SYMBICORT RAPIHALER 200/6 microgrammes par dose, suspension pour inhalation en flacon pressurisé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SYMBICORT RAPIHALER 200/6 microgrammes par dose, suspension pour inhalationen flacon pressurisé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque dose délivrée (mesurée à la sortie de l'embout buccal) contient160 microgrammes de budésonide et 4,5 microgrammes de fumarate de formotéroldihy­draté.

Cela correspond à une dose mesurée de 200 microgrammes de budésonide et6 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension pour inhalation en flacon pressurisé.

Suspension blanche dans une cartouche en aluminium placée dans un boîtierrouge avec un capuchon gris.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)

SYMBICORT RAPIHALER est indiqué en traitement symptomatique de la BPCO chezles adultes âgés de 18 ans et plus dont le VEMS (mesuré aprèsadministration d’un bronchodilatateur) est inférieur à 70% de la valeurthéorique et ayant des antécédents d’exacerbations malgré un traitementbron­chodilatateur continu (voir également rubrique 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

BPCO

Posologie préconisée :

Adultes : 2 inhalations 2 fois par jour.

Populations à risque :

Sujets âgés : pas de recommandations posologiques spécifiques.

Patients insuffisants rénaux ou insuffisants hépatiques : aucune donnéen'est disponible chez les patients insuffisants rénaux ou insuffisantshé­patiques. Néanmoins, compte tenu du métabolisme essentiellement hépatiquedu budésonide et du formotérol, une augmentation de l’expositionsys­témique, est attendue chez les insuffisants hépatiques sévères.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation justifiée de SYMBICORT RAPIHALER 200/6microgrammes chez les enfants âgés de 11 ans et moins ni chez les adolescentsâgés de 12 à 17 ans, dans le traitement symptomatique de la BPCO.

Voie d’administration : voie inhalée.

Instructions pour une utilisation correcte de Symbicort

Lors de l’activation de SYMBICORT, un volume de la suspension est éjectéde la cartouche à une vitesse élevée. Lorsque le patient inhale à traversl’embout buccal et active en même temps l’inhalateur, la substance vasuivre l’air inspiré dans les voies aériennes.

L’utilisation d’une chambre d’inhalation (par exemple AeroChamber PlusFlow ou AeroChamber Plus) avec SYMBICORT (suspension pour inhalation en flaconpressurisé) est généralement recommandé, particulièrement pour les patientsqui ont, ou sont susceptibles d’avoir des difficultés à coordonnerl’ac­tivation du dispositif d’inhalation avec l’inspiration (voirsection 5.2).

Note : Il est important que les patients reçoivent les instructionsap­propriées pour l’utilisation et l’entretien de leur inhalateur et de leurchambre d’inhalation et que leur technique d’inhalation soit adaptée pourassurer un dépôt pulmonaire optimal. Il convient de recommander aupatient :

· de lire attentivement le mode d'emploi dans la notice d'information jointeavec chaque inhalateur,

· si une chambre d’inhalation doit être utilisée, de lire attentivementle mode d’emploi dans la notice d’information qui est jointe à chaquechambre d’inhalation,

· de ne pas utiliser l’inhalateur si le sachet de l’agent dessicant,présent à l’intérieur de l’emballage est endommagé,

· de bien agiter l’inhalateur pendant au moins 5 secondes avant chaqueutilisation pour mélanger correctement son contenu,

· d'amorcer l’inhalateur en l’actionnant 2 fois dans l’air ambiantlors de sa première utilisation ou lorsqu'il n'a pas été utilisé depuis plusd'une semaine ou encore s'il est tombé,

· de retirer le capuchon de l’embout buccal avant chaque inhalation,

· de tenir l’inhalateur en position verticale lors de l'inhalation,

· de placer l’embout buccal dans la bouche, puis tout en inspirantlentement et profondément, d'appuyer fermement sur le dispositif pour libérerle médicament. Le patient devra continuer d’inspirer et maintenirl’in­spiration pendant environ 10 secondes ou aussi longtemps que possible. Lefait d’inhaler tout en appuyant en même temps sur le dispositif pour ledéclencher permet l'inhalation de la substance active,

· d'agiter de nouveau l’inhalateur avant de répéter l’opération,

· de replacer le capuchon sur l’embout buccal après chaqueutilisation,

· de se rincer la bouche à l'eau après inhalation de la dose prescrite,afin de diminuer le risque de candidose oro-pharyngée,

· de nettoyer régulièrement l’embout buccal de l’inhalateur, au moinsune fois par semaine avec un tissu propre et sec,

· de ne jamais mettre l’inhalateur dans l’eau.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Conseils d’administration

Il convient d’informer les patients qu’ils doivent avoir en permanence àleur disposition leur inhalateur dit „de secours“ pour traiter lessymptômes aigus.

