SYMBICORT RAPIHALER 100/3 microgrammes par dose, suspension pour inhalation en flacon pressurisé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SYMBICORT RAPIHALER 100/3 microgrammes par dose, suspension pour inhalationen flacon pressurisé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque dose délivrée (mesurée à la sortie de l’embout buccal) contient80 microgrammes de budésonide et 2,25 microgrammes de fumarate de formotéroldihy­draté. Cela correspond à une dose mesurée de 100 microgrammes debudésonide et 3 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension pour inhalation en flacon pressurisé.

Suspension blanche dans une cartouche en aluminium placée dans un boîtierrouge avec un capuchon gris.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Asthme

Symbicort est indiqué chez les adultes et les adolescents (12 ans et plus)en traitement continu de l’asthme, dans les situations où l’administrationpar voie inhalée d’un médicament associant un corticoïde et unbronchodilatateur β2 mimétique de longue durée d’action estjustifiée :

· chez les patients insuffisamment contrôlés par une corticothérapi­einhalée et la prise d’un bronchodilatateur β2 mimétique de courte duréed’action par voie inhalée à la demande.

ou

· chez les patients contrôlés par l’administration d’unecorticot­hérapie inhalée associée à un traitement par β2 mimétique delongue durée d’action par voie inhalée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie d’administration : voie inhalée.

Asthme

Symbicort ne doit pas être utilisé pour l’initiation d’un traitementanti­asthmatique. La posologie est individuelle. Le dosage de Symbicort seraprescrit en fonction de la sévérité de la maladie. Que ce soit àl’initiation ou pendant les phases d’adaptation du traitement de fond, siles dosages disponibles de l’association fixe de Symbicort ne permettent pasd’ajuster la posologie de chacun des principes actifs en fonction de l’étatclinique du patient, β2 mimétique et/ou corticostéroïdes devront êtreadministrés individuellement.

Il convient de toujours rechercher la posologie minimale efficace permettantd’obtenir le contrôle des symptômes. Le médecin vérifiera régulièrementque le dosage de Symbicort prescrit est adapté pour un traitement optimal dupatient. Lorsque celui-ci est obtenu avec la posologie minimale recommandée,l’ad­ministration d’un corticoïde inhalé seul pourra être envisagée commeétape suivante dans la recherche du traitement minimal efficace.

Il existe deux modalités thérapeutiques d’administration deSymbicort :

A-Symbicort utilisé en traitement continu de fond : Symbicort est utilisécomme traitement continu de fond et un bronchodilatateur d’action rapide estutilisé séparément pour soulager les symptômes d’asthme.

B-Symbicort utilisé à la fois en traitement continu de fond et, en cas debesoin, pour soulager les symptômes d’asthme : Symbicort est utilisé à lafois en traitement continu de fond, et en cas de besoin, en réponse à lasurvenue de symptômes d’asthme pour les soulager.

A-SYMBICORT RAPIHALER utilisé en traitement continu de fond

Il convient d’informer les patients qu’ils doivent avoir en permanence àleur disposition leur bronchodilatateur d’action rapide en traitement desecours pour soulager les symptômes aigus d’asthme.

Posologie préconisée :

Adultes (18 ans et plus) : 2–4 inhalations deux fois par jour.

Certains patients peuvent nécessiter jusqu’à une dose maximum de8 inhalations deux fois par jour.

Adolescents (12–17 ans) : 2–4 inhalations deux fois par jour.

En pratique courante, lorsque les symptômes ont régressé avec deux prisesquotidiennes, un rythme d’administration en une prise par jour peutéventuellement être envisagé dans le cadre de la recherche de la doseminimale efficace si le médecin estime nécessaire de maintenir un traitementpar bronchodilatateur de longue durée d’action en combinaison avec uncorticoïde inhalé pour le contrôle des symptômes.

Une augmentation de la consommation de bronchodilatateurs d’action rapideest le signe d’une déstabilisation de la maladie sous-jacente et nécessiteune réévaluation du traitement de l’asthme.

Enfants de moins de 12 ans : En raison de données limitées, SymbicortRapihaler n’est pas recommandé chez les enfants.

B-SYMBICORT RAPIHALER utilisé à la fois en traitement continu de fond et,en cas de besoin, pour soulager les symptômes d’asthme

Les patients prennent quotidiennement Symbicort en traitement continu de fondet utilisent aussi Symbicort en cas de besoin en réponse à la survenue desymptômes d’asthme pour les soulager. Les patients devront être informésqu’ils doivent avoir en permanence Symbicort à leur disposition en traitementde secours.

Pour les patients prenant Symbicort pour soulager les symptômes,l’u­tilisation préventive de Symbicort pour les bronchoconstric­tionsinduites par allergène ou lors d’un effort devrait faire l’objet d’unediscussion entre le médecin et le patient ; les recommandations d’utilisation­doivent prendre en compte la fréquence des besoins. En cas d’utilisation­fréquente de bronchodilatateurs sans qu’il soit nécessaire d’augmenter ladose de corticostéroïdes inhalés, une autre alternative thérapeutique poursoulager les symptômes doit être utilisée.

L’utilisation de Symbicort en traitement continu de fond et pour soulagerles symptômes d’asthme sera envisagée notamment chez des patients :

· ayant un contrôle insuffisant de l’asthme avec recours fréquent auxβ2 mimétiques de courte durée d’action inhalés,

· ayant eu des antécédents d’exacerbations d’asthme ayant nécessitéune intervention médicalisée.

Une surveillance médicale attentive des effets indésirablesdose-dépendants est nécessaire chez les patients consommant de façonfréquente des doses élevées de Symbicort pour soulager les symptômesd’asthme.

