SYNACTHENE RETARD 1 mg/1 ml, suspension injectable I.M. - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SYNACTHENE RETARD 1 mg/1 ml, suspension injectable I.M.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Tétracosactide­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........1,000 mg

Complexé avec du ZINC

Quantité correspondante en chlorure dezinc.......­.............­.............­.............­.............­...........1,000 mg

Pour 1 ml de suspension injectable I.M.

Excipient à effet notoire : chaque ml de suspension injectable contient del’alcool benzylique (10 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension injectable I.M.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Indication thérapeutique : traitement de 2ème intention du syndrome deWest (ou spasmes infantiles), en cas d’inefficacité des traitementscor­ticoïdes par voie orale.

· Indication diagnostique : exploration dynamique de lacorticosurrénale.

4.2. Posologie et mode d'administration

EN ENDOCRINOLOGIE

Indication diagnostique : exploration dynamique de la corticosurrénale.

A titre indicatif : mesure de la cortisolémie avant et à plusieursreprises jusqu'à 5 à 8 heures après injection intra-musculaire de 1 mg deSynacthène Retard.

EN NEUROLOGIE

Traitement de 2ème intention du syndrome de West (ou spasmes infantiles), encas d'inefficacité des traitements corticoïdes par voie orale.

Ne pas administrer chez le nouveau-né (en raison de la présence d'alcoolbenzy­lique).

Chez l'enfant, la posologie est d'1 injection quotidienne de 0,1 mg/kgpendant 15 jours puis une diminution progressive des doses sur 15 jours doitêtre effectuée jusqu'à une posologie de 0,8 mg/jour. Les injections sontensuite espacées progressivement : une injection tous les 2 jours puis tousles 3 jours.

Les durées du traitement varient habituellement de 3 semaines à 6 mois enfonction de la réponse.

Voie intramusculaire exclusive.

4.3. Contre-indications

EN ENDOCRINOLOGIE ET EN NEUROLOGIE

Ce médicament est généralement contre-indiqué dans les situationssui­vantes :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· troubles de la coagulation.

EN NEUROLOGIE

Ce médicament est généralement contre-indiqué dans les situationssui­vantes :

· tout état infectieux ;

· certaines viroses en évolution (notamment hépatites, herpès, varicelle,zona) ;

· états psychotiques encore non contrôlés par un traitement ;

· vaccins vivants.

Ce médicament NE DOIT GENERALEMENT PAS être utilisé en association avecles médicaments donnant des torsades de pointes (cf. rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

EN ENDOCRINOLOGIE ET EN NEUROLOGIE

· Le tétracosactide peut entraîner des réactions allergiques surtout chezdes malades présentant une affection allergique, un asthme ou des antécédentsfa­miliaux d'asthme, une urticaire, une dermatite atopique. Dans de rares cas,elles peuvent être graves et se traduire par des réactions anaphylactiqu­essurvenant en général dans les 30 minutes qui suivent l'injection.

EN NEUROLOGIE

· En cas d’ulcère gastro-duodénal, la corticothérapie n’est pascontre-indiquée si un traitement anti-ulcéreux est associé.

· En cas d’antécédents ulcéreux, la corticothérapie peut êtreprescrite, avec une surveillance clinique et au besoin fibroscopique.

· La corticothérapie peut favoriser la survenue de diverses complicationsin­fectieuses dues notamment à des bactéries, des levures et des parasites. Lasurvenue d’une anguillulose maligne est un risque important. Tous les sujetsvenant d’une zone d’endémie (régions tropicale, subtropicale, sud del’Europe) doivent avoir une recherche coprologique et un traitementéra­dicateur systématique avant la corticothérapie.

· Les signes évolutifs d’une infection peuvent être masqués par lacorticothérapie. Il importe, avant la mise en route du traitement, d’écartertoute possibilité de foyer viscéral, notamment tuberculeux, et de surveiller,en cours de traitement l’apparition de pathologies infectieuses.

· En cas de tuberculose ancienne, un traitement prophylactiqueanti-tuberculeux est nécessaire, s’il existe des séquelles radiologiquesim­portantes et si l’on ne peut s’assurer qu’un traitement bien conduit de6 mois par la rifampicine a été donné.