Il conviendra de rappeler aux patients de prendre le traitement continu defond par SYMBICORT RAPIHALER même en l’absence de symptômes.

Afin de prévenir le risque de candidose oro-pharyngée (voir rubrique 4.8),il sera recommandé au patient de se rincer la bouche à l'eau après chaqueprise du médicament.

Il est conseillé de ne pas arrêter le traitement avec SYMBICORT RAPIHALERsans avis médical.

Détérioration de la maladie

Si le contrôle des symptômes reste insuffisant malgré le traitement parSYMBICORT RAPIHALER ou si le patient dépasse les doses maximales recommandées,la conduite thérapeutique devra être réévaluée. Une détérioration­soudaine ou progressive du contrôle des symptômes de la BPCO nécessite unavis médical urgent car elle peut annoncer une évolution vers un étatclinique grave engageant le pronostic vital. Il conviendra alors d'envisager uneaugmentation de la corticothérapie (avec par exemple une cure de corticoïdesoraux) ou une antibiothérapie en cas d’infection.

Remplacement d’une corticothérapie orale

En cas de suspicion d’inhibition des fonctions surrénaliennes induite parune corticothérapie préalable par voie générale, il convient de restervigilant lors de la mise en route d’un traitement par SYMBICORT RAPIHALER.

L’administration de budésonide par voie inhalée permet généralement ladiminution du recours aux corticoïdes oraux, cependant, lors du sevrage de lacorticothérapie orale, le risque d'inhibition de la fonction surrénaliennepeut persister pendant une durée très prolongée. L'administration debudésonide inhalé chez les patients cortico-dépendants ne compense pas uneinsuffisance cortico-surrénalienne résiduelle qui peut persister pendant unepériode très prolongée. Dans ce cas, la fonction de l’axehypothalamo-hypophyso-surrénalien doit être surveillé régulièrement.

Lors du remplacement d'une corticothérapie orale par SYMBICORT RAPIHALER,l’effet systémique du corticoïde est diminué ce qui peut entrainer laréapparition de symptômes allergiques (tels que rhinite, eczéma) et/ourhumatolo­giques (telles que douleurs musculaires et articulaires). Un traitementspé­cifique devra être instauré. Une insuffisance cortico-surrénalienne doitêtre suspectée si, dans de rares cas, les symptômes suivants surviennent :fatigue, céphalée, nausée et vomissements. Une augmentation temporaire desdoses de corticoïdes oraux peut alors parfois être nécessaire.

Interactions avec d’autres médicaments

Il convient d’éviter l’administration concomitante d’itraconazole, deritonavir ou d’un autre inhibiteur puissant de l’isoenzyme CYP3A4 (voirrubrique 4.5). Si ces traitements ne peuvent être évités, l’intervalle detemps entre leur administration et celle de SYMBICORT RAPIHALER devra être leplus long possible.

Précaution avec certaines pathologies

SYMBICORT RAPIHALER doit être administré avec précaution chez les patientsprésentant les pathologies suivantes : thyrotoxicose, phéochromocyto­me,diabète sucré, hypokaliémie non traitée, cardiomyopathie obstructive,sténose aortique sous-valvulaire idiopathique, hypertension artériellesévère, anévrisme ou autres troubles cardiovasculaires graves, telle quecardiopathie ischémique, tachyarythmies ou insuffisance cardiaque sévère.

La prudence est requise chez les patients présentant un prolongement del'intervalle QTc. Le formotérol peut lui-même induire un prolongement del’intervalle QTc.

