SYMBICORT TURBUHALER 200 microgrammes/6 microgrammes par dose, poudre pour inhalation - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SYMBICORT TURBUHALER 200 microgrammes/6 microgrammes par dose, poudre pourinhalation

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque dose nominale contient :

Budésonide...­.............­.............­.............­.............­.............­...........200,00 mi­crogrammes par inhalation

Fumarate de formotéroldihy­draté........­.............­.............­.............­....6,00 micro­grammes par inhalation

Chaque dose délivrée au travers de l’embout buccal contient :

Budésonide...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....160,00 mi­crogrammes

Fumarate de formotérol dihydraté....­.............­.............­.............­.............­.............­.4,50 microgram­mes

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté 730 microgrammes par dosedélivrée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour inhalation.

Poudre blanche.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Asthme

SYMBICORT TURBUHALER est indiqué en traitement continu de l'asthmepersistant, dans les situations où l’administration par voie inhalée d’unmédicament associant un corticoïde et un bronchodilatateur β2 mimétiquedelongue durée d’action est justifiée :

– chez les patients insuffisamment contrôlés par une corticothérapi­einhalée et la prise d’un bronchodilatateur β2 mimétique de courte duréed’action par voie inhalée à la demande.

ou

– chez les patients contrôlés par l’administration d’unecorticot­hérapie inhalée associée à un traitement continu par β2 mimétiquede longue durée d’action par voie inhalée.

· Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)

SYMBICORT TURBUHALER est indiqué en traitement symptomatique de la BPCO chezles adultes âgés de 18 ans et plus dont le VEMS (mesuré aprèsadministration d’un bronchodilatateur) est inférieur à 70% de la valeurthéorique et ayant des antécédents d’exacerbations malgré un traitementbron­chodilatateur continu (voir également la rubrique 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie inhalée.

Posologie

SYMBICORT TURBUHALER ne doit pas être utilisé pour l’initiation d’untraitement antiasthmatique.

La posologie est individuelle. Le dosage de SYMBICORT TURBUHALER seraprescrit en fonction de la sévérité de la maladie.

Que ce soit à l’initiation ou pendant les phases d’adaptation dutraitement de fond, si les dosages disponibles de l’association fixe deSYMBICORT TURBUHALER ne permettent pas d’ajuster la posologie de chacun desprincipes actifs en fonction de l’état clinique du patient, β2mimétiqueet/ou corticostéroïdes devront être administrésin­dividuellemen­t.

Il convient de toujours rechercher la posologie minimale efficace permettantd'obtenir le contrôle des symptômes.

Le médecin vérifiera régulièrement que le dosage de SYMBICORT TURBUHALERprescrit est adapté pour un traitement optimal du patient. Lorsque celui-ci estobtenu avec la posologie minimale recommandée, l’administration d’uncorticoïde seul pourra être envisagée comme étape suivante dans la recherchedu traitement minimal efficace.

Il existe deux modalités thérapeutiques d’administration de SYMBICORTTURBUHALER 200 microgrammes/6 microgrammes par dose :

A. SYMBICORT TURBUHALER utilisé en traitement continu de fond :

SYMBICORT TURBUHALER est utilisé comme traitement continu de fond et unbronchodilatateur d’action rapide est utilisé séparément pour soulager lessymptômes d’asthme.

B. SYMBICORT TURBUHALER utilisé à la fois en traitement continu de fond et,en cas de besoin, pour soulager les symptômes d’asthme :

SYMBICORT TURBUHALER est utilisé à la fois en traitement continu de fondet, en cas de besoin, en réponse à la survenue de symptômes d’asthme pourles soulager.

Il convient d’informer les patients qu’ils doivent avoir en permanence àleur disposition leur bronchodilatateur d’action rapide en traitement desecours pour soulager les symptômes aigus d’asthme.

Posologie préconisée :

Adultes (18 ans et plus) : 1–2 inhalations deux fois par jour.

Certains patients peuvent nécessiter jusqu’à une dose maximum de4 inhalations deux fois par jour.

Adolescents (12–17 ans) : 1–2 inhalations deux fois par jour.

Enfants (6 ans et plus) : un dosage plus faible (100 microgram­mes/6microgram­mes par dose) de SYMBICORT TURBUHALERest disponible pour lestraitements des enfants de 6 à 11 ans.

Enfants de moins de 6 ans : un dosage plus faible (100 microgram­mes/6microgram­mes par dose) de SYMBICORT TURBUHALERest disponible pour lestraitements des enfants de 6 à 11 ans.

Enfants de moins de 6 ans : en raison de données limitées, SYMBICORTTURBUHALER n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 6 ans.

En pratique courante, lorsque les symptômes ont régressé avec deux prisesquotidiennes, un rythme d’administration en une prise par jour peutéventuellement être envisagé dans le cadre de la recherche de la doseminimale efficace si le médecin estime nécessaire de maintenir un traitementpar bronchodilatateur longue durée d’action en combinaison avec uncorticoïde inhalé pour le contrôle des symptômes.

Une augmentation de la consommation de bronchodilatateur à action rapide estle signe d’une déstabilisation de la maladie sous-jacente et nécessite uneréévaluation du traitement de l’asthme.

Les patients prennent quotidiennement SYMBICORT TURBUHALER en traitementcontinu de fond et utilisent aussi SYMBICORT TURBUHALER en cas de besoin enréponse à la survenue de symptômes d’asthme pour les soulager. Les patientsdevront être informés qu’ils doivent avoir en permanence SYMBICORTTURBUHALER à leur disposition en traitement de secours.