· L’emploi de la corticothérapie nécessite une surveillancepar­ticulièrement adaptée, notamment en cas de colites ulcéreuses (risque deperforation), diverticulites, anastomoses intestinales récentes, insuffisancerénale, insuffisance hépatique, ostéoporose, myasthénie grave.

EN ENDOCRINOLOGIE ET EN NEUROLOGIE

· Comme toute thérapeutique comportant un risque de réactionanaphy­lactique, le tétracosactide sera administré sous contrôle médical etle malade surveillé en conséquence.

· Le médecin recherchera les réactions antérieures possibles autétracosactide ou aux médicaments en général et les antécédentsaller­giques.

· Chez les allergiques, le traitement par tétracosactide n’est indiquéque si d’autres mesures ont échoué et si le degré de gravité del’affection le justifie.

· On évitera les réactions anaphylactiques dans une large mesure si l’oninterrompt la médication dès l’apparition des premières réactions localesou générales d’hypersensibilité, telles que : rubéfaction, urticaire,prurit, érythrose faciale, malaise, dyspnée.

· En cas d’accident grave, il est recommandé de prendre immédiatementdes mesures d’urgence soit 0,1 à 0,5 mg d’adrénaline par voie veineuse,ainsi que des corticostéroïdes à hautes doses par voie veineuse, à plusieursreprises s’il le faut.

EN NEUROLOGIE

· Une surveillance échocardiographique doit être effectuéerégu­lièrement chez le nourrisson et le jeune enfant. En effet, au cours detraitements prolongés à dose élevée, quelques cas exceptionnelsd’hy­pertrophie myocardique réversible ont été observés.

· Une surveillance de la croissance est nécessaire surtout si le traitementest de longue durée.

· Une rétention hydrosodée est habituelle, responsable en partie d’uneélévation éventuelle de la pression artérielle. L’apport sodé seraréduit. En cas de rétention hydrique ou de signes d’hyperfoncti­onnementcorti­cosurrénal, on réduira la posologie, soit en diminuant la dose, soit enespaçant les injections ou l’on interrompra temporairement le traitement.

· La supplémentation potassique n’est justifiée que pour des traitementsà fortes doses, prescrits pendant une longue durée ou en cas de risque detroubles du rythme ou d’associations à un traitement hypokaliémiant.

· Lorsque la corticothérapie est indispensable, le diabète etl’hypertension artérielle ne sont pas des contre-indications mais letraitement peut entraîner leur déséquilibre. Il convient de réévaluer leurprise en charge.

· Les patients doivent éviter le contact avec des sujets atteints devaricelle ou de rougeole.

EN ENDOCRINOLOGIE

L’attention est attirée chez les sportifs, cette spécialité contenant unprincipe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lorsdes contrôles antidopage

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient 10 mg d'alcool benzylique dans chaque ampoule.L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.

L'administration intraveineuse d'alcool benzylique a été associée à deseffets indésirables graves et au décès chez les nouveau-nés (« syndrome desuffocation » ou « gasp syndrome »). La quantité minimale d'alcoolbenzylique à laquelle une toxicité peut survenir n'est pas connue.

Ne pas utiliser plus d'une semaine chez les jeunes enfants (moins de 3 ans),en raison d'un risque accru dû à une accumulation chez les jeunes enfants.

Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les femmes enceintes ouqui allaitent. En effet, de grandes quantités d'alcool benzylique peuvents'accumuler dans le corps et provoquer des effets indésirables (appelés «acidose métabolique », voir rubrique 4.6).

Des volumes élevés doivent être utilisés avec prudence et uniquement sinécessaire, en particulier chez les sujets atteints d’insuffisance rénale ouhépatique en raison du risque d'accumulation et de toxicité (acidosemétabo­lique).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ampoule,c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Médicaments donnant des torsades de pointes :

astémizole, bépridil, érythromycine IV, halofantrine, pentamidine,spar­floxacine, sultopride, terfénadine, vincamine.

Utiliser des substances ne présentant pas l’inconvénient d’entraînerdes torsades de pointe en cas d’hypokaliémie.