Une hypokaliémie susceptible d’entraîner des conséquences graves peutêtre observée après administration de doses élevées de β2 mimétiques.L’ad­ministration concomitante de β2 mimétiques avec des médicaments ayantun effet hypokaliémiant ou pouvant potentialiser cet effet comme les dérivésxanthiques, les corticoïdes ou les diurétiques peut induire une augmentationdu risque d’hypokaliémie. Il est recommandé de surveiller la kaliémie danstous ces cas.

Comme avec tous les β2 mimétiques, des contrôles supplémentaires de laglycémie peuvent être justifiés chez les patients diabétiques.

L’intérêt de la corticothérapie inhalée devra être réévalué en casde tuberculose pulmonaire active ou quiescente et d’infections fongique ouvirale des voies aériennes.Une perturbation visuelle peut être signalée lorsd’une utilisation systémique et topique de corticoïdes. Si un patientprésente des symptômes tels qu’une vision trouble ou d'autres troublesvisuels, le patient doit être dirigé vers un ophtalmologiste afin d'évaluerles causes possibles, ce qui peut inclure la cataracte, le glaucome ou desmaladies rares et des maladies telles que la Choriorétinopathie SéreuseCentrale (CRSC), qui ont été rapportés après utilisation de corticoïdessys­témiques et topiques.

Fonction surrénalienne

La corticothérapie orale de supplémentation ne doit pas être arrêtéebrusquement.

Un traitement prolongé par corticoïdes inhalés à doses élevées,notamment à des doses supérieures à celles recommandées, peut égalemententraîner une insuffisance surrénale cliniquement significative. Unecorticothérapie de supplémentation adaptée peut s’avérer nécessaire dansles situations de stress telles qu’une infection sévère ou une interventionchi­rurgicale. La réduction rapide de la dose de corticoïdes peut induire uneinsuffisance surrénale aigue. Les symptômes et les signes d’une insuffisancesu­rrénale aigue peuvent être non spécifiques : anorexie, douleursabdomi­nales, perte de poids, fatigue, céphalées, nausées, vomissements, pertede connaissance, convulsions, hypotension et hypoglycémie.

Bronchospasme paradoxal

Comme avec d’autres produits inhalés, un bronchospasme paradoxal peutsurvenir, se manifestant par une augmentation des sifflements bronchiques et unedyspnée immédiatement après la prise. Le bronchospasme paradoxal sera traitéavec un bronchodilatateur d’action rapide qui devra être administréimmé­diatement. La survenue d’un bronchospasme paradoxal doit conduire à unarrêt du traitement par SYMBICORT et à un examen clinique du patient. Laconduite thérapeutique devra être réévaluée pour envisager si nécessaireles alternatives thérapeutiques (voir rubrique 4.8).

Patients présentant une bronchopneumopathie chroniqueobstruc­tive (BPCO)

Il n'a pas été conduit d'étude clinique chez des patients présentant uneBPCO et ayant un VEMS pré-bronchodilatateur >50% de la valeur théorique etun VEMS post-bronchodilatateur <70% de la valeur théorique (voirrubrique 5.1).

Une augmentation de l’incidence des cas de pneumonie, ayant ou nonnécessité une hospitalisation, a été observée chez les patients présentantune BPCO et recevant une corticothérapie inhalée. Bien que cela ne soit pasformellement démontré dans toutes les études cliniques disponibles, ce risquesemble augmenter avec la dose de corticoïde administré.

Les données disponibles ne permettent pas de considérer que le niveau durisque de survenue de pneumonie varie en fonction du corticostéroïde inhaléutilisé.

Il convient de rester vigilant chez les patients présentant une BPCO, lessymptômes de pneumonie pouvant s'apparenter aux manifestations cliniques d'uneexacerbation de BPCO.

Le tabagisme, un âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC)ainsi que la sévérité de la BPCO sont des facteurs de risques de survenue depneumonie.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions pharmacocinétiques

Une augmentation significative des taux sanguins de budésonide peut êtreobservée avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (ex : kétoconazole,i­traconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycine, télithromycine,né­fazodone et inhibiteurs des protéases du VIH). La prise concomitante de cesmédicaments doit être évitée. Si cette association ne peut être évitée,un intervalle de temps suffisamment long devra être respecté entrel’adminis­tration de l’inhibiteur du CYP3A4 et celle du budésonide (voirrubrique 4.4).