Posologie préconisée :

Adultes et adolescents (12 ans et plus) : La dose recommandée en traitementcontinu de fond est de 4 inhalations par jour, administrées en deux prises parjour (2 inhalations matin et soir), ou en une prise (4 inhalations le matin oule soir). Chez certains patients, une dose quotidienne de fond de 4 inhalationsdeux fois par jour peut être nécessaire. En cas de besoin, pour soulager lessymptômes, les patients prendront 2 inhalations supplémentaires de Symbicort.Si les symptômes persistent après quelques minutes, les 2 inhalations serontrenouvelées. Ne pas prendre plus de 12 inhalations en une seule fois.

Une dose totale quotidienne de plus de 16 inhalations n’est généralementpas nécessaire ; toutefois, une dose totale allant jusqu’à 24 inhalationspar jour pourra être utilisée sur une période limitée. Il convient defortement recommander aux patients utilisant plus de 16 inhalations par jour deprendre un avis médical. Ils devront être réévalués et leur traitement defond reconsidéré.

Enfants de moins de 12 ans : Symbicort n’est pas recommandé chez lesenfants.

Informations générales

Populations à risque :

Il n’y a pas de recommandations posologiques particulières chez les sujetsâgés. Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation deSymbicort chez les patients insuffisants rénaux ou insuffisants hépatiques.Né­anmoins, compte tenu du métabolisme essentiellement hépatique dubudésonide et du formotérol, une augmentation de l’exposition systémiqueest attendue chez les patients présentant une cirrhose hépatique sévère.

Instructions pour une utilisation correcte de Symbicort

Lors de l’activation de Symbicort, un volume de la suspension est éjectéde la cartouche à une vitesse élevée. Lorsque le patient inhale à traversl’embout buccal et active en même temps l’inhalateur, la substance vasuivre l’air inspiré dans les voies aériennes.

L’utilisation d’une chambre d’inhalation (par exemple AeroChamber PlusFlow Vu ou AeroChamber Plus) avec Symbicort Rapihaler est généralementre­commandée, particulièrement pour les patients qui ont ou sont susceptiblesd’avoir des difficultés à coordonner l’activation du dispositifd’in­halation avec l’inspiration (voir rubrique 5.2).

Note : Il est important que les patients reçoivent les instructionsap­propriées pour l’utilisation et l’entretien de leur inhalateur et de leurchambre d’inhalation et que leur technique d’inhalation soit adaptée pourassurer un dépôt pulmonaire optimal. Il convient de recommander aupatient :

· De lire attentivement le mode d’emploi dans la notice d’informationjointe avec chaque inhalateur.

· Si une chambre d’inhalation doit être utilisée, de lire attentivementle mode d’emploi dans la notice d’information qui est jointe à chaquechambre d’inhalation.

· De ne pas utiliser l’inhalateur si le sachet de l’agent dessicant,présent à l’intérieur de l’emballage, est endommagé.

· De bien agiter l’inhalateur pendant au moins 5 secondes avant chaqueutilisation pour mélanger correctement son contenu.

· D’amorcer l’inhalateur en l’actionnant 2 fois dans l’air ambiantlors de sa première utilisation ou lorsqu’il n’a pas été utilisé depuisplus d’une semaine ou encore s’il est tombé.

· De retirer le capuchon de l’embout buccal avant chaque inhalation.

· De tenir l’inhalateur en position verticale lors de l’inhalation.

· De placer l’embout buccal dans la bouche, puis tout en inspirantlentement et profondément, d’appuyer fermement sur le dispositif pourlibérer le médicament. Le patient devra continuer d’inspirer et maintenirl’in­spiration pendant environ 10 secondes ou aussi longtemps que possible. Lefait d’inspirer tout en appuyant en même temps sur le dispositif pour ledéclencher permet l’inhalation de la substance active.

· D’agiter de nouveau l’inhalateur avant de répéterl’opération.

· De replacer le capuchon sur l’embout buccal après chaqueutilisation.

· De se rincer la bouche à l’eau après les inhalations du traitementcontinu de fond, afin de diminuer le risque de candidose oropharyngée. En casd’apparition de candidose oropharyngée, les patients devront également serincer la bouche à l’eau après chacune des inhalations supplémentaires­réalisées « à la demande ».

· De nettoyer régulièrement l’embout buccal de l’inhalateur, au moinsune fois par semaine avec un tissu propre et sec.

· De ne jamais mettre l’inhalateur dans l’eau.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dès que les symptômes de l’asthme sont contrôlés, une diminutionpro­gressive de la dose de Symbicort doit être envisagée. Il est important queles patients soient suivis régulièrement lors de la phase de réduction dutraitement. La dose minimale efficace de Symbicort doit être utilisée (voirrubrique 4.2).

Il convient d’informer les patients qu’ils doivent avoir en permanence àleur disposition leur inhalateur de secours, c’est-à-dire : soit Symbicort(pour les patients utilisant Symbicort à la fois en traitement de fond et poursoulager les symptômes d’asthme), soit un bronchodilatateur d’action rapideséparé (pour les patients utilisant Symbicort uniquement en traitementde fond).

Il convient de rappeler au patient de prendre le traitement continu de fondpar Symbicort selon la prescription médicale, même en l’absence desymptômes.

Afin de réduire le risque de candidose oropharyngée (voir rubrique 4.8), ilsera recommandé au patient de se rincer la bouche à l'eau après chaque prisedu médicament administré en traitement continu de fond. En cas de candidoseorop­haryngée, les patients devront également se rincer la bouche à l’eauaprès les inhalations réalisées « à la demande ».