Pour les patients prenant SYMBICORT TURBUHALER pour soulager les symptômes,l’u­tilisation préventive de SYMBICORT TURBUHALER pour lesbronchocon­strictions induites par allergène ou lors d’effort, devrait fairel'objet d'une discussion entre le médecin et le patient ; les recommandation­sd'utilisation doivent prendre en compte la fréquence des besoins. En casd’utilisation fréquente de bronchodilatateur sans qu’il soit nécessaired’au­gmenter la dose de corticostéroïdes inhalés, une autre alternativethé­rapeutique pour soulager les symptômes doit être utilisée.

L’utilisation de SYMBICORT TURBUHALER en traitement continu de fond et poursoulager les symptômes d’asthme sera envisagée notamment chez despatients :

· ayant un contrôle insuffisant de l’asthme avec recours fréquent auxβ2 mimétiques de courte durée d’action inhalés,

· ayant eu des antécédents d’exacerbations d’asthme ayant nécessitéune intervention médicalisée.

Une surveillance médicale attentive des effets indésirablesdose-dépendants est nécessaire chez les patients consommant de façonfréquente des doses journalières élevées de SYMBICORT TURBUHALER poursoulager leurs symptômes d’asthme.

Posologie préconisée :

Adultes et adolescents (12 ans et plus) :

La dose recommandée en traitement continu de fond est de 2 inhalations parjour, administrées en deux prises par jour (1 inhalation matin et soir), ou enune prise (2 inhalations le matin ou le soir). Chez certains patients, une dosequotidienne de fond de 2 inhalations deux fois par jour peut êtrenécessaire.

En cas de besoin, pour soulager les symptômes, les patients prendront1 inhalation supplémentaire de SYMBICORT TURBUHALER. Si les symptômespersistent après quelques minutes, l’inhalation sera renouvelée.

Ne pas prendre plus de 6 inhalations en une seule fois.

Une dose totale quotidienne de plus de 8 inhalations n’est généralementpas nécessaire ; toutefois, une dose totale allant jusqu’à 12 inhalation­spourra être utilisée sur une période limitée. Il convient de fortementrecom­mander aux patients utilisant plus de 8 inhalations par jour de prendre unavis médical. Ils devront être réévalués et leur traitement de fondreconsidéré.

Enfants de moins de 12 ans :

Chez les enfants, il n’est pas recommandé d’utiliser SYMBICORTTURBUHALER selon la modalité thérapeutique décrite ci-dessus au paragraphe B: utilisation de SYMBICORT TURBUHALER à la fois en traitement continu de fondet pour soulager les symptômes d’asthme.

Posologie préconisée :

Adultes :

2 inhalations deux fois par jour.

Populations à risque :

Il n’y a pas de recommandations posologiques particulières chez lessujets âgés.

Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation de SYMBICORTTURBUHALER chez les patients insuffisants rénaux ou insuffisants hépatiques.Né­anmoins, compte tenu du métabolisme essentiellement hépatique dubudésonide et du formotérol, une augmentation de l’exposition systémiquechez les insuffisants hépatiques sévères, est présagée.

Le fonctionnement du dispositif est lié à l'inspiration : la poudrecontenue dans le récipient est délivrée dans les voies aériennes lorsque lepatient inspire au travers de l’embout buccal.

Il convient de recommander au patient :

· de lire attentivement le mode d'emploi dans la notice d'information jointeavec chaque inhalateur de SYMBICORT TURBUHALER,

· d'inspirer à fond au travers de l'embout buccal pour assurer la diffusionoptimale de la poudre dans les voies aériennes,

· de ne jamais souffler dans l'embout buccal,

· de bien refermer le capuchon de l’inhalateur de SYMBICORT TURBUHALERaprès chaque utilisation,

· de se rincer la bouche à l'eau après les inhalations du traitementcontinu de fond, afin de diminuer le risque de candidose oro-pharyngée. En casd’apparition de candidose oro-pharyngée, les patients devront également serincer la bouche à l’eau après chacune des inhalations supplémentaires­réalisées « à la demande ».

Il convient d’informer le patient sur le fait que la quantité de produitdélivrée au cours de chaque inhalation étant très faible, l’administrationou le goût du médicament ne sont le plus souvent pas perçus.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la (aux) substance(s) active(s) ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1 (le lactose peut contenir desprotéines de lait en faible quantité).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dès que les symptômes de l’asthme sont contrôlés, une diminutionpro­gressive de la dose de SYMBICORT TURBUHALER doit être envisagée. Il estimportant que les patients soient suivis régulièrement lors de la phase deréduction du traitement. La dose minimale efficace de SYMBICORT TURBUHALER doitêtre utilisée (voir rubrique 4.2).

Il convient d’informer les patients qu’ils doivent avoir en permanence àleur disposition leur inhalateur de secours, c’est-à-dire : soit SYMBICORTTURBU­HALER(pour les patients asthmatiques utilisant SYMBICORT TURBUHALERà lafois en traitement de fond et pour soulager les symptômes d’asthme), soit unbronchodilatateur d’action rapide (pour tous les patients utilisant SYMBICORTTURBU­HALERuniquement en traitement de fond).

Il conviendra de rappeler au patient de prendre le traitement continu de fondpar SYMBICORT TURBUHALER selon la prescription médicale, même en l’absencede symptômes.

Afin de prévenir le risque de candidose oro-pharyngée (voir rubrique 4.8),il sera recommandé au patient de se rincer la bouche à l'eau après chaqueprise du médicament administré en traitement continu de fond. En cas decandidose oro-pharyngée, les patients devront également se rincer la bouche àl’eau après les inhalations réalisées « à la demande ».