Les concentrations plasmatiques de budésonide ont été 6 fois plusimportantes lors de l’administration concomitante de budésonide par voieorale (dose unique de 3 mg) et de kétoconazole 200 mg une fois par jour.Lorsque le kétoconazole était administré 12 heures après le budésonide,les concentrations plasmatiques du budésonide n’étaient augmentées que d'unfacteur 3, traduisant une interaction pharmacocinétique moindre lorsque lesproduits sont administrés à distance. Des données limitées avec lebudésonide administré à forte dose indiquent également une augmentationsig­nificative des taux plasmatiques de budésonide (en moyenne d’un facteur 4)lors de l'administration concomitante d’itraconazole 200 mg en une prise parjour et de budésonide inhalé (en une dose unique de 1000 μg).

Interactions pharmacodynamiques

Les bêta-bloquants peuvent diminuer ou inhiber les effets du formotérol.Sauf en cas de nécessité absolue, l'administration de bêta-bloquants (ycompris en collyres) doit être évitée au cours du traitement par SYMBICORTRAPIHALER.

L'administration concomitante de quinidine, de disopyramide, deprocaïnamide, de phénothiazine et d'antidépresseurs tricycliques peutfavoriser l’allongement de l'intervalle QTc et majorer le risque d'arythmiesven­triculaires.

De plus, la L-Dopa, la L-thyroxine, l'ocytocine et l'alcool peuvent diminuerla tolérance cardiaque aux β2 mimétiques.

L'administration concomitante d'IMAO, ou de produits ayant des propriétéssimi­laires tels que la furazolidone et la procarbazine, peut favoriser lespoussées hypertensives.

Le risque d'arythmie est augmenté chez les patients recevant desanesthésiques volatils halogénés.

L'administration concomitante d'autres bêta-adrénergiques oud’anticholi­nergiques peut potentialiser les effets de cesbronchodila­tateurs.

L’existence d’une hypokaliémie augmente le risque d’arythmie chez lespatients recevant un traitement par des digitaliques.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de donnée clinique disponible concernant l’utilisation deSYMBICORT RAPIHALER ou de l’association de formotérol et budésonide lors dela grossesse. Au cours d’une étude sur le développement embryo-foetal chezle rat, aucun effet additionnel lié à l’association n’a étéobservé.

Il n’y a pas de données fiables concernant l'utilisation du formotérolchez la femme enceinte. Au cours des études animales, le formotérol aentraîné des effets toxiques lors d’expositions systémiques très élevées(voir rubrique 5.3).

Les données disponibles pour environ deux mille grossesses, n’ont pasrévélé d’augmentation du risque tératogène associé à l’utilisation dubudésonide inhalé. Chez l’animal, les glucocorticoïdes induisent desmalformations (voir rubrique 5.3). Toutefois ces observations ne semblent paspertinentes chez la femme enceinte aux doses thérapeutiques.

Chez l'animal l’administration de glucocorticoïdes à doses élevées maisinférieures aux doses tératogènes pendant la période prénatale a entraînéun risque accru de retard de croissance intra-utérine et de maladiescardi­ovasculaires à l'âge adulte, une modification permanente de la densitéen glucorécepteurs, une altération de la recapture des neuromédiateurs et desmodifications du comportement.

SYMBICORT RAPIHALER ne sera utilisé chez la femme enceinte que sinécessaire.

Le budésonide est excrété dans le lait maternel. Toutefois, aux dosesthérapeu­tiques, il n’est pas attendu de retentissement sur l’enfantallaité. En clinique humaine, aucune donnée n’est disponible sur le passagedu formotérol dans le lait maternel. Chez le rat, de faibles quantités deformotérol ont été retrouvées dans le lait. En conséquence, l’utilisationde SYMBICORT RAPIHALER au cours de l’allaitement ne sera envisagée que sinécessaire.