Avant l’arrêt du traitement, les doses devront être diminuéesprogres­sivement, le traitement ne devant pas être arrêté brutalement.L’arrêt complet du traitement par corticostéroïdes inhalés ne devrait pasêtre envisagé à moins qu’il ne soit temporaire pour confirmer le diagnosticd’asthme.

Des événements indésirables graves liés à l’asthme et desexacerbations peuvent survenir au cours du traitement par Symbicort. Il convientd’informer les patients que si les symptômes de l’asthme persistent ous’aggravent au cours du traitement par Symbicort, ils doivent continuer leurtraitement mais prendre avis auprès de leur médecin.

Si le contrôle des symptômes reste insuffisant malgré le traitement parSymbicort ou si le patient dépasse les doses maximales recommandées, lathérapeutique devra être réévaluée (voir rubrique 4.2). Une augmentation dela consommation de bronchodilatateurs de secours est le signe d’uneaggravation de la maladie sous-jacente et nécessite une réévaluation dutraitement de l’asthme. Une détérioration soudaine ou progressive ducontrôle des symptômes d’asthme nécessite un avis médical urgent car ellepeut annoncer une évolution vers un état clinique grave engageant le pronosticvital. Il conviendra alors d’envisager une augmentation de la corticothérapi­e(avec par exemple une cure de corticoïdes oraux) ou une antibiothérapie en casd’infection.

Le traitement par Symbicort ne doit pas être initié pendant uneexacerbation, une aggravation significative ou une détérioration aiguë del’asthme.

En cas de suspicion d’altération des fonctions surrénaliennes induite parune corticothérapie préalable par voie générale, une attention particulièresera portée lors de la mise en route d’un traitement par Symbicort.

L’administration de budésonide par voie inhalée permet généralement ladiminution du recours aux corticoïdes oraux, cependant, lors du sevrage de lacorticothérapie orale, les patients peuvent rester à risque de réponsesurréna­lienne altérée pendant une durée très prolongée. Le retour à lanormale de la fonction cortico-surrénalienne peut parfois être très longaprès l’arrêt de la corticothérapie orale. Les patients cortico-dépendantspar voie orale mis sous budésonide inhalé peuvent être à risqued’altération de la fonction cortico-surrénalienne pendant une durée trèsprolongée. Dans ce cas, la fonction de l’axehypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) doit être surveilléerégu­lièrement.

Lors du remplacement d'une corticothérapie orale par Symbicort, l’actionsystémique du corticoïde est généralement diminuée, ce qui peut se traduirepar l’apparition de symptômes allergiques ou rhumatologiques tels querhinite, eczéma et douleurs musculaires et articulaires. Un traitementspé­cifique devra être instauré dans ces situations. Un effet insuffisant duglucocorticoïde doit être suspecté si, dans de rares cas, les symptômessuivants surviennent : fatigue, céphalées, nausées et vomissements. Dans cessituations, une augmentation temporaire des doses de glucocorticoïdes orauxpeut parfois être nécessaire.

Il convient d’éviter l’administration concomitante d’itraconazole, deritonavir ou d’un autre inhibiteur puissant de l’isoenzyme CYP3A4 (voirrubrique 4.5). Si ces traitements ne peuvent être évités, l’intervalle detemps entre leur administration et celle de Symbicort devra être le plus longpossible. L’utilisation de Symbicort à la fois pour le traitement continu defond et « à la demande » pour soulager les symptômes d’asthme n’est pasrecommandée chez les patients traités par des médicaments inhibiteurspu­issants de l’isoenzyme CYP3A4.

Symbicort doit être administré avec précaution chez les patientsprésentant les pathologies suivantes : thyrotoxicose, phéochromocyto­me,diabète sucré, hypokaliémie non traitée, cardiomyopathie obstructive,sténose aortique sous-valvulaire idiopathique, hypertension artériellesévère, anévrisme ou autres troubles cardiovasculaires graves, tels quecardiopathie ischémique, tachyarythmies ou insuffisance cardiaque sévère.

La prudence est requise chez les patients présentant un allongement del'intervalle QTc. Le formotérol lui-même peut induire un allongement del’intervalle QTc.

Une hypokaliémie susceptible d’entraîner des conséquences graves peutêtre observée après administration de doses élevées de β2 mimétiques.L’ad­ministration concomitante de β2 mimétiques avec des médicaments ayantun effet hypokaliémiant ou pouvant potentialiser cet effet, comme les dérivésxanthiques, les corticoïdes ou les diurétiques, peut induire une augmentationdu risque d’hypokaliémie. La prudence est particulièrement recommandée encas d'asthme instable avec recours variable aux bronchodilatateurs à lademande, en cas d’asthme aigu grave du fait de l’hypoxémie qui qui majorele risque vital, et dans toutes autres situations susceptibles d’augmenter lerisque d’hypokaliémie. Il est recommandé de surveiller la kaliémie danstous ces cas.

Comme avec tous les β2 mimétiques, des contrôles supplémentaires de laglycémie peuvent être justifiés chez les patients diabétiques.

L’intérêt de la corticothérapie inhalée et la dose administrée devrontêtre réévalués en cas de tuberculose pulmonaire active ou quiescente, etd’infection fongique ou virale des voies aériennes.