Avant l’arrêt du traitement, les doses devront être diminuéesprogres­sivement, le traitement ne devant pas être arrêté brutalement.L’arrêt complet du traitement par corticostéroïdes inhalés ne devrait pasêtre envisagé à moins qu'il ne soit temporaire pour confirmer le diagnosticd'asthme.

Des évènements indésirables graves liés à l’asthme et desexacerbations peuvent survenir au cours du traitement par SYMBICORT TURBUHALER.Il convient d’informer les patients que si les symptômes de l’asthmepersistent ou s’aggravent au cours du traitement par SYMBICORT TURBUHALER, ilsdoivent continuer leur traitement et prendre avis auprès de leur médecin.

Si le contrôle des symptômes reste insuffisant à la suite du traitementpar SYMBICORT TURBUHALER ou si le patient dépasse les doses maximalesrecom­mandées de SYMBICORT TURBUHALER, la thérapeutique devra êtreréévaluée (voir rubrique 4.2).

Une détérioration soudaine ou progressive du contrôle des symptômesd’asthme ou de BPCO nécessite un avis médical urgent car elle peut annoncerune évolution vers un état clinique grave engageant le pronostic vital. Ilconviendra alors d'envisager une augmentation de la corticothérapie (avec parexemple une cure de corticoïdes oraux) ou une antibiothérapie en casd’infection.

Le traitement par SYMBICORT TURBUHALER ne doit pas être initié pendant uneexacerbation, une aggravation significative ou une déstabilisation aiguë del’asthme.

En cas de suspicion d’inhibition des fonctions surrénaliennes liée à unecorticothérapie préalable par voie générale, une attention particulièresera portée lors de la mise en route d’un traitement par SYMBICORTTURBU­HALER.

L’administration de budésonide par voie inhalée permet généralement ladiminution du recours aux corticoïdes oraux, cependant, lors du sevrage de lacorticothérapie orale, les patients peuvent rester à risque de réponsesurréna­lienne altérée pendant une durée très prolongée. Le retour à lanormale de la fonction cortico-surrénalienne peut parfois être très longaprès l’arrêt de la corticothérapie orale. Les patients cortico-dépendantspar voie orale mis sous budésonide inhalé peuvent être à risqued’altération de la fonction cortico-surrénalienne pendant une durée trèsprolongée. Dans ce cas, une surveillance régulière de la fonction de l’axehypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) doit être réalisée.

Lors du remplacement d'une corticothérapie orale par SYMBICORT TURBUHALER,l’action systémique du corticoïde est diminuée ce qui peut se traduire parla réapparition de symptômes allergiques et/ou rhumatologiques tels querhinite, eczéma et/ou douleurs musculaires et articulaires. Un traitementspé­cifique devra être instauré dans ces situations. Une insuffisanceglu­cocorticostéroïde doit être suspectée si, dans de rares cas, lessymptômes suivants surviennent : fatigue, céphalée, nausée et vomissements.Dans ces situations, une augmentation temporaire des doses de corticoïdes orauxpeut parfois être nécessaire.

SYMBICORT TURBUHALER contient du lactose (< 1 mg/dose). En général, lesfaibles quantités administrées n’ont pas de conséquence chez les personnesinto­lérantes au lactose. Cet excipient peut néanmoins contenir des protéinesde lait en faible quantité pouvant être à l’origine de réactionsaller­giques.

Il convient d’éviter l’administration concomitante d’itraconazole, deritonavir ou d’un autre inhibiteur puissant de l’isoenzyme CYP3A4 (voirrubrique 4.5). Si ces traitements ne peuvent être évités, l’intervalle detemps entre leur administration et celle de SYMBICORT TURBUHALER devra être leplus long possible. L’utilisation de SYMBICORT TURBUHALER à la fois pour letraitement continu de fond et « à la demande » pour soulager les symptômesd’asthme n’est pas recommandée chez les patients traités par lesmédicaments inhibiteurs puissants de l’isoenzyme CYP3A4.

SYMBICORT TURBUHALER doit être administré avec précaution chez lespatients présentant les pathologies suivantes : thyrotoxicose,phé­ochromocytome, diabète sucré, hypokaliémie non traitée, cardiomyopathi­eobstructive, sténose aortique sous-valvulaire idiopathique, hypertensionar­térielle sévère, anévrisme ou autres troubles cardiovasculaires graves,telle que cardiopathie ischémique, tachyarythmies ou insuffisance cardiaquesévère.

La prudence est requise chez les patients présentant un prolongement del'intervalle QTc. Le formotérol lui-même peut induire un prolongement del’intervalle QTc.

Une hypokaliémie susceptible d’entraîner des conséquences graves peutêtre observée après administration de doses élevées de β2 mimétiques.L’ad­ministration concomitante de β2 mimétiques avec des médicaments ayantun effet hypokaliémiant ou pouvant potentialiser cet effet comme les dérivésxanthiques, les corticoïdes ou les diurétiques peut induire une augmentationdu risque d’hypokaliémie. La prudence est particulièrement recommandée encas d'asthme instable avec recours variable aux bronchodilatateurs à lademande, en cas d’asthme aigu grave du fait de l’hypoxémie qui majore lerisque vital, et dans toutes autres situations susceptibles d’augmenter lerisque d’hypokaliémie, il est recommandé de surveiller la kaliémie danstous ces cas.

Comme avec tous les β2 mimétiques, des contrôles supplémentaires de laglycémie peuvent être justifiés chez les patients diabétiques.