Il n’y a pas de données disponibles sur l’effet potentiel du budésonidesur la fertilité. Les études de reproduction chez l’animal avec leformotérol ont montré une tendance à la diminution de la fertilité chez lesrats mâles lors d’une forte exposition systémique (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

SYMBICORT RAPIHALER n'a pas d’influence, ou une influence négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

SYMBICORT RAPIHALER contenant du budésonide et du formotérol, les effetsindésirables sont les mêmes que ceux observés avec chacun des principesactifs. Il n'a pas été observé d'augmentation de la fréquence des effetsindésirables suite à l'administration concomitante des deux principes actifs.Les évènements les plus fréquemment observés sont ceux qui sont liés àl’effet β2 mimétique, tels que tremblements et palpitations. Ils sont leplus souvent transitoires et régressent lors de la poursuite du traitement.

Les événements indésirables imputables au budésonide ou au formotérolsont présentés ci-après par classe-organe et par fréquence. Les fréquencessont définies telles que : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100et < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1000 et < 1/100), rares (≥1/10 000 et < 1/1000) et très rares (< 1/10 000).

Tableau 1

La survenue de candidoses oropharyngées est liée à un dépôt dumédicament sur les muqueuses. Afin de réduire leur risque d’apparition, ildoit être recommandé au patient de se rincer la bouche à l’eau aprèschaque dose. En général, la candidose oropharyngée peut être traitée par unantifongique local sans qu’il soit nécessaire d’arrêter le traitement parcorticoïde inhalé.

Comme avec les autres produits inhalés, un bronchospasme paradoxal peutsurvenir dans de très rares cas (chez moins de 1 personne sur 10 000) semanifestant par une augmentation du sifflement bronchique et une dyspnée à lasuite de l’inhalation du produit. Le bronchospasme paradoxal sera traité avecun bronchodilatateur d’action rapide qui devra être administréimmé­diatement. La survenue d’un bronchospasme paradoxal doit conduire à unarrêt du traitement par SYMBICORT RAPIHALER et à un examen clinique dupatient. La conduite thérapeutique devra être réévaluée pour envisager sinécessaire les alternatives thérapeutiques (voir rubrique 4.4).

La corticothérapie inhalée peut entraîner des effets systémiques, enparticulier lors de traitements prolongés à fortes doses. La survenue de ceseffets est néanmoins beaucoup moins probable qu’au cours d’unecorticot­hérapie orale. Les effets systémiques possibles incluent : syndrome deCushing, tableau Cushingoïde, freination de la fonction surrénalienne, retardde croissance chez l’enfant et l’adolescent, diminution de la densitéminérale osseuse, cataracte et glaucome. Une susceptibilité accrue auxinfections et une diminution de la capacité à s’adapter aux situations destress peuvent également être observées. Ces effets sont probablementdé­pendants de la dose, de la durée d’exposition, d’un traitementcon­comitant ou antérieur par corticostéroïdes et varient en fonction de lasensibilité individuelle.

Le traitement par β2 mimétique peut entraîner une augmentation des tauxsanguins d’insuline, d’acides gras libres, glycérol et corpscétoniques.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes d’un surdosage en formotérol sont ceux d’une exacerbationdes effets β2 adrénergiques : tremblements, céphalées, palpitations. Lessymptômes rapportés de cas isolés sont tachycardie, hyperglycémie,hy­pokaliémie, allongement de l’intervalle QTC, arythmie, nausées etvomissements. Une surveillance clinique et un traitement symptomatique sontpréconisés.

L’administration de 90 microgrammes sur 3 heures chez des patients ayantune obstruction bronchique n’a pas entraîné de conséquences cliniques entermes de sécurité.

Un surdosage aigu en budésonide, même à dose très élevée, ne constituepas une urgence vitale. L’administration chronique de doses supérieures auxdoses recommandées entraîne le risque d’apparition d’effetsgluco­corticoïdes systémiques, tels que hypercorticisme et freinationsurré­nalienne.

Si le traitement par SYMBICORT RAPIHALER doit être interrompu en raisond’un surdosage du composant formotérol, le remplacement par un traitementcor­ticoïde inhalé approprié doit être envisagé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments pour les syndromes obstructifsdes voies aériennes : Adrénergiques, médicaments pour inhalation, code ATC :R03AK07.

SYMBICORT contient 2 principes actifs de mécanisme d’action différents(for­motérol et budésonide) exerçant un effet additif sur la diminution desexacerbations de la BPCO.

