SYNAREL 0,2 mg/dose, solution pour pulvérisation nasale - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SYNAREL 0,2 mg/dose, solution pour pulvérisation nasale

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acétate de nafaréline

Quantité correspondant à nafaréline base.........­.............­.............­.............­.............­......0,20* mg

Pour une dose.

Une dose correspond à 0,100 ml ± 0,02 ml contenant 0,160 mg à0,240 mg de nafaréline base.

Excipient à effet notoire : SYNAREL contient 0,01 mg de chlorure debenzalkonium dans chaque spray.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour pulvérisation nasale.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

1) Endométriose à localisation génitale et extragénitale (du stade I austade IV).

L'expérience clinique relative au traitement de l'endométriose est limitéeaux femmes âgées de 18 ans et plus.

2) Désensibilisation hypophysaire au cours de l'induction de l'ovulation envue d'une fécondation in vitro suivie d'un transfert d'embryons.

4.2. Posologie et mode d'administration

Endométriose

Le traitement doit être débuté dans les 5 premiers jours du cycle.

La posologie recommandée est de 400 microgrammes par 24 heures en deuxprises à raison d'une pulvérisation (équivalente à 200 microgrammes denafaréline) dans une narine le matin et d'une pulvérisation dans l'autrenarine le soir.

Chez certaines patientes la dose quotidienne de 400 microgrammes peuts'avérer insuffisante pour obtenir l'aménorrhée. Dans ce cas, la dose pourraêtre portée à 400 microgrammes deux fois par jour (une pulvérisation danschaque narine matin et soir). Dans tous les cas, il est indispensable derespecter une administration biquotidienne.

La durée de traitement est au maximum de 6 mois, en raison du risqued'ostéoporose (voir rubrique 4.8).

Il n’est pas souhaitable d’entreprendre une seconde cure par lanafaréline ou par un autre analogue de la GnRH.

Désensibilisation hypophysaire au cours de l'induction de l'ovulation envue d'une fécondation in vitro suivie d'un transfert d'embryons

La posologie recommandée est :

· en protocole court : de 400 µg par jour soit une pulvérisation dans unenarine le matin (200 µg) et une pulvérisation dans la narine controlatéralele soir (200 µg),

· en protocole long : de 400 µg par jour soit 1 pulvérisation le matin(200 µg) et 1 pulvérisation le soir (200 µg) par jour en premièreintention, avec augmentation à 800 µg par jour soit 2 pulvérisations lematin (200 µg dans chaque narine) et 2 pulvérisations le soir (200 µg danschaque narine) en cas d'échec de désensibilisation lors d'unprécédent cy­cle.

Le traitement doit être débuté soit au début de la phase folliculaire(2ème jour du cycle) soit au milieu de la phase lutéale (habituellement le21ème jour du cycle menstruel).

Le traitement doit être poursuivi jusqu’à l’obtention de ladésensibilisation hypophysaire. Si celle-ci ne survient pas au bout de 3 à4 semaines, la cause de l’échec de la désensibilisation doit êtrerecherchée, en vue de déterminer s’il est justifié ou non de poursuivre letraitement.

Il est nécessaire d'expliquer à la patiente comment utiliser correctementle flacon nébuliseur et d'insister sur l'importance du respect de la posologiequoti­dienne et du caractère continu du traitement. Celui-ci devra êtrepoursuivi sans interruption même si la patiente est enrhumée.

Pour éviter tout oubli, la patiente peut noter chaque jour, la prise dechaque dose sur un calendrier en prenant soin de noter la date de la premièreutilisation du flacon.

Il convient d'informer les patientes que l'utilisation du flacon au-delàd'un traitement de 30 jours (400 microgram­mes/jour) ou de 15 jours(800 mi­crogrammes/jou­r) peut entraîner la délivrance de quantitésinsuf­fisantes.

Conseils importants sur l'utilisation de SYNAREL

· La pompe devrait produire une fine brume, qui ne peut se produire que parune action de pompage rapide et ferme. Il est normal de voir de plus grossesgouttelettes de liquide dans la fine brume. Cependant, si SYNAREL sort de lapompe sous la forme d'un mince filet de liquide au lieu d'une fine brume,SYNAREL peut ne pas fonctionner aussi bien, et le patient devra en parler à unpharmacien.

· Le patient doit s’assurer de nettoyer l’embout après l’amorçage(au moment de la première utilisation). L’embout de pulvérisation doit êtreensuite nettoyé avant et après chaque utilisation. Ne pas le faire peutentraîner l’obstruction de l’embout ce qui peut empêcher le patient deprendre la bonne dose prescrite de médicament. Toujours remettre le clip desécurité et le capuchon protecteur en plastique sur la partie nasale aprèsutilisation pour éviter que la pointe ne soit obstruée.

· La pompe est conçue pour seulement administrer une quantité déterminéede médicament, quelle que soit la puissance de pompage.

· Le patient ne doit pas essayer d'agrandir le petit orifice de l’embout.Si le trou est plus grand, la pompe délivrera une dose incorrecte deSYNAREL.