La corticothérapie inhalée peut entraîner des effets systémiques, enparticulier lors de traitements prolongés à fortes doses. La survenue de ceseffets est néanmoins beaucoup moins probable qu’au cours d’unecorticot­hérapie orale. Il peut être observé un syndrome de Cushing, untableau cushingoïde, une freination de la fonction surrénalienne, un retard decroissance chez l’enfant et l’adolescent, une diminution de la densitéminérale osseuse, une cataracte et un glaucome, et plus rarement des troublespsycho­logiques ou comportementaux incluant hyperactivité psychomotrice,trou­bles du sommeil, anxiété, dépression ou agressivité (particulière­mentchez les enfants) (voir rubrique 4.8).

Il convient de garder en mémoire les effets potentiels sur la densitéminérale osseuse en particulier chez les patients recevant de fortes doses decorticoïdes au long cours et présentant des facteurs de risqued’ostéo­porose. Il n’a pas été mis en évidence d’effets significatifssur la densité minérale osseuse au cours d’études cliniques à long termeeffectuées chez des enfants recevant en moyenne 400 µg/j (dose nominale) ouchez des adultes recevant 800 µg/j (dose nominale) de budésonide par voieinhalée. Aucune donnée n’est disponible concernant l’effet de Symbicort àdes doses plus élevées.

Une perturbation visuelle peut être signalée lors d’une utilisationsys­témique et topique de corticoïdes. Si un patient présente des symptômestels qu’une vision trouble ou d'autres troubles visuels, il doit être dirigévers un ophtalmologiste afin d'évaluer les causes possibles, ce qui peutinclure la cataracte, le glaucome ou des maladies rares telles que lachoriorétino­pathie séreuse centrale (CRSC), qui ont été rapportés aprèsutilisation de corticoïdes systémiques et topiques.

La corticothérapie orale de supplémentation ou le traitement parbudésonide inhalé ne doivent pas être arrêtés brusquement.

Un traitement prolongé par corticoïdes inhalés à doses élevées,notamment à des doses supérieures à celles recommandées, peut égalemententraîner une insuffisance surrénalienne cliniquement significative. Unecorticothérapie de supplémentation par voie générale peut s’avérernécessaire dans les situations de stress telles qu’une infection sévère ouune intervention chirurgicale. La réduction rapide de la dose de corticoïdespeut induire une insuffisance surrénalienne aiguë. Les symptômes et lessignes d’une insuffisance surrénalienne aiguë sont parfois peu spécifiques: anorexie, douleurs abdominales, perte de poids, fatigue, céphalées,nausées, vomissements, troubles de la conscience, convulsions, hypotension ethypoglycémie.

Comme avec les autres produits inhalés, un bronchospasme paradoxal peutsurvenir, se manifestant par une augmentation immédiate des sifflementsbron­chiques et de la dyspnée après la prise. Le traitement par Symbicort doitêtre arrêté immédiatement et après examen clinique du patient, ilconviendra d’envisager les alternatives thérapeutiques si nécessaire. Lebronchospasme paradoxal cède avec un bronchodilatateur inhalé d’actionrapide qui devra être administré immédiatement. (voir rubrique 4.8).

Il est recommandé de surveiller régulièrement la croissance des enfantsrecevant des corticoïdes inhalés à long terme. En cas de ralentissement de lacroissance, le traitement devra être réévalué en vue de réduire, sipossible, la dose du corticoïde inhalé à la dose minimale efficace permettantle maintien du contrôle de l’asthme. Les bénéfices de la corticothérapieet les risques possibles de ralentissement de la croissance doivent êtresoigneusement évalués. L’avis d’un spécialiste pneumopédiatre peut êtrerequis.

Des données limitées issues d’études cliniques à long terme suggèrentque la plupart des enfants et des adolescents traités par du budésonideinhalé atteindront leur taille adulte prédite. Toutefois, il a été observéun léger ralentissement initial mais transitoire de la croissance (environ1 cm), généralement pendant la première année de traitement.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Une augmentation significative des taux plasmatiques de budésonide peutêtre observée avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemplekétoco­nazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromyci­ne,télithromy­cine, néfazodone et inhibiteurs des protéases du VIH). Si cetteassociation ne peut être évitée, un intervalle de temps suffisamment longdevra être respecté entre l’administration de l’inhibiteur du CYP3A4 etcelle du budésonide (voir rubrique 4.4). L’utilisation de Symbicort à lafois pour le traitement continu de fond et « à la demande » pour soulager lessymptômes d’asthme n’est pas recommandée chez les patients traités pardes médicaments inhibiteurs puissants de l’isoenzyme CYP3A4.

Les concentrations plasmatiques de budésonide ont été en moyenne 6 foisplus importantes lors de l’administration concomitante de budésonide par voieorale (dose unique de 3 mg) et de kétoconazole 200 mg une fois par jour.Lorsque le kétoconazole était administré 12 heures après le budésonide,les concentrations plasmatiques du budésonide n’étaient en moyenne que3 fois plus importantes, traduisant une diminution de l’interaction­pharmacocinéti­que lorsque les produits sont administrés à distance.Concernant cette interaction, des données limitées avec le budésonideadmi­nistré par voie inhalée à forte dose indiquent également uneaugmentation significative des taux plasmatiques (en moyenne d’un facteur 4)en cas d’administration concomitante d’itraconazole 200 mg en une prise parjour et de budésonide inhalé (dose unique de 1000 µg).

Les bêta-bloquants peuvent diminuer ou inhiber les effets du formotérol.Sauf en cas de nécessité absolue, les bêta-bloquants (même en collyres)doivent être évités au cours du traitement par Symbicort.

L'administration concomitante de quinidine, de disopyramide, deprocaïnamide, de phénothiazines, d'antihistaminiques (terfénadine) etd'antidépresseurs tricycliques peut favoriser l’allongement de l'intervalleQTc et majorer le risque d'arythmies ventriculaires.