Budésonide

Le budésonide est un glucocorticoïde, qui, lorsqu’il est inhalé, exerceun effet anti-inflammatoire dose-dépendant au niveau des voies aériennes,résultant en une diminution des symptômes et des exacerbations de la BPCO. Lebudésonide par voie inhalée a moins d’effets indésirables sévères que lescorticoïdes administrés par voie générale. Le mécanisme d’action exact àl’origine de l’effet anti-inflammatoire exercé par les glucocorticoïdes­n’est pas connu.

Formotérol

Le formotérol est un agoniste sélectif des récepteurs β2 adrénergiquesqui, lorsqu’il est inhalé, entraîne une relaxation rapide et de longuedurée des muscles lisses bronchiques chez les patients présentant unebroncho-constriction réversible. L’effet bronchodilatateur estdose-dépendant et se produit dans les 1 à 3 minutes. La durée de l’effetaprès administration d’une dose unique persiste pendant au moins12 heures.

L’efficacité et la sécurité clinique de SYMBICORT RAPIHALER 200/6microgrammes, suspension pour inhalation en flacon pressurisé, ont étéévaluées dans le traitement de la BPCO dans 2 études de 12 mois (Études001 et 003) et une étude de 6 mois (Étude 002). SYMBICORT RAPIHALER 200/6microgrammes administré à la dose de 2 inhalations 2 fois par jour a étécomparé à la dose correspondante de 6 microgrammes de fumarate de formotéroldihydraté (soit 2 inhalations 2 fois par jour) dans les Études 001, 002 et003 et la dose correspondante de 200 microgrammes de budésonide (soit2 inhalations 2 fois par jour) dans l’Étude 002.

Les critères principaux d’évaluation étaient le VEMS pré-dose mesuréavant administration du traitement et le VEMS post-dose, mesuré 1h aprèsl’adminis­tration (Études 001 et 002) ainsi que les exacerbations de BPCO(Étude 003). Un total de 4887 patients présentant une BPCO modérée àsévère ont été randomisés dans 3 essais dans lesquels 1178 patientsé­taient traités par SYMBICORT RAPIHALER 200/6 microgrammes. Le critèred’inclusion pour les 3 études était un VEMS pré-bronchodilatateur <50%de la valeur théorique. A l’inclusion, la valeur médiane du VEMSpré-bronchodilatateur était de 39 % de la valeur théorique.

Dans les Études 001 et 002, l'augmentation moyenne du VEMS post-dose étaitsupérieure dans le groupe traité par SYMBICORT RAPIHALER 200/6 microgrammescom­parativement au placebo (respectivement 180 mL et 170 mL) ainsi que celledu VEMS pré-dose (respectivement 90 mL et 80 mL).

Dans les Études 001 et 002, l'augmentation moyenne du VEMS post-dose dansle groupe traité par SYMBICORT RAPIHALER 200/6 microgrammes comparativement augroupe traité par formotérol (respectivement 30 mL et 40 mL) ainsi que celledu VEMS pré-dose (respectivement 40 mL et 40 mL).

Dans l’étude de 12 mois (001), le taux d'exacerbations sévères(définies comme une aggravation de la BPCO nécessitant l’utilisation decorticoïdes oraux et/ou une hospitalisation) était significativement réduitdans le groupe traité par SYMBICORT RAPIHALER 200/6 microgrammes de 37 %comparativement au placebo (p<0,001) et de 25 % comparativement auformotérol (p=0,004). Le risque de survenue de la première exacerbation étaitréduit de 34 % comparativement au placebo (p<0,001) et de 23 %comparativement au formotérol (p=0,015).

Dans les 2 études, la dyspnée, la consommation quotidienne debronchodila­tateurs utilisés en traitements dits „de secours“, les réveilsnocturnes et la qualité de vie en relation avec l'état de santé (mesurée àl'aide du score total du questionnaire respiratoire de St-George) étaientsignifi­cativement améliorés dans le groupe Symbicort comparativement au groupeplacebo.

Des mesures répétées du VEMS sur 12 heures ont été réalisées dans dessous-groupes de patients dans les 2 Études 001 et 002. Le temps médiand'apparition de la bronchodilatation (>15% d’amélioration du VEMS) étaitde 5 minutes dans le groupe de patients recevant du SYMBICORT RAPIHALER 200/6microgrammes. L’amélioration maximale du VEMS survenait approximativement aubout de 2 heures après l'administration et l’effet bronchodilata­teurpost-dose était généralement maintenu pendant 12 heures.