MODE D'EMPLOI

AVANT LA PREMIERE UTILISATION : AMORCAGE DE LA POMPE

INSTRUCTIONS D'UTILISATION

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, à la GnRH, aux analogues de laGnRH ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Hémorragie génitale de cause non déterminée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'absence de grossesse doit être confirmée avant de débuter letraitement.

Si l'utilisation d'un décongestionnant nasal est nécessaire pendant letraitement avec la nafaréline, il est recommandé de l'administrer au moins30 minutes après la nafaréline.

Un éternuement pendant ou immédiatement après l’administration de ladose peut affecter l’absorption du produit. Une répétition de la dose estalors recommandée.

Comme avec d’autres produits de la classe, des cas de kystes ovariens ontété rapportés, survenant dans les deux premiers mois de traitement par lanafaréline. La plupart de ces évènements, mais pas tous, sont apparus chezdes patientes souffrant de maladie polykystique de l’ovaire. Ils peuvent serésorber spontanément, généralement après 4 à 6 semaines de traitement,mais nécessitent dans certains cas l’arrêt du traitement et/ou uneintervention chirurgicale (voir rubrique 4.8).

Comme pour les autres agonistes de la GnRH, des cas de syndromed’hyper­stimulation ovarienne (SHO) ont été rapportés, liés àl’utilisation de nafaréline en association avec la gonadotrophine. Lespatientes traitées pour une stimulation ovarienne contrôlée avant unefécondation in vitro doivent faire l’objet d’une surveillance attentive. Sides signes de SHO apparaissent, le traitement doit être interrompu (voirrubrique 4.8).

L'expérience clinique relative au traitement de l'endométriose est limitéeaux femmes âgées de 18 ans et plus.

L'utilisation régulière de la nafaréline, aux doses recommandées, inhibel'ovulation. En cas d'oubli de plusieurs doses, une ovulation peut se produireavec risque de grossesse.

Il doit être recommandé aux patientes d’utiliser des méthodes decontraception non hormonales.

En cas de grossesse survenant durant le traitement, il conviendra d'arrêterl'ad­ministration de la nafaréline. La patiente devra être informée desrisques potentiels sur le développement du fœtus et/ou de fausse couche. Dufait du risque existant de fausse couche chez cette population de patientes, lelien de causalité avec nafaréline est incertain.

Si les symptômes d’endométriose et de fibromes persistent après unpremier traitement, et qu’il est envisagé un traitement supplémentaire parla nafaréline, il est recommandé de mesurer la densité osseuse avant derecommencer le traitement, afin de s’assurer que les valeurs sontnormales.

Diminution de la densité minérale osseuse (DMO) :

Chez l’adulte après six mois de traitement, des diminutions de la densitéminérale osseuse ont été observées, telles que mesurées parabsorptiométrie biphotonique au niveau de plusieurs endroits du squelette.

Une restauration substantielle de l'os est survenue après arrêt dutraitement, avec une restauration de la masse vertébrale totale moyenne 1,4 %inférieure à celle observée avant initiation du traitement (voir rubriques4.8 et 5­.1).

L'association de la nafaréline avec les gonadotrophines peut entraîner unehyperstimulation ovarienne. Une hypertrophie ovarienne, des douleurs pelvienneset/ou abdominales peuvent s'observer (voir rubrique 4.8).

L'induction de l'ovulation ne doit être réalisée que sous étroitesurveillance médicale avec contrôles biologiques et cliniques stricts etréguliers : dosage rapide de l'estradiol plasmatique, échographies.

Aucune donnée clinique relative à l’utilisation de nafaréline n’estdisponible dans la stimulation ovarienne contrôlée chez des patientessouffrant de maladie polykystique de l’ovaire, cependant il existe un risqued’hyper­stimulation ovarienne.

En cas de réponse excessive des ovaires, il est recommandé d'interrompre lecycle de traitement en cessant les injections de gonadotrophines.

L'administration de nafaréline aux doses thérapeutiques entraîne uneinhibition du système hypophyso-gonadique. Le fonctionnement normal du systèmeest habituellement restauré entre 4 à 8 semaines après arrêt dutraitement. Les tests d'exploration de l'axe hypophyso-gonadique effectuéspendant le traitement et pendant cette période de 4 à 8 semaines seront enconséquence perturbés.

Un éternuement pendant ou immédiatement après l’administration de ladose peut affecter l’absorption du produit. Une répétition de la dose peutalors être recommandée.

Excipients

SYNAREL contient du chlorure de benzalkonium, un conservateur, qui peutprovoquer des contractions des voies respiratoires. Le conservateur (chlorure debenzalkonium) dans SYNAREL peut provoquer un œdème de la muqueuse nasale,particu­lièrement dans le cas d’une utilisation à long terme. Si un œdèmepersistant dans la muqueuse nasale est suspecté, un médicament pouradministration par voie nasale sans conservateur doit, si possible, êtrechoisi. Si de tels produits pour administration par voie nasale ne sont pasdisponibles, l’utilisation d’autres formulations du médicament doit êtreenvisagée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude pour mettre en évidence des interactions médicamenteuses­d'ordre pharmacocinétique n’a été réalisée.