L’intérêt de la corticothérapie inhalée et la dose administrée devrontêtre réévalués en cas de tuberculose pulmonaire active ou quiescente,d’in­fections fongique ou virale des voies aériennes.

La corticothérapie inhalée peut entraîner des effets systémiques, enparticulier lors de traitements à fortes doses ou prolongés. La survenue deces effets est néanmoins beaucoup moins probable qu’au cours d’unecorticot­hérapie orale. Il peut être observé un syndrome de Cushing, untableau Cushingoïde, une freination de la fonction surrénalienne, un retard decroissance chez l’enfant et l’adolescent, une diminution de la densitéminérale osseuse, une cataracte et un glaucome, et plus rarement des troublespsycho­logiques ou comportementaux incluant hyperactivité psychomotrice,trou­bles du sommeil, anxiété, dépression ou agressivité (particulière­mentchez les enfants) (voir rubrique 4.8).

Il convient de garder en mémoire les effets potentiels sur la densitéminérale osseuse en particulier chez les patients recevant de fortes doses decorticoïdes par voie inhalée au long cours et présentant des facteurs derisque d’ostéoporose. Il n’a pas été mis en évidence d’effetssigni­ficatifs sur la densité minérale osseuse, au cours d’études cliniquesà long terme, effectuées chez des enfants recevant en moyenne 400 µg/j (dosenominale) de budésonide ou chez des adultes recevant 800 µg/j (dose nominale)de budésonide. Aucune donnée n’est disponible concernant l’effet deSYMBICORT TURBUHALER à des doses plus élevées.

Une perturbation visuelle peut être signalée lors d’une utilisationsys­témique et topique de corticoïdes. Si un patient présente des symptômestels qu’une vision trouble ou d'autres troubles visuels, le patient doit êtredirigé vers un ophtalmologiste afin d'évaluer les causes possibles, ce quipeut inclure la cataracte, le glaucome ou des maladies rares et des maladiestelles que la Choriorétinopathie Séreuse Centrale (CRSC), qui ont étérapportés après utilisation de corticoïdes systémiques et topiques.

La corticothérapie orale de supplémentation ou le traitement parbudésonide inhalé ne doivent pas être arrêtés brusquement.

Un traitement prolongé par corticoïdes inhalés à doses élevées,notamment à des doses supérieures à celles recommandées, peut égalemententraîner une insuffisance surrénalienne cliniquement significative. Unecorticothérapie de supplémentation adaptée peut s’avérer nécessaire dansles situations de stress telles qu’une infection sévère ou une interventionchi­rurgicale. La réduction rapide de la dose de corticoïdes peut induire uneinsuffisance surrénalienne aigue. Les symptômes et les signes d’uneinsuffisance surrénalienne aigue sont parfois peu spécifiques : anorexie,douleurs abdominales, perte de poids, fatigue, céphalées, nausées,vomis­sements, perte de connaissance, convulsions, hypotension ethypoglycémie.

Comme avec d’autres produits inhalés, un bronchospasme paradoxal peutsurvenir après la prise, se traduisant par une augmentation immédiate dessifflements bronchiques et de la dyspnée. Le bronchospasme paradoxal cède avecun bronchodilatateur d’action rapide qui devra être administréimmé­diatement. La survenue d’un bronchospasme paradoxal doit conduire à unarrêt du traitement par SYMBICORT TURBUHALER et à un examen clinique dupatient. La conduite thérapeutique devra être réévaluée pour envisager sinécessaire les alternatives thérapeutiques (voir rubrique 4.8).

Il est recommandé de surveiller régulièrement la croissance des enfantsrecevant des corticoïdes inhalés à long terme. En cas de ralentissement de lacroissance, le traitement devra être réévalué en vue de réduire, sipossible, la dose du corticoïde inhalé à la dose minimale efficace permettantle maintien du contrôle de l’asthme. Les bénéfices de la corticothérapieet les risques possibles de ralentissement de la croissance doivent êtresoigneusement évalués. L’avis d’un spécialiste pneumopédiatre peut êtrerequis.

Des données limitées issues d’études cliniques à long terme suggèrentque la plupart des enfants et des adolescents traités par du budésonideinhalé atteindront leur taille adulte prédite. Toutefois, il a été observéun léger ralentissement initial mais transitoire de la croissance (environ1 cm), généralement pendant la première année de traitement.

Il n’y a pas de données issues d’une étude clinique avec SYMBICORTTURBUHALER réalisée chez des patients présentant une BPCO avec un VEMSpré-bronchodilatateur > 50% de la valeur théorique et un VEMSpost-bronchodilatateur < 70% de la valeur théorique (voirrubrique 5.1).

Une augmentation de l’incidence des cas de pneumonie, ayant ou nonnécessité une hospitalisation, a été observée chez les patients présentantune BPCO et recevant une corticothérapie inhalée. Bien que cela ne soit pasformellement démontré dans toutes les études cliniques disponibles, ce risquesemble augmenter avec la dose de corticoïde administré.

Les données disponibles ne permettent pas de considérer que le niveau durisque de survenue de pneumonie varie en fonction du corticostéroïde inhaléutilisé.

Il convient de rester vigilant chez les patients présentant une BPCO, lessymptômes de pneumonie pouvant s'apparenter aux manifestations cliniques d'uneexacerbation de BPCO.

