surface corporelle (SC) initiale était uneco-variable significative de la clairance apparente du sunitinib et de sonmétabolite actif. D’après cette analyse, une dose d’environ 20 mg/m2 parjour (intervalle de SC : 1,10–1,87 m2) chez les patients pédiatriquesdevrait entraîner une exposition plasmatique au sunitinib et à son métaboliteactif comparable (entre 75 et 125 % de l’ASC) à celle des adultes atteintsde GIST ayant reçu 50 mg de sunitinib par jour selon le schéma 4/2 (ASC de1 233 ng.h/mL). Dans les études pédiatriques, la dose initiale de sunitinibétait de 15 mg/m2, laquelle, chez les patients pédiatriques atteints de GIST,a augmenté à 22,5 mg/m2, puis à 30 mg/m2 (sans dépasser la dose totale de50 mg/jour) en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles. Enoutre, selon la documentation publiée sur les patients pédiatriques atteintsde GIST, la dose initiale calculée variait de 16,6 mg/m2 à 36 mg/m2 etpouvait atteindre des doses aussi élevées que 40,4 mg/m2 (sans dépasser ladose totale de 50 mg/jour).

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez le rat et le singe, des études de toxicité à doses répétées surune durée maximale de 9 mois, ont montré que les principaux organes ciblessont le tractus gastro-intestinal (vomissements et diarrhée chez le singe) ; laglande surrénale (hyperémie du cortex surrénalien et/ou une hémorragie chezle rat et le singe, associée à une nécrose suivie d’une fibrose chez lerat) ; le système hémato- lymphopoïétique (moelle hypocellulaire etdéplétion lymphoïde du thymus, de la rate et des ganglions lymphatiques) ; lepancréas exocrine (dégranulation des cellules acineuses associées à unenécrose cellulaire) ; les glandes salivaires (hypertrophie acineuse) ; lesarticulations (épaississement du cartilage de conjugaison) ; l’utérus(atrophie) ; les ovaires (diminution du développement folliculaire). Tous ceseffets ont été observés à des niveaux d’exposition plasmatique desunitinib cliniquement pertinents. D’autres effets ont été observés dansd’autres études, et notamment un allongement de l’intervalle QTc, uneréduction de la fraction d’éjection (FEVG), une atrophie tubulaire destesticules, une augmentation du volume de la matrice mésengiale du rein, deshémorragies du tractus gastro- intestinal et de la muqueuse buccale et unehypertrophie des cellules de l’hypophyse antérieure. Les modifications del’utérus (atrophie de l’endomètre) et des cartilages de conjugaison(é­paississement ou dysplasie des cartilages) sont considérées comme liées àl’action pharmacologique du sunitinib. La plupart de ces effets ont étéréversibles et ont disparu 2 à 6 semaines après l’arrêt dutraitement.

Génotoxicité

Le potentiel génotoxique du sunitinib a été évalué in vitro et in vivo.Le sunitinib n’est pas mutagène chez des bactéries testées avec activationméta­bolique en utilisant des cellules hépatiques de rats. Le sunitinibn’induit pas d’aberrations chromosomiques dans des lymphocytespé­riphériques humains in vitro. Une polyploïdie (anomalie du nombre dechromosomes) a été observée dans des lymphocytes périphériques humains invitro, avec ou sans activation métabolique. Le sunitinib n’est pasclastogène sur la moelle osseuse de rat in vivo. Le principal métabolite actifn’a pas fait l’objet d’une évaluation du potentiel génotoxique.

Carcinogénicité

Au cours d’une étude de recherche de dose menée pendant un mois pargavage oral (0, 10, 25, 75 ou 200 mg/kg/jour) en dosage journalier en continuchez des souris transgéniques rasH2, des carcinomes et des hyperplasies desglandes de Brunner du duodénum ont été observés à la dose testée la plusélevée (200 mg/kg/jour).

Une étude de carcinogénicité de 6 mois par gavage oral (0, 8, 25, 75[réduit à 50] mg/kg/jour), en dosage journalier a été menée chez les souristransgéniques rasH2. Des carcinomes gastro-duodénaux, une élévation del’incidence des hémangiosarcomes sous-jacents, et/ou une hyperplasie de lamuqueuse gastrique ont été rapportés à des doses ≥ 25 mg/kg/jour aprèsune durée de traitement de 1 ou 6 mois (≥ 7,3 fois l’ASC chez lespatients ayant reçu la dose recommandée journalière [DRJ]).

Au cours d’une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat (0 ; 0,33; 1 ou 3 mg/kg/jour), l’administration de sunitinib par cycles de 28 jourssuivis d’une fenêtre thérapeutique de 7 jours a résulté enl’augmentation de l’incidence des phéochromocytomes et des hyperplasies dela médullosurénale chez les rats mâles ayant reçu 3 mg/kg/jour après >1 an d’administration (≥ 7,8 fois l’ASC chez les patients ayant reçula DRJ).