De plus, la L-Dopa, la L-thyroxine, l'ocytocine et l'alcool peuvent diminuerla tolérance cardiaque aux β2 mimétiques.

L'administration concomitante d'inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) oude produits ayant des propriétés similaires, tels que la furazolidone et laprocarbazine, peut favoriser les poussées hypertensives.

Le risque d'arythmie est augmenté chez les patients recevant desanesthésiques volatils halogénés.

L'administration concomitante d'autres bêta-adrénergiques oud’anticholi­nergiques peut potentialiser les effets bronchodilatateurs.

L’existence d’une hypokaliémie augmente le risque d’arythmie chez lespatients recevant un traitement par des digitaliques.

L'hypokaliémie peut résulter d'un traitement par β2 mimétique et peutêtre potentialisée par un traitement concomitant avec des dérivésxanthiques, des corticoïdes et des diurétiques (voir rubrique 4.4).

Il n’a pas été mis en évidence d’interaction du budésonide ou duformotérol avec les autres médicaments utilisés pour le traitement del’asthme.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de donnée clinique disponible concernant l’utilisation deSymbicort ou de l’association de formotérol et budésonide lors de lagrossesse. Au cours d’une étude sur le développement embryo-fœtal chez lerat, aucun effet additionnel lié à l’association n’a été observé.

Il n’y a pas de données fiables concernant l'utilisation du formotérolchez la femme enceinte. Au cours des études de reproduction chez l’animal, leformotérol a entraîné des effets indésirables lors d’expositionssys­témiques très élevées (voir rubrique 5.3).

Les données disponibles pour environ 2 000 grossesses n’ont pasrévélé d’augmentation du risque tératogène associé à l’utilisation dubudésonide inhalé. Chez l’animal, les glucocorticoïdes induisent desmalformations (voir rubrique 5.3). Toutefois ces observations ne sont pasextrapolables à la femme enceinte aux doses recommandées.

Chez l'animal, l’administration de glucocorticoïdes à doses élevéesmais inférieures aux doses tératogènes pendant la période prénatale aentraîné un risque accru de retard de croissance intra-utérin et de maladiescardi­ovasculaires à l'âge adulte, ainsi que des altérations permanentes de ladensité en récepteurs des glucocorticoïdes, du renouvellement desneurotransmet­teurs et du comportement.

Symbicort ne sera utilisé chez la femme enceinte que si nécessaire. Ilconviendra de toujours rechercher la dose minimale efficace permettant lecontrôle des symptômes d’asthme.

Le budésonide est excrété dans le lait maternel. Toutefois, aux dosesthérapeu­tiques, il n’est pas attendu de retentissement sur l’enfantallaité. En clinique humaine, aucune donnée n’est disponible sur le passagedu formotérol dans le lait maternel. Chez le rat, de faibles quantités deformotérol ont été retrouvées dans le lait. En conséquence, l’utilisationde Symbicort au cours de l’allaitement ne sera envisagée que sinécessaire.

Il n’y a pas de données disponibles sur l’effet potentiel du budésonidesur la fertilité. Les études de reproduction chez l’animal avec leformotérol ont montré une tendance à la diminution de la fertilité chez lesrats mâles lors d’une forte exposition systémique (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Symbicort n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Symbicort contenant du budésonide et du formotérol, les effetsindésirables sont les mêmes que ceux observés pour chacun des principesactifs. Il n’a pas été observé d’augmentation de la fréquence des effetsindésirables suite à l'administration concomitante des deux principes actifs.Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont ceux qui sontliés à l’effet β2 mimétique, tels que tremblements et palpitations. Ilssont le plus souvent d’intensité légère et disparaissent généralement aubout de quelques jours de traitement.

Les événements indésirables imputables au budésonide ou au formotérolsont présentés ci-après par classe de systèmes d’organes (SOC) et parfréquence. Les fréquences sont définies de la manière suivante : trèsfréquent (³1/10), fréquent (³1/100, <1/10), peu fréquent (³1/1 000,<1/100), rare (³1/10 000, <1/1 000) et très rare (<1/10 000).

Tableau 1

La survenue de candidoses oropharyngées est liée à un dépôt dumédicament sur les muqueuses. Afin de réduire leur risque d’apparition, ilest recommandé au patient de se rincer la bouche à l’eau après chaque dosedu traitement de fond. En général, la candidose oropharyngée peut êtretraitée par un antifongique local sans qu’il soit nécessaire d’arrêter letraitement par corticoïde inhalé. Si une candidose oropharyngée survient, lespatients devront également se rincer la bouche à l’eau après lesinhalations prises en cas de besoin pour soulager les symptômes del’asthme.

Comme avec les autres produits inhalés, un bronchospasme paradoxal peutsurvenir dans de très rares cas (chez moins de 1 personne sur 10 000), semanifestant par une augmentation immédiate des sifflements bronchiques et de ladyspnée après la prise. Le bronchospasme paradoxal cède avec unbronchodilatateur inhalé d’action rapide qui devra être administréimmé­diatement. Le traitement par Symbicort doit être arrêté immédiatementet après examen clinique du patient, il conviendra d’envisager lesalternatives thérapeutiques si nécessaire (voir rubrique 4.4).

La corticothérapie inhalée peut entraîner des effets systémiques, enparticulier lors de traitements prolongés à fortes doses. La survenue de ceseffets est néanmoins beaucoup moins probable qu’au cours d’unecorticot­hérapie orale. Les effets systémiques possibles incluent : syndrome deCushing, tableau cushingoïde, freination de la fonction surrénalienne, retardde croissance chez l’enfant et l’adolescent, diminution de la densitéminérale osseuse, cataracte et glaucome. Une susceptibilité accrue auxinfections et une diminution de la capacité à s’adapter aux situations destress peuvent également être observées. Ces effets sont probablementdé­pendants de la dose, de la durée d’exposition, d’un traitementcon­comitant ou antérieur par corticoïdes et varient en fonction de lasensibilité individuelle.