Le tabagisme, un âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC)ainsi que la sévérité de la BPCO sont des facteurs de risques de survenue depneumonie.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Une augmentation significative des taux sanguins de budésonide peut êtreobservée avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (ex : kétoconazole,i­traconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycine, télithromycine,né­fazodone et inhibiteurs des protéases du VIH). La prise concomitante de cesmédicaments doit être évitée. Si cette association ne peut être évitée,un intervalle de temps suffisamment long devra être respecté entrel’adminis­tration de l’inhibiteur du CYP3A4 et celle du budésonide (voirrubrique 4.4). L’utilisation de SYMBICORT TURBUHALER à la fois pour letraitement continu de fond et « à la demande » pour soulager les symptômesd’asthme n’est pas recommandée chez les patients traités par lesmédicaments inhibiteurs puissants de l’isoenzyme CYP3A4.

Les concentrations plasmatiques de budésonide ont été 6 fois plusimportantes lors de l’administration concomitante de budésonide par voieorale (dose unique de 3 mg) et de kétoconazole 200 mg une fois par jour.Lorsque le kétoconazole était administré 12 heures après le budésonide,les concentrations plasmatiques du budésonide n’étaient que 3 fois plusimportantes, traduisant une diminution de l’interaction pharmacocinéti­quelorsque les produits sont administrés à distance.

Concernant cette interaction, des données limitées avec le budésonideadmi­nistrés à forte dose indiquent également une augmentation significativedes taux plasmatiques (en moyenne d’un facteur 4) en cas d’administrati­onconcomitante d’itraconazole 200 mg en une prise par jour et de budésonideinhalé (une dose unique de 1000 µg).

Les bêta-bloquants peuvent diminuer ou inhiber les effets du formotérol.Sauf en cas de nécessité absolue, les bêta-bloquants (même en collyres)doivent être évités au cours du traitement par SYMBICORT TURBUHALER.

L'administration concomitante de quinidine, de disopyramide, deprocaïnamide, de phénothiazine, d'antihistaminiques (terfénadine), etd'antidépresseurs tricycliques peut favoriser l’allongement de l'intervalleQTc et majorer le risque d'arythmies ventriculaires.

De plus, la L-Dopa, la L-thyroxine, l'ocytocine et l'alcool peuvent diminuerla tolérance cardiaque aux β2 mimétiques.

L'administration concomitante d'IMAO, ou de produits ayant des propriétéssimi­laires tels que la furazolidone et la procarbazine, peut favoriser lespoussées hypertensives.

Le risque d'arythmie est augmenté chez les patients recevant desanesthésiques volatils halogénés.

L'administration concomitante d'autres bêta-adrénergiques oud’anticholi­nergiques peut potentialiser les effets bronchodilatateurs.

L’existence d’une hypokaliémie augmente le risque d’arythmie chez lespatients recevant un traitement par des digitaliques.

L'hypokaliémie peut résulter d'un traitement par bêta-2 agoniste et peutêtre potentialisée par un traitement concomitant avec des dérivés de laxanthine, des corticoïdes et des diurétiques (voir rubrique 4.4).

Il n’a pas été mis en évidence d’interaction du budésonide ou duformotérol avec les autres médicaments utilisés pour le traitement del’asthme.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de donnée clinique disponible concernant l’utilisation deSYMBICORT TURBUHALER ou de l’association de formotérol et budésonide lors dela grossesse. Au cours d’un essai sur le développement embryo-fœtal chez lerat, il n’a pas été mis en évidence d’effet spécifique lié àl’association.

Il n’y a pas de données fiables concernant l'utilisation du formotérolchez la femme enceinte. Au cours des études animales, le formotérol aentraîné des effets indésirables lors d’exposition systémique trèsélevée (voir rubrique 5.3).

Les données disponibles pour environ deux mille grossesses, n’ont pasrévélé d’augmentation du risque tératogène associé à l’utilisation dubudésonide inhalé. Chez l’animal, les glucocorticoïdes induisent desmalformations (voir rubrique 5.3). Toutefois ces observations ne sont pasextrapolables à la femme enceinte aux doses thérapeutiques.

Chez l'animal l’administration de glucocorticoïdes à doses élevées maisinférieures aux doses tératogènes pendant la période prénatale a entraînéun risque accru de retard de croissance intra-utérine, et de maladiescardi­ovasculaires à l'âge adulte, une diminution prolongée de la densité englucorécepteurs, une altération de la recapture des neuromédiateurs et desmodifications du comportement.

SYMBICORT TURBUHALER ne sera utilisé chez la femme enceinte que sinécessaire. Il conviendra de toujours rechercher la dose minimale efficacepermettant le contrôle des symptômes d’asthme.

Le budésonide est excrété dans le lait maternel. Toutefois, aux dosesthérapeu­tiques, il n’est pas attendu de retentissement sur l’enfantallaité. En clinique humaine, aucune donnée n’est disponible sur le passagedu formotérol dans le lait maternel. Chez le rat, de faibles quantités deformotérol ont été retrouvées dans le lait. En conséquence, l’utilisationde SYMBICORT TURBUHALER au cours de l’allaitement ne sera envisagée que sinécessaire.

Il n’y a pas de données disponibles sur l’effet potentiel du budésonidesur la fertilité. Les études de reproduction chez l’animal avec leformotérol ont montré une tendance à la diminution de la fertilité chez lesrats mâles lors d’une forte exposition systémique (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

SYMBICORT TURBUHALER n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

SYMBICORT TURBUHALER contenant du budésonide et du formotérol, les effetsindésirables sont les mêmes que ceux observés pour chacun des principesactifs. Aucun effet indésirable inattendu n’est apparu lors del'administration concomitante des deux principes actifs. Les évènements lesplus fréquemment observés sont ceux qui sont liés à l’effet β2mimétique, tels que tremblements et palpitations. Ils sont le plus souventtransitoires et régressent lors de la poursuite du traitement.