Des carcinomes des glandes de Brunner sont apparus dans le duodénum à desdoses ≥ 1 mg/kg/jour chez les femelles et à 3 mg/kg/jour chez les mâles,et des hyperplasies des cellules de la muqueuse étaient visibles dans la partieglandulaire de l’estomac à 3 mg/kg/jour chez les mâles, qui sont apparus à≥ 0,9, 7,8 et 7,8 fois l’ASC chez les patients ayant reçu la DRJ,respectivement.

La pertinence chez l’homme des résultats de néoplasie observés chez lasouris (transgénique rasH2) et des études de carcinogénicité chez le rataprès un traitement par sunitinib n’est pas claire.

Toxicité sur la reproduction et sur le développement du fœtus

Aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle n’a été observé dans lesétudes de toxicité sur la reproduction. Cependant, dans des études detoxicité à doses répétées menées chez des rats et des singes, des effetssur la fertilité femelle ont été observés, avec une atrésie folliculaire,une dégénérescence du corps jaune, des modifications de l’endomètre et unediminution du poids de l’utérus et des ovaires, à des expositionssys­témiques cliniquement pertinentes. Chez le rat, des effets sur la fertilitémâle ont été observés, avec une atrophie tubulaire des testicules, uneréduction du nombre de spermatozoïdes dans l’épididyme, une déplétioncolloïdale dans la prostate et les vésicules séminales, à des expositionsplas­matiques correspondant à 25 fois l’exposition systémique chezl’homme.

Chez le rat, la mortalité embryo-fœtale a été mise en évidence àtravers une réduction significative du nombre de fœtus vivants, uneaugmentation du nombre de résorptions fœtales, une augmentation de la pertepost-implantatoire et une perte de toute la portée chez 8 des 28 femellesgra­vides, à des expositions plasmatiques correspondant à 5,5 foisl’expo­sition systémique chez l’homme. Chez le lapin, les diminutions depoids de l’utérus gravide et du nombre de fœtus vivants étaient dues àl’augmentation du nombre de résorptions et de l’incidence des pertespost-implantatoires et à la perte de toute la portée chez 4 des 6 femellesgravides exposées à des doses correspondant à 3 fois l’expositionsys­témique chez l’homme.

Le traitement des rates par sunitinib, au cours de la période del’organogenèse, a provoqué des effets sur le développement fœtal à ≥5 mg/kg/jour, consistant en une augmentation de l’incidence des malformationssqu­elettiques du fœtus, principalement caractérisées par un retard del’ossification des vertèbres thoraciques et/ou lombaires, survenus chez lerat à des expositions plasmatiques correspondant à 5,5 fois l’expositionsys­témique chez l’homme. Chez le lapin, ces effets consistaient en uneaugmentation de l’incidence des fentes labiales à des expositionsplas­matiques environ équivalentes à celles utilisées en pratique clinique, eten une augmentation des fentes labiales et palatines à des expositionsco­rrespondant à 2,7 fois l’exposition systémique chez l’homme.

Le sunitinib (0,3 ; 1,0 ; 3,0 mg/kg/jour) a été évalué dans une étudede développement pré- et post natal chez des rates gravides. Les gains depoids corporel maternel ont été diminués au cours de la gestation et de lalactation à des doses > 1 mg/kg/jour mais aucune toxicité de lareproduction maternelle n’a été observée jusqu’à 3 mg/kg/jour(ex­position estimée à > 2,3 fois l’ASC chez les patients ayant reçu laDRJ). Une diminution du poids corporel de la progéniture a été observée aucours des périodes pré-sevrage et post-sevrage à la dose de 3 mg/kg/jour.Aucune toxicité du développement n’a été observée à 1 mg/kg/jour(ex­position environ ≥ 0,9 fois l’ASC chez les patients ayant reçula DRJ).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule

Povidone K-30 LP, cellulose microcristalline (grade 102), croscarmellose­sodique, stéarate de magnésium

Enveloppe de la gélule

Gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de ferjaune (E172)

Encre d’impression

Gomme laque, dioxyde de titane (E171), propylène glycol

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes : 2 ans.

Flacon PEHD : 2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l’humidité.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) muni d’un bouchon desécurité enfant en polypropylène (PP) avec un dessiccant, contenant30 gélules.

Plaquettes pelables unitaires (OPA/Aluminium/PE/A­luminium) avec dessiccant,con­tenant 7, 10, 14, 20, 21, 28 ou 30 gélules, dans une boîte.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA, D.D., NOVO MESTO

ŠMARJEŠKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVENIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 317 2 2 : Gélules sous plaquettes unitaires(OPA/A­luminium/PE/A­luminium) avec dessiccant ; boîte de 28.

· 34009 302 342 7 3 : Gélules sous plaquettes unitaires(OPA/A­luminium/PE/A­luminium) avec dessiccant ; boîte de 30.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ouaux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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