Dans une deuxième étude de 12 mois (003), Le nombre d'exacerbation­ssévères était significativement réduit de 35% dans le groupe traité parSYMBICORT RAPIHALER 200/6 microgrammes comparativement au formotérol(p<0,001) et le risque de première exacerbation était réduit de 21%(p=0,026).

Le traitement a été bien toléré. L’évaluation de la tolérance des3 essais a révélé un profil de sécurité pour SYMBICORT RAPIHALER quicorrespondait à celui de SYMBICORT TURBUHALER ainsi qu'à celui du budésonideet du formotérol administré seul.

Il n’y a pas d’utilisation justifiée de SYMBICORT RAPIHALER 200/6microgrammes chez les enfants ou adolescents dans le traitement symptomatique dela BPCO.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration de SYMBICORT RAPIHALER 200/6 microgrammes, suspensionpour inhalation en flacon pressurisé, à la dose de 2 ou 4 inhalations2 fois par jour pendant 5 jours chez des sujets sains, la concentration­plasmatique du budésonide a augmenté en moyenne proportionnellement à ladose. Le taux d'accumulation dans le groupe ayant reçu 2 inhalations 2 foispar jour était de 1,32 pour le budésonide et de 1,77 pour leformotérol.

Dans une étude en dose unique, 12 inhalations de SYMBICORT 100/6microgrammes, suspension pour inhalation en flacon pressurisé, ont étéadministrées à des patients présentant une BPCO. Le pic de concentration­plasmatique moyen de 3,3 nmol/L de budésonide a été atteint 30 minutesaprès l’administration et le pic de concentration plasmatique moyen de167 pmol/L de formotérol a été rapidement atteint en 15 minutes aprèsl’adminis­tration.

Dans une étude en dose unique, 8 inhalations de SYMBICORT RAPIHALER 200/6microgrammes, suspension pour inhalation en flacon pressurisé et de SYMBICORTTURBUHALER 200/6 microgrammes (soit une dose totale de 1280/36 microgrammes) ontété administrées à des volontaires sains. Les concentrations sanguines deprincipes actifs étaient comparables entre SYMBICORT RAPIHALER, suspension pourinhalation en flacon pressurisé, et SYMBICORT TURBUHALER. L’aire sous lacourbe du budésonide mesuré après administration de SYMBICORT RAPIHALER,sus­pension pour inhalation en flacon pressurisé, correspondait à 90% de celledu comparateur SYMBICORT TURBUHALER. L’aire sous la courbe du formotérol,après administration de SYMBICORT RAPIHALER, (suspension pour inhalation enflacon pressurisé, correspondait à 116 % de celle du comparateur SYMBICORTTURBU­HALER.

L’exposition systémique du budésonide et du formotérol de SYMBICORTRAPIHALER 200/6 microgrammes (suspension pour inhalation en flacon pressurisé)avec et sans la chambre d’inhalation AeroChamber Plus Flow Vu a étéévaluée dans une étude menée chez des volontaires sains.

L’exposition systémique totale de SYMBICORT RAPIHALER (suspension pourinhalation en flacon pressurisé), administré à l’aide de la chambred’inhalation AeroChamber Plus Flow Vu était augmentée comparée à uneadministration sans chambre d’inhalation, avec une ASC moyenne de 68% et 77%plus élevée pour le budésonide et le formotérol, respectivement. Cependant,les augmentations les plus importantes d’exposition avec la chambred’inhalation ont été observées chez des sujets montrant une expositionfaible sans chambre d’inhalation (due le plus probablement à une mauvaisetechnique d’inhalation).

Il n’a pas été mis en évidence d’interactions pharmacocinéti­quesentre le budésonide et le formotérol.

Le formotérol est métabolisé par conjugaison (formation de métabolitesactifs O-déméthylés et de métabolites déformylés, qui sont essentiellemen­tretrouvés sous forme de conjugués inactifs). Le budésonide subit unemétabolisation importante (environ 90%) en composé d’action glucocorticoïde­réduite par effet de premier passage hépatique. L'activité glucocorticoïdedes métabolites les plus importants, 6 bêta-hydroxy-budésonide et16 alpha-hydroxy-prednisolone, est de moins de 1% de celle du budésonide. Iln’y a pas d’éléments en faveur d’interactions métaboliques ou dedéplacement des liaisons aux protéines plasmatiques entre le formotérol et lebudésonide.