Les événements indésirables imputables au budésonide ou au formotérolsont présentés ci-après par classe-organe et par fréquence. Les fréquencessont définies telles que : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100et < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1000 et < 1/100), rares (≥1/10 000 et < 1/1000) et très rares (< 1/10 000).

La survenue de candidoses oropharyngées est liée à un dépôt dumédicament sur les muqueuses. Afin de réduire leur risque d’apparition, ilest recommandé au patient de se rincer la bouche à l’eau après chaque dosedu traitement de fond. En général, la candidose oropharyngée peut êtretraitée par un antifongique local sans qu’il soit nécessaire d’arrêter letraitement par corticoïde inhalé. Si une candidose oropharyngéee survient,les patients devront également se rincer la bouche à l’eau après lesinhalations prises en cas de besoin pour soulager les symptômes del’asthme.

Comme avec les autres produits inhalés, un bronchospasme paradoxal peutsurvenir dans de très rares cas (chez moins de 1 personne sur 10 000) semanifestant par une augmentation du sifflement bronchique et de la dyspnée àla suite de l’inhalation de la poudre. Le bronchospasme paradoxal cède avecla prise d’un bronchodilatateur d’action rapide, administré immédiatement.Le traitement par SYMBICORT TURBUHALER doit être arrêté immédiatement etaprès examen clinique du patient, il conviendra d’envisager les alternativesthé­rapeutiques si nécessaire (voir rubrique 4.4).

La corticothérapie inhalée peut entraîner des effets systémiques, enparticulier lors de traitements prolongés à fortes doses. La survenue de ceseffets est néanmoins beaucoup moins probable qu’au cours d’unecorticot­hérapie orale. Les effets systémiques possibles incluent : syndrome deCushing, tableau Cushingoïde, freination de la fonction surrénalienne, retardde croissance chez l’enfant et l’adolescent, diminution de la densitéminérale osseuse, cataracte et glaucome.

Une susceptibilité accrue aux infections et une diminution de la capacitéà s’adapter aux situations de stress peuvent également être observées. Ceseffets sont probablement dépendants de la dose, de la durée d’exposition,d’un traitement concomitant ou antérieur par corticostéroïdes et varient enfonction de la sensibilité individuelle.

Le traitement par β2 mimétique peut entraîner une augmentation des tauxsanguins d’insuline, d’acides gras libres, glycérol et corpscétoniques.

Il est recommandé de surveiller régulièrement la croissance des enfantsrecevant des corticoïdes inhalés à long terme (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes d’un surdosage en formotérol sont ceux d’une exacerbationdes effets β2 mimétique : tremblements, céphalées, palpitations. Lessymptômes rapportés de cas isolés sont tachycardie, hyperglycémie,hy­pokaliémie, allongement de l’intervalle QTC, arythmie, nausées etvomissements. Une surveillance clinique et un traitement symptomatique sontpréconisés. L’administration de 90 microgrammes sur 3 heures chez despatients ayant une obstruction bronchique n’a pas entraîné de conséquencescli­niques en termes de sécurité.

Un surdosage aigu en budésonide, même à dose très élevée, ne constituepas une urgence vitale. L’administration chronique de doses supérieures auxdoses recommandées entraîne le risque d’apparition d’effetsgluco­corticoïdes systémiques, tels qu’hypercorticisme et freinationsurré­nalienne.

Si le traitement par SYMBICORT TURBUHALER doit être interrompu en raisond’un surdosage du composant formotérol, le remplacement par un traitementcor­ticoïde inhalé approprié doit être envisagé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : medicaments pour les syndromes obstructifsdes voies aeriennes : adrenergiques, medicaments pour inhalation, Code ATC :R03AK07.

SYMBICORT TURBUHALER contient 2 principes actifs de mécanisme d’actiondifférents (formotérol et budésonide) exerçant un effet additif sur ladiminution des exacerbations d’asthme. Les propriétés spécifiques dubudésonide et du formotérol permettent à l’association d’être utiliséedans l’asthme soit, à la fois en traitement continu de fond et « à lademande » pour soulager les symptômes d’asthme, soit seulement pour letraitement continu de fond.

Budésonide

Le budésonide est un glucocorticoïde, qui, lorsqu’il est inhalé, exerceun effet anti-inflammatoire dose-dépendant au niveau des voies aériennes,résultant en une diminution des symptômes et des exacerbations d’asthme. Lebudésonide par voie inhalée a moins d’effets indésirables sévères que lescorticoïdes administrés par voie générale. Le mécanisme d’action exact àl’origine de l’effet anti-inflammatoire exercé par les glucocorticoïdes­n’est pas connu.

Formotérol

Le formotérol est un agoniste sélectif des récepteurs β2 adrénergiquesqui, lorsqu’il est inhalé, entraîne une relaxation rapide et de longuedurée des muscles lisses bronchiques chez les patients présentant unebroncho-constriction réversible. L’effet bronchodilatateur estdose-dépendant et se produit dans les 1 à 3 minutes. La durée de l’effetaprès administration d’une dose unique persiste pendant au moins12 heures.

Asthme

Au cours des essais cliniques réalisés chez l’adulte, il a été mis enévidence une amélioration du contrôle de l’asthme et de la fonctionrespi­ratoire, et une réduction des exacerbations lorsque le formotérol étaitajouté au traitement par budésonide.