+ Acide acétylsalicylique par voie générale et par extrapolation autressalicylés

Diminution de la salicylémie pendant le traitement par la corticothérapie,par augmentation de l’élimination des salicylés. Risque de surdosagesalicylé après l’arrêt du traitement corticoïde.

Adapter les doses de salicylés pendant l’association et après l’arrêtdu traitement par la corticothérapie.

+ Antiarythmiques donnant des torsades de pointes

amiodarone, brétylium, disopyramide, quinidiniques, sotalol.

L’hypokaliémie est un facteur favorisant de même que la bradycardie et unespace QT long préexistant.

Prévenir l’hypokaliémie, la corriger si besoin ; surveiller l’espaceQT. En cas de torsade, ne pas administrer d’antiarythmique (entraînementé­lectrosystoli­que).

+ Anticoagulants oraux

Impact éventuel de la corticothérapie sur le métabolisme del’anticoagulant oral et sur celui des facteurs de la coagulation.

Risque hémorragique propre à la corticothérapie (muqueuse digestive,fragilité vasculaire) à fortes doses ou en traitement prolongé supérieur à10 jours.

Lorsque l’association est justifiée, renforcer la surveillance : contrôlebiologique au 8ème jour, puis tous les 15 jours pendant la corticothérapie etaprès son arrêt.

+ Autres hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants seuls ou associés,laxatifs stimulants, amphotéricine B IV)

Risque accru d’hypokaliémie par effet additif.

Surveiller la kaliémie, la corriger si besoin surtout en cas dethérapeutique digitalique.

+ Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Surveiller la kaliémie, la corriger si besoin et éventuellement ECG.

+ Héparines par voie parentérale

Aggravation par l’héparine du risque hémorragique propre à lacorticothérapie (muqueuse digestive, fragilité vasculaire) à fortes doses ouen traitement prolongé supérieur à 10 jours. L’association doit êtrejustifiée, renforcer la surveillance.

+ Inducteurs enzymatiques : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne,pri­midone, rifabutine, rifampicine.

Diminution des taux plasmatiques et de l’efficacité des corticoïdes paraugmentation de leur métabolisme hépatique. Les conséquences sontparticulière­ment importantes chez les addisoniens et en cas detransplantation.

Surveillance clinique et biologique, adaptation de la posologie descorticoïdes pendant l’association et après arrêt de l’inducteuren­zymatique.

+ Insuline, metformine, sulfamides hypoglycémiants

Elévation de la glycémie avec parfois cétose (diminution de la toléranceaux glucides par les corticoïdes). Prévenir le patient et renforcerl’au­tosurveillance sanguine et urinaire, surtout en début de traitement.Adapter éventuellement la posologie de l’antidiabétique pendant letraitement par les corticoïdes et après son arrêt.

+ Isoniazide (décrit pour la prednisolone)

Diminution des taux plasmatiques de l’isoniazide. Mécanisme invoqué :augmentation du métabolisme hépatique de l’isoniazide et diminution de celuides glucocorticoïdes.

Surveillance clinique et biologique.

+ Antihypertenseurs

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

+ Interféron alpha

Risque d’inhibition de l’action de l’interféron.

+ Vaccins vivants atténués

Risque de maladie généralisée éventuellement mortelle. Ce risque estmajoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe (poliomyélite).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a pas de données fiables de tératogénèse chez l’animal.

En clinique, il n’existe pas actuellement de données suffisammentper­tinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique dutétracosactide lorsqu’il est administré pendant la grossesse.

En conséquence, l’utilisation de ce médicament ne doit être envisagéeau cours de la grossesse que si nécessaire, c’est-à-dire dans le respect del’indication validée.

Le tétracosactide étant détruit au niveau intestinal, le nourrissonn’est pas exposé aux effets pharmacologiques de la molécule.

Ce médicament contient de l’alcool benzylique. Ce médicament doit êtreutilisé avec prudence chez les femmes enceintes ou qui allaitent. En effet, degrandes quantités d'alcool benzylique peuvent s'accumuler dans le corps etprovoquer des effets indésirables (appelés « acidose métabolique », voirrubrique 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Le tétracosactide peut entraîner tous les effets secondaires de lacorticothérapie ainsi que certains effets allergiques propres.