Le traitement par β2 mimétique peut entraîner une augmentation des tauxsanguins d’insuline, d’acides gras libres, de glycérol et de corpscétoniques.

Il est recommandé de surveiller régulièrement la croissance des enfantsrecevant des corticoïdes inhalés à long terme (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes d’un surdosage en formotérol sont ceux d’une exacerbationdes effets β2 mimétiques : tremblements, céphalées, palpitations. Lessymptômes rapportés de cas isolés sont tachycardie, hyperglycémie,hy­pokaliémie, allongement de l’intervalle QTc, arythmie, nausées etvomissements. Une surveillance clinique et un traitement symptomatique sontpréconisés. L’administration de 90 microgrammes sur 3 heures chez despatients ayant une obstruction bronchique aiguë n’a pas entraîné deconséquences cliniques en termes de sécurité.

Un surdosage aigu en budésonide, même à dose très élevée, ne constituepas une urgence vitale. L’administration chronique de doses supérieures auxdoses recommandées entraîne le risque d’apparition d’effetsgluco­corticoïdes systémiques, tels qu’hypercorticisme et freinationsurré­nalienne.

Si le traitement par Symbicort doit être interrompu en raison d’unsurdosage du composant formotérol, le remplacement par un traitementcor­ticoïde inhalé approprié doit être envisagé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments pour les syndromes obstructifsdes voies aériennes : adrénergiques pour inhalation, code ATC : R03AK07.

Symbicort contient 2 principes actifs de mécanismes d’action différents(for­motérol et budésonide) exerçant un effet additif sur la diminution desexacerbations d’asthme. Les propriétés spécifiques du budésonide et duformotérol permettent à l’association d’être utilisée dans l’asthmesoit, à la fois en traitement continu de fond et « à la demande » poursoulager les symptômes d’asthme, soit seulement pour le traitement continude fond.

Budésonide

Le budésonide est un glucocorticoïde, qui, lorsqu’il est inhalé, exerceun effet anti-inflammatoire dose-dépendant au niveau des voies aériennes,entraînant une diminution des symptômes et des exacerbations d’asthme. Lebudésonide par voie inhalée a moins d’effets indésirables sévères que lescorticoïdes administrés par voie générale. Le mécanisme d’action exact àl’origine de l’effet anti-inflammatoire exercé par les glucocorticoïdes­n’est pas connu.

Formotérol

Le formotérol est un agoniste sélectif des récepteurs β2 adrénergiquesqui, lorsqu’il est inhalé, entraîne une relaxation rapide et de longuedurée des muscles lisses bronchiques chez les patients présentant unebronchocon­striction réversible. L’effet bronchodilatateur est dose-dépendantet se produit dans les 1 à 3 minutes. La durée de l’effet aprèsadministration d’une dose unique est d’au moins 12 heures.

L’efficacité clinique de Symbicort Rapihaler 100 µg/3 µg estdémontrée selon une stratégie de bridging où les données in vitropermettent de démontrer la similarité avec Symbicort Rapihaler 200 /6 µg(suspension pour inhalation) et où les données pharmacocinétiques sontutilisées pour comparer le Symbicort Rapihaler (suspension pour inhalation) auSymbicort Turbuhaler (poudre pour inhalation), démontrant ainsi la quantité deprincipe actif délivrée dans la circulation systémique est comparable (voirrubrique 5.2).

Une étude de phase III multicentrique randomisée, en double aveugle, engroupes parallèles, a comparé l'efficacité et la sécurité de SymbicortRapihaler (200/6 μg (dose mesurée), suspension pour inhalation ;2 inhalations deux fois par jour) avec celle de Pulmicort (budésonide 200 μg(dose mesurée) suspension pour inhalation ; 2 inhalations deux fois par jour)et à Symbicort Turbuhaler (budésonide / formotérol 200/6 μg, (dosemesurée), 2 inhalations deux fois par jour) chez les adolescents et lesadultes asthmatiques. Symbicort Rapihaler (suspension pour inhalation) a montréune supériorité sur Pulmicort (suspension pour inhalation) pour le PEF dumatin (différence moyenne de 28,6 L / min; IC à 95%: 20,9 à 36,4 L / min;p <0,001). Les résultats étaient comparables entre les formulationsSym­bicort (Rapihaler et Turbuhaler) avec une différence estimée à –2,8 L/ min; 95% (IC: –10,4 à 4,9 L / min).

Efficacité clinique de l’association budésonide/for­motérol entraitement continu de fond

Au cours des essais cliniques réalisés chez l’adulte, il a été mis enévidence une amélioration du contrôle de l’asthme et de la fonctionrespi­ratoire, et une réduction des exacerbations lorsque le formotérol étaitajouté au traitement par budésonide. Dans deux études de 12 semaines,l'effet de l’association budésonide/for­motérol (Turbuhaler) sur lafonction respiratoire était comparable à celui d'un traitement associantbudésonide et formotérol, administrés séparément, et supérieur à celuid’un traitement par budésonide seul. Dans tous les groupes de patientscomparés, un β2 mimétique de courte durée d’action était utilisé à lademande. Il n'a pas été observé d’épuisement de l’effet thérapeutiquedu traitement au cours du temps.