Dans deux études de 12 semaines, l'effet de l’association­budésonide/for­motérol sur la fonction respiratoire était comparable àcelui d'un traitement associant budésonide et formotérol, administréssé­parément, et supérieur à celui d’un traitement par budésonide seul.Dans tous les groupes de patients comparés, un β2 mimétique courte duréed’action était utilisé à la demande. Il n'a pas été observéd’épuisement de l’effet thérapeutique du traitement au coursdu temps.

Deux études pédiatriques de 12 semaines ont été conduites ; 265 enfantsâgés de 6 à 11 ans ont reçu un traitement continu de fond parbudésonide/for­motérol (2 inhalations de 100 microgrammes/6 microgrammespar dose deux fois par jour) et en cas de besoin, par un β2 mimétique courtedurée d’action. Dans les deux études, la fonction respiratoire a étéaméliorée et le traitement a été bien toléré en comparaison à untraitement par budésonide seul à doses équivalentes.

Un total de 12076 patients asthmatiques a été inclus dans 5 étudescliniques d’efficacité et de tolérance, en double-aveugle, pendant 6 à12 mois (4447 ont été randomisés et ont reçu l’association­budésonide/for­motérol en traitement de fond et de la crise). Pour êtreinclus, les patients devaient être symptomatiques malgré l’utilisation deglucocorticoïdes inhalés.

Comparativement aux autres traitements, dans les 5 études, l’association­budésonide/for­motérol, administré en traitement de fond et « à la demande» pour soulager les symptômes d’asthme, a significativement réduit lenombre d’exacerbations sévères d’un point de vue statistique et clinique.Les traitements comparateurs étaient entre autres : budésonide/for­motérolen traitement de fond à une dose plus élevée avec la terbutaline commetraitement de secours (étude 735) et budésonide/for­motérol à la mêmedose, avec formotérol ou terbutaline comme traitements de secours (étude 734)(voir tableau 1). Dans l’étude 735, la fonction respiratoire, le contrôledes symptômes et l’utilisation du traitement de la crise étaient similairesdans tous les groupes de traitement. Dans l’étude 734, les symptômes et laconsommation de médicaments de « secours » étaient réduits, la fonctionrespi­ratoire améliorée, pour le schéma budésonide/for­motérol utilisé àla fois en traitement continu de fond et « à la demande » pour soulager lessymptômes d’asthme, par rapport aux deux traitements de comparaison. Sur les5 études regroupées, les patients recevant budésonide/for­motérol à lafois en traitement continu de fond et pour soulager les symptômes n’ont pasconsommé de médicaments de secours sur en moyenne 57% du temps de traitement.Il n’y a eu aucun signe de développement de tachyphylaxie au coursdu temps.

Tableau I –Récapitulatif des exacerbations sévères au cours des étudescliniques

a) Définies comme hospitalisati­on/recours aux services d’urgences outraitement par glucocorticoïdes o­raux

b) La réduction du taux d’exacerbations est statistiquement significative(p <0,01) pour les deux comparaisons

Dans 2 autres études réalisées chez des patients présentant une crised’asthme aiguë, l’association budésonide/for­motérol a montré unsoulagement rapide et efficace de la bronchoconstriction similaire au salbutamolet au formotérol.

Une efficacité et une sécurité comparables chez les adolescents et lesadultes a été démontrée dans 6 études en double aveugle, comprenant les5 études mentionnées ci-dessus et une étude supplémentaire utilisant unedose de traitement de fond plus élevée de 200/6 microgrammes, deux inhalationsdeux fois par jour. Ces évaluations sont basées sur un total de14385 patients asthmatiques dont 1847 étaient des adolescents. Le nombre depatients adolescents prenant plus de 8 inhalations de budésonide / formotérolsur au moins un jour dans le cadre d’un traitement de fond et pour soulagerles symptômes était limité, et un tel usage était rare.

Bronchopneumopathie Chronique Obstructive (BPCO)

Deux études cliniques de 12 mois ont évalué l’effet sur la fonctionventi­latoire et sur la survenue d’exacerbations (définies dans les étudescomme les épisodes de corticothérapie orale et/ou d’antibiothérapie, et/oud'hospita­lisations) chez des patients présentant une BPCO modérée àsévère. Le critère d’inclusion pour les 2 études était un VEMSpré-bronchodilatateur < 50% de la valeur théorique. La valeur médiane duVEMS pré-bronchodilatateur à l’inclusion était de 42% de la valeurthéorique.

Le taux d’exacerbations (telles que définies précédemment) pendantl’année était significativement réduit dans le groupe traité parbudésonide/for­motérol par rapport aux groupes recevant formotérol seul ouplacebo (taux moyen pendant l’année 1,4 par rapport à 1,8–1,9 dans lesgroupes placebo et formotérol seul respectivement).

Le nombre moyen de jours sous corticoïdes oraux par patient au cours des12 mois était légèrement réduit dans le groupe budésonide/for­motérol(7–8 jours/patients/an par rapport à, respectivement 11–12 et 9–12 joursdans les groupes placebo et formotérol).

En ce qui concerne les paramètres de la fonction ventilatoire tels que leVEMS, il n’a pas été mis en évidence d’effet supérieur dans le groupebudésoni­de/formotérol par rapport au groupe recevant formotérol seul.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La bioéquivalence entre l’association fixe de budésonide et formotérolet les principes actifs administrés isolément par le même dispositif, a étéétablie en termes d’exposition systémique. Néanmoins, la diminution ducortisol plasmatique a été légèrement plus importante avec l’associationfixe qu’avec chacun des produits isolément. Cette observation n’est pasconsidérée comme prédictive d’une différence en termes de toléranceclinique. Il n’a pas été mis en évidence d’interaction pharmacocinéti­queentre le budésonide et le formotérol.