Le formotérol est essentiellement métabolisé par voie hépatique avantélimination urinaire. Après inhalation, 8 à 13% de la dose délivrée deformotérol est excrétée dans les urines sous forme inchangée. La clairanceplas­matique du formotérol est élevée (environ 1,4 l/min), et sa demi-vied'élimination tardive est en moyenne de 17 heures.

Le budésonide est métabolisé principalement par l’isoenzyme CYP3A4. Lesmétabolites du budésonide sont éliminés dans les urines en partie sous formeconjuguée. Le budésonide est retrouvé en quantité négligeable sous formeinchangée. La clairance plasmatique du budésonide est élevée (environ1,2 l/min) et la demi-vie d'élimination après administration intraveineuseest en moyenne de 4 heures.

Les paramètres pharmacocinétiques du formotérol et du budésonide ne sontpas établis chez les patients insuffisants rénaux. Les expositionssys­témiques au budésonide et au formotérol peuvent être augmentées en casd’insuffisance hépatique.

L’exposition systémique au budésonide et au formotérol est corrélée defaçon linéaire à la dose administrée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez l’animal, la toxicité du budésonide et du formotérol administréssé­parément ou en association, est liée à une exacerbation de l’effetpharma­cologique.

Des malformations ont été observées au cours des études de reproductionmenées chez l’animal, avec les glucocorticoïdes tels que le budésonide(fente palatine, malformations squelettiques). Toutefois, ces résultatsexpé­rimentaux observés chez l’animal ne sont pas extrapolables à l’hommeaux doses recommandées.

Les études de reproduction menées avec le formotérol chez l’animal, ontmis en évidence une tendance à la réduction de la fertilité du rat mâlelorsque l’exposition systémique était élevée. Des pertes implantatoires,une diminution du taux de survie post-natale précoce ainsi qu’une diminutiondu poids de naissance ont également été observés lorsque les expositionssys­témiques étaient très supérieures à celles observées en clinique. Cesrésultats expérimentaux observés chez l’animal ne semblent pas pertinentschez l’homme.

Les données précliniques sur le gaz propulseur HFA 227 ne contenant pas deCFC ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme sur la based’études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité aprèsadministra­tions de doses répétées, de génotoxicité, de cancérogénicitéet de la toxicité sur la reproduction et le développement.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Apaflurane (HFA 227)

Povidone

Macrogol 1000

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après première ouverture : 3 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pour de meilleurs résultats, ce médicament doit être conservé àtempérature ambiante avant son utilisation. Ne pas réfrigérer ni congeler.Protéger du gel et de la lumière directe du soleil.

Remettre en place le capuchon de l’embout buccal fermement aprèsutilisation.

Comme pour beaucoup de médicaments inhalés en flacon pressurisé, l’effetthérape­utique de ce médicament diminue quand le flacon est froid. Cemédicament doit être maintenu à température ambiante avant son utilisation.La cartouche contient un liquide pressurisé. Ne pas exposer à destempératures supérieures à 50°C. Ne pas percer la cartouche. La cartouche nedoit pas être cassée, percée ou brûlée, même si elle semble vide.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

La suspension est contenue dans une cartouche recouverte intérieuremen­td’aluminium et dotée d’une valve doseuse et d’un indicateur de doses. Leflacon est placé dans un inhalateur en plastique rouge muni d’un emboutbuccal en plastique blanc recouvert d’un capuchon de couleur grise. Après lepremier amorçage, chaque inhalateur délivre 120 inhalations (bouffées) debudésonide/fu­marate de formotérol dihydraté 200/6 microgrammes. Chaqueinhalateur est enveloppé individuellement dans un sachet en aluminium laminécontenant un agent dessicant.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ASTRAZENECA

Tour Carpe Diem

31 place des Corolles

92400 COURBEVOIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 598 7 6 : 1 flacon(s) pressurisé(s) aluminium de 120 dosesavec valve(s) doseuse(s) avec embout(s) buccal (aux)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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