EN ENDOCRINOLOGIE ET EN NEUROLOGIE

Le tétracosactide peut provoquer des réactions d’hypersensibilité graveschez les sujets allergiques (choc anaphylactique). (cf. rubrique 4.4).

EN NEUROLOGIE

· Désordres hydro-électrolytiques : hypokaliémie, alcalose métabolique,ré­tention hydrosodée, hypertension artérielle, insuffisance cardiaqueconges­tive.

· Troubles endocriniens et métaboliques : syndrome de Cushing iatrogène,inertie de la sécrétion d’ACTH, diminution de la tolérance au glucose,révélation d’un diabète latent, arrêt de la croissance chez l’enfant,irré­gularités menstruelles.

· Troubles musculosquelet­tiques : atrophie musculaire précédée par unefaiblesse musculaire (augmentation du catabolisme protidique), ostéoporose,frac­tures pathologiques en particulier tassements vertébraux, ostéonécrosea­septique des têtes fémorales.

· Troubles digestifs : ulcères gastroduodénaux, ulcération du grêle,perforations et hémorragies digestives, des pancréatites aiguës ont étésignalées, surtout chez l’enfant.

· Troubles cutanés : acné, purpura, ecchymose, hypertrichose, retard decicatrisation.

· Troubles oculaires : certaines formes de glaucome et de cataracte.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Lors d'un surdosage, on peut observer une rétention sodée et hydrique,accom­pagnée d'une hypernatrémie avec hypokaliémie.

Conduite à tenir : diminution des doses.

Une intoxication aiguë ne peut guère être envisagée, en raison de laprésentation sous forme injectable ; toutefois, dans des cas exceptionnels :hospitalisation immédiate dans un centre spécialisé.

Traitement symptomatique, en l'absence d'antidote connu

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : HORMONE CORTICOTROPE (H : Hormonessysté­miques), code ATC : H01AA02.

Polypeptide possédant les propriétés stimulantes de l’ACTH sur lacorticosurrénale.

Corticostimuline de synthèse d’action constante, le tétracosactide agitpar l’intermédiaire d’un récepteur spécifique de la membrane plasmatiquedes cellules surrénaliennes.

La mise en jeu de cette structure membranaire se traduit par la formationd’adé­nosine monophosphate cyclique (AMPc) qui, en activant laprotéine-kinase, stimule la sécrétion des hormones corticosurréna­liennesnature­lles par diverses voies d’activation enzymatique :

· les glucocorticoïdes qui assurent une corticothérapie endogène,

· les hormones androgènes et estrogènes protéinoanabo­lisantes,

· l’aldostérone, les premiers jours seulement d’une administration­continue.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'absorption du tétracosactide sur le phosphate de zinc procure unelibération prolongée de la substance active à partir du site de l'injectionin­tramusculaire.

Après une injection intramusculaire de 1 mg de Synacthène Retard lesconcentrations plasmatiques de tétracosactide dosées par radio-immunologie sesituent pendant 12 heures entre 200 et 300 pg/ml.

Le tétracosactide a un volume apparent de distribution de 0,4 l/kgenviron.

Dans le sérum, le tétracosactide est transformé d'abord par lesendopeptidases du sérum (telles que trypsine, plasmine, thrombine etkallikréine) en oligopeptides inactifs, puis par des aminopeptidases enaminoacides libres.

Après une dose intraveineuse de tétracosactide marqué, 95 à 100 % de laradioactivité sont excrétés dans les urines des premières 24 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydrogénophosphate de sodium dodécahydraté, chlorure de sodium, alcoolbenzylique, hydroxyde de sodium 0,6 N ou acide chlorhydrique 1 N, eau pourpréparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ne pas mélanger aux transfusions de sang et de plasma (risque dedégradation par les polypeptidases).

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température comprise entre 2 et 8°C et à l'abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoule-bouteille autocassable de 1 ml en verre incolore de type I.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Agiter avant emploi.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ALFASIGMA S.P.A.

VIA RAGAZZI DEL’99, N. 5

40133 BOLOGNE (BO)

ITALIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 310 258 6 3 : 1 ml en ampoule (verre incolore). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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