Deux études cliniques portant sur 1 107 asthmatiques adultes etadolescents ont démontré l’efficacité supérieure de Symbicort (100/6 et200/6 µg par inhalation, suspension pour inhalation en flacon pressurisé) parrapport à chacun de ses composants individuels en termes d’amélioration dela fonction respiratoire (VEMS pré-dose et VEMS à 12 heures). Les jours sanssymptômes, la qualité de vie et les événements asthmatiques prédéfinis ontété significativement améliorés avec Symbicort versus budésonide etformotérol.

La sécurité et l’efficacité à long terme de Symbicort (100/6 et 200/6µg par inhalation, suspension pour inhalation en flacon pressurisé) versus lebudésonide (100 et 200 µg par inhalation) ont été évaluées dans le cadred’une étude de sécurité et d’efficacité de 26 semaines portant sur11 963 adultes et adolescents asthmatiques. Le hazard ratio comparant lerisque d’événements graves liés à l’asthme entre Symbicort et lebudésonide, évalué par le critère composite « décès, intubations ethospitalisations en lien avec l’asthme », était de 1,07 (IC 95 % : 0,70 à1,70). La non-infériorité statistique a été démontrée sur la base de lalimite supérieure de l’IC 95 % pour le hazard ratio <2. Symbicort étaitstatisti­quement supérieur au budésonide d’après le délai de survenue de lapremière exacerbation d’asthme sévère et les mesures du contrôle dessymptômes.

Efficacité clinique de l’association budésonide/for­motérol utilisé àla fois en traitement continu de fond et en cas de besoin pour soulager lessymptômes aigus d’asthme

Un total de 12 076 patients asthmatiques a été inclus dans 5 étudescliniques d’efficacité et de sécurité, en double aveugle, pendant 6 ou12 mois (4 447 ont été randomisés et ont reçu l’association­budésonide/for­motérol [Turbuhaler] en traitement de fond et de la crise).Pour être inclus, les patients devaient être symptomatiques malgrél’utilisation de glucocorticoïdes inhalés.

Comparativement aux autres traitements, dans les 5 études, l’association­budésonide/for­motérol (Turbuhaler), administrée en traitement de fond et «à la demande » pour soulager les symptômes d’asthme, a significative­mentréduit le nombre d’exacerbations sévères d’un point de vue statistique etclinique. Les traitements comparateurs étaient entre autres :budésonide/for­motérol (Turbuhaler) en traitement de fond à une dose plusélevée avec la terbutaline comme traitement de secours (étude 735) etbudésonide/for­motérol (Turbuhaler) en traitement de fond à la même dose,avec le formotérol ou la terbutaline comme traitements de secours (étude 734)(Tableau 2). Dans l’étude 735, la fonction respiratoire, le contrôle dessymptômes et l’utilisation du traitement de la crise étaient similaires danstous les groupes de traitement. Dans l’étude 734, les symptômes et laconsommation de médicaments de « secours » étaient réduits et la fonctionrespi­ratoire améliorée par rapport aux deux traitements de comparaison. Surles 5 études regroupées, les patients recevant budésonide/for­motérol(Turbu­haler) à la fois en traitement continu de fond et pour soulager lessymptômes n’ont pas consommé de médicaments de secours sur en moyenne 57 %des jours de traitement. Aucun signe de tachyphylaxie n’a été observé aucours du temps.

Tableau 2 Récapitulatif des exacerbations sévères au cours des étudescliniques

a Définies comme hospitalisati­on/recours aux services d’urgences outraitement par corticoïdes oraux

b La réduction du taux d’exacerbations est statistiquement significative(p <0,01) pour les deux comparaisons

Une efficacité et une sécurité comparables chez les adolescents et lesadultes ont été démontrées dans 6 études en double aveugle, comprenant les5 études mentionnées ci-dessus et une étude supplémentaire utilisant unedose de traitement de fond plus élevée de 200/6 microgrammes, en deuxinhalations deux fois par jour. Ces évaluations sont basées sur un total de14 385 patients asthmatiques, dont 1 847 étaient des adolescents. Le nombrede patients adolescents prenant plus de 8 inhalations debudésonide/for­motérol sur au moins un jour dans le cadre d’un traitementde fond et pour soulager les symptômes était limité, et un tel usageétait rare.

Dans 2 autres études réalisées chez des patients présentant une crised’asthme aiguë, l’association budésonide/for­motérol (Turbuhaler) amontré un soulagement rapide et efficace de la bronchoconstric­tion, similaireau salbutamol et au formotérol.

Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usagepédiatrique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Dans une étude en dose unique, 8 inhalations de Symbicort Rapihaler(sus­pension pour inhalation en flacon pressurisé) 200/6 microgrammes (soit unedose totale de 1280/36 microgrammes) ont été administrées à des volontairessains. Le budésonide et le formotérol ont été rapidement absorbés, lesconcentrations plasmatiques maximales ayant été atteintes respectivement15 et 6 minutes après l’inhalation. Symbicort Rapihaler (suspension pourinhalation en flacon pressurisé) a délivré une quantité de principe actifdans la circulation systémique comparable à celle délivrée par SymbicortTurbuhaler (soit une dose totale de 1280/36 microgrammes). L’aire sous lacourbe (ASC) du budésonide après administration de Symbicort (suspension pourinhalation en flacon pressurisé) correspondait à 90 % de celle du comparateurTur­buhaler. L’ASC du formotérol après administration de Symbicort Rapihaler(sus­pension pour inhalation en flacon pressurisé) correspondait à 116 % decelle du comparateur Turbuhaler.