Au cours des essais, les paramètres pharmacocinétiques mesurés aprèsl'adminis­tration séparée de budésonide et de formotérol ou des deuxprincipes actifs associés dans l’association fixe, étaient comparables. Pourle budésonide, l’aire sous la courbe est légèrement supérieure,l'ab­sorption plus rapide et la concentration plasmatique maximale plus élevéeaprès l'administration de l'association fixe. Pour le formotérol, laconcentration plasmatique maximale était similaire après l'administration del'associati­on fixe.

Le budésonide inhalé est rapidement absorbé et la concentration­plasmatique maximale est obtenue 30 minutes après inhalation. Le dépôtpulmonaire du budésonide après inhalation par le dispositif inhalateur sesitue en moyenne entre 32% et 44% de la dose délivrée. La biodisponibili­tésystémique est d'environ 49% de la dose délivrée.

Le dépôt pulmonaire mesurée chez des enfants de 6 à 16 ans estsuperposable à celui observé chez les adultes pour des doses administrées dumême ordre, le passage systémique qui en résulte n’a pas étédéterminé.

Le formotérol inhalé est rapidement absorbé et la concentration­plasmatique maximale est atteinte 10 minutes après l'inhalation. Le dépôtpulmonaire du formotérol après inhalation avec le dispositif inhalateur sesitue en moyenne entre 28% et 49% de la dose délivrée. La biodisponibili­tésystémique est d'environ 61% de la dose délivrée.

La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 50% pour le formotérolet 90% pour le budésonide. Le volume de distribution est d'environ 4 l/kg pourle formotérol et 3 l/kg pour le budésonide. Le formotérol est métabolisépar conjugaison (formation de métabolites actifs O-déméthylés et demétabolites déformylés, qui sont essentiellement retrouvés sous forme deconjugués inactifs). Le budésonide subit une métabolisation importante(environ 90%) en composé d’action glucocorticoïde réduite par effet depremier passage hépatique. L'activité glucocorticoïde des métabolites lesplus importants, 6 bêta-hydroxy-budésonide et 16 alpha-hydroxy-prednisolone,est de moins de 1% de celle du budésonide. Il n’y a pas d’éléments enfaveur d’interactions métaboliques ou de déplacement des liaisons auxprotéines plasmatiques entre le formotérol et le budésonide.

Le formotérol est essentiellement métabolisé par voie hépatique avantélimination urinaire. Après inhalation, 8 à 13% de la dose délivrée deformotérol est excrétée dans les urines sous forme inchangée. La clairanceplas­matique du formotérol est élevée (environ 1,4 l/min), et sa demi-vied'élimination tardive est en moyenne de 17 heures.

Le budésonide est métabolisé principalement par l’isoenzyme CYP3A4. Lesmétabolites du budésonide sont éliminés dans les urines en partie sous formeconjuguée. Le budésonide est retrouvé en quantité négligeable sous formeinchangée. La clairance plasmatique du budésonide est élevée (environ1,2 l/min) et la demi-vie d'élimination après administration IV est enmoyenne de 4 heures.

Les paramètres pharmacocinétiques du formotérol ne sont pas établis chezles enfants.

Les paramètres pharmacocinétiques du formotérol et du budésonide ne sontpas établis chez les patients insuffisants rénaux. Les expositionssys­témiques au budésonide et au formotérol peuvent être augmentées en casd’insuffisance hépatique.

L’exposition systémique au budésonide et au formotérol est corrélée defaçon linéaire à la dose administrée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez l’animal, la toxicité du budésonide et du formotérol administréssé­parément ou en association, est liée à une exacerbation de l’effetpharma­cologique.

Des malformations ont été observées au cours des études de reproductionmenées chez l’animal, avec les glucocorticoïdes tels que le budésonide(fente palatine, malformations squelettiques). Toutefois, ces résultatsexpé­rimentaux observés chez l’animal ne sont pas extrapolables à l’hommeaux doses recommandées.

Les études de reproduction menées avec le formotérol chez l’animal, ontmis en évidence une tendance à la réduction de la fertilité du rat mâlelorsque l’exposition systémique était élevée. Des défautsd’implan­tation, une diminution du taux de survie post-natale précoce ainsiqu’une diminution du poids de naissance ont également été observés lorsqueles expositions systémiques étaient très supérieures à celles observées enclinique humaine. Ces résultats expérimentaux observés chez l’animal nesont pas extrapolables à l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté (contenant des protéines de lait).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

SYMBICORT TURBUHALER se présente sous la forme d’un inhalateur de poudre,multidose, à prise déclenchée par l’inspiration. L'inhalateur est blanc,avec une molette rotative rouge. Il est composé de différents matériauxplastiques (PP, PC, PEHD, PEBD, PETBD, PBT). Chaque conditionnement secondairecontient 1 inhalateur de 30 doses ou 1, 2, 3, 10 ou 18 inhalateurs de 60 ou120 doses.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ASTRAZENECA

TOUR CARPE DIEM

31 PLACE DES COROLLES

92400 COURBEVOIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 464 0 8: 30 doses en dispositif inhalateur (plastique) avecembout buccal.

· 34009 356 583 7 1 : 60 doses en dispositif inhalateur (plastique) avecembout buccal.

· 34009 356 584 3 2 : 120 doses en dispositif inhalateur (plastique) avecembout buccal.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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