L’exposition systémique au budésonide et au formotérol de SymbicortRapihaler (suspension pour inhalation en flacon pressurisé) 200/6 microgrammes,avec et sans la chambre d’inhalation AeroChamber Plus Flow Vu, a étéévaluée dans une étude menée chez des volontaires sains.

L’exposition systémique totale à Symbicort Rapihaler (suspension pourinhalation en flacon pressurisé) 200/6 microgrammes administré à l’aide dela chambre d’inhalation AeroChamber Plus Flow Vu était augmentée comparéeà une administration sans chambre d’inhalation, avec une ASC moyenne de 68 %et 77 % plus élevée pour le budésonide et le formotérol, respectivemen­t.Cependant, les augmentations d’exposition les plus importantes avec la chambred’inhalation ont été observées chez des sujets montrant une expositionfaible sans chambre d’inhalation (due le plus probablement à une mauvaisetechnique d’inhalation).

Il n’a pas été mis en évidence d’interactions pharmacocinéti­quesentre le budésonide et le formotérol.

La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 50 % pour leformotérol et 90 % pour le budésonide. Le volume de distribution estd'environ 4 L/kg pour le formotérol et 3 L/kg pour le budésonide. Leformotérol est inactivé par des réactions de conjugaison (formation demétabolites actifs O-déméthylés et déformylés, qui sont essentiellemen­tretrouvés sous forme de conjugués inactivés). Le budésonide subit unemétabolisation importante (environ 90 %) en composés d’actiongluco­corticoïde réduite par effet de premier passage hépatique. L'activitéglu­cocorticoïde des métabolites les plus importants, 6 bêta-hydroxy-budésonide et 16 alpha-hydroxy-prednisolone, est de moins de 1 % decelle du budésonide. Il n’y a pas d’éléments en faveur d’interaction­smétaboliques ou de déplacement des liaisons aux protéines plasmatiques entrele formotérol et le budésonide.

Le formotérol est essentiellement métabolisé par voie hépatique avantélimination urinaire. Après inhalation, 8 à 13 % de la dose délivrée deformotérol est excrétée dans les urines sous forme inchangée. La clairanceplas­matique du formotérol est élevée (environ 1,4 L/min) et sa demi-vied'élimination terminale est en moyenne de 17 heures.

Le budésonide est métabolisé principalement par l’isoenzyme CYP3A4. Lesmétabolites du budésonide sont éliminés dans les urines tels quels ou sousforme conjuguée. Le budésonide est retrouvé en quantité négligeable sousforme inchangée dans les urines. La clairance plasmatique du budésonide estélevée (environ 1,2 L/min) et sa demi-vie d'élimination aprèsadministration intraveineuse est en moyenne de 4 heures.

Les paramètres pharmacocinétiques du formotérol et du budésonide ne sontpas établis chez les patients insuffisants rénaux. Les expositionssys­témiques au budésonide et au formotérol peuvent être augmentées en casd’hépatopathie.

L’exposition systémique au budésonide et au formotérol est corrélée defaçon linéaire à la dose administrée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez l’animal, la toxicité du budésonide et du formotérol, administréssé­parément ou en association, est liée à une exacerbation de l’effetpharma­cologique.

Des malformations ont été observées au cours des études de reproductionmenées chez l’animal, avec les glucocorticoïdes tels que le budésonide(fente palatine, malformations squelettiques). Toutefois, ces résultatsexpé­rimentaux observés chez l’animal ne sont pas extrapolables à l’hommeaux doses recommandées. Les études de reproduction menées avec le formotérolchez l’animal ont mis en évidence une tendance à la réduction de lafertilité du rat mâle lorsque l’exposition systémique était élevée. Desdéfauts d’implantation, une diminution du taux de survie post-natale précoceainsi qu’une diminution du poids de naissance ont également été observéeslorsque les expositions systémiques étaient très supérieures à cellesobservées en clinique. Ces résultats expérimentaux observés chez l’animalne sont pas extrapolables à l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Apaflurane (HFA 227)

Povidone

Macrogol

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après première ouverture : 3 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pour de meilleurs résultats, ce médicament doit être conservé àtempérature ambiante avant son utilisation. Ne pas réfrigérer ni congeler.Protéger du gel et de la lumière directe du soleil.

Remettre en place le capuchon de l’embout buccal fermement aprèsutilisation.

Comme avec la plupart des médicaments inhalés en flacon pressurisé,l’effet thérapeutique de ce médicament diminue quand le flacon est froid. Cemédicament doit être maintenu à température ambiante avant son utilisation.La cartouche contient un liquide pressurisé. Ne pas exposer à destempératures supérieures à 50°C. Ne pas percer la cartouche. La cartouche nedoit pas être cassée, percée ou brûlée, même si elle semble vide.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

La suspension est contenue dans une cartouche recouverte intérieuremen­td’aluminium et dotée d’une valve doseuse et d’un indicateur de doses. Lacartouche est placée dans un boîtier en plastique rouge muni d’un emboutbuccal en plastique blanc recouvert d’un capuchon en plastique gris. Après lepremier amorçage, chaque inhalateur délivre 60 ou 120 inhalation­s(bouffées) de budésonide/fumarate de formotérol dihydraté 100/3microgrammes. Chaque inhalateur est enveloppé individuellement dans un sacheten aluminium laminé contenant un agent dessicant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ASTRAZENECA

TOUR CARPE DIEM

31 PLACE DES COROLLES

92400 COURBEVOIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 093 9 4 : 1 flacon pressurisé (aluminium) de 60 doses avecvalve doseuse avec embout buccal.

· 34009 302 094 0 0 : 1 flacon pressurisé (aluminium) de 120 doses avecvalve doseuse avec embout buccal.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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