Cependant, la dégradation est principalement due à l'action de peptidaseset non à celle des systèmes enzymatiques à cytochrome P-450.

De plus, la nafaréline n'étant liée qu'à 80 % environ aux protéinesplas­matiques (albumine) à 4 °C, les interactions médicamenteuses en rapportavec les liaisons aux protéines sont peu probables.

L’absorption nasale de nafaréline n’est pas diminuée en cas derhinites. L’utilisation d’un décongestionnant nasal contenant del’oxymétazoline chlorhydrate une demi-heure avant l’administration denafaréline chez les sujets présentant des rhinites chroniques diminue defaçon significative l’absorption de nafaréline (diminution de 39 % del’ASC –8h ; diminution de la Cmax de 49 %), en comparaison avec despatients présentant une muqueuse nasale saine. L’utilisation dedécongestionnant doit être évitée chez les patients recevant de lanafaréline (voir rubrique 4.4).

Mais s’il est nécessaire le décongestionnant doit être administré aumoins 30 minutes après l’administration de la nafaréline.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucunes données de sécurité clinique sur l’utilisation de SYNAREL aucours de la grossesse n’ont été établies.

Les analogues de la GnRH sont actuellement utilisés comme inducteurs del'ovulation, en association avec les gonadotrophines, en vue d'obtenir unegrossesse. La grossesse ne représente donc pas une indication de cesproduits.

Toutefois, l'expérience montre que certaines femmes, après induction del'ovulation lors d'un précédent cycle, développent une grossesse sans enavoir connaissance et entreprennent de ce fait une nouvelle stimulationova­rienne.

Les données actuellement disponibles sur les effets de cette classe deproduits au cours de la grossesse sont les suivantes : les études sur lareproduction chez le rat ont mis en évidence une toxicité fœtale lors del’administration d’une dose 10 fois supérieure à celle administrée parvoie intranasale chez l’homme. Une telle toxicité fœtale n’a pas étémise en évidence chez la souris ou le lapin (voir rubrique 5.3).L’adminis­tration de nafaréline au cours de la grossesse peut entrainer uneffet malformatif du fœtus (voir rubrique 5.3).

Il n’a pas été établi dans quelles limites la nafaréline passait dansle lait maternel. Il n’a pas été établi si l’enfant nourri au seinpouvait être affecté. En l'absence de données concernant le passage de lanafaréline dans le lait maternel et les effets éventuels sur l'enfant nourriau sein, la nafaréline ne devra pas être utilisée en cas d'allaitement.

La suppression de la fertilité observée dans les études non cliniques chezdes rats mâles et femelles a montré une restauration complète aprèsl’arrêt du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

SYNAREL n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

L’instauration du traitement par nafaréline peut s’accompagner d’uneexacerbation transitoire des symptômes de l'endométriose et le traitementprolongé peut induire une ménopause artificielle chez les femmes enpréménopause.

Dans les essais cliniques, des cas d’hypersensibilité immédiate ont étédécrites : douleur thoracique, éruption, prurit, érythème urticaire,dyspnée.

Modification de la densité osseuse : L'utilisation prolongée des analoguesde la GnRH peut induire une perte osseuse, facteur de risque d’ostéoporose(voir rubrique 5.1).

Comme avec d’autres produits de la classe, des cas de kystes ovariens ontété rapportés, survenant dans les deux premiers mois de traitement par lanafaréline.

L'association avec les gonadotrophines peut entraîner une hyperstimulati­onovarienne. Une hypertrophie ovarienne, des douleurs pelviennes et/ou abdominalespeuvent être observées (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés durant le traitementsur 282 patientes adultes avec de l’acétate de nafaréline avec lesfréquences suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.

Une administration sous-cutanée chez l’animal d’une dose 60 foissupérieure à la dose recommandée chez l’homme (exprimé en mcg/kg) n’apas provoqué l’apparition d’effets indésirables.

En cas d'absorption orale accidentelle, la nafaréline subit une dégradationen­zymatique au niveau du tractus gastro-intestinal et est ainsi rendueinactive.

En cas de surdosage, le traitement devra être symptomatique etsupportif.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : HORMONES ENTRAINANT LA LIBERATION DEGONADOTROPHINES, code ATC : H01CA02 (Hormones systémiques, hormones sexuellesexclues).

La nafaréline est un décapeptide de synthèse, analogue de la GnRHnaturelle.

Administrée à dose unique, la nafaréline stimule la sécrétion desgonadotrophines hypophysaires, LH et FSH, avec comme conséquence unestimulation de la sécrétion des stéroïdes ovariens et testiculaires.

Le traitement initial par nafaréline peut provoquer une exacerbationtran­sitoire de l'endométriose. Lors d’une administration répétée de doses,la réponse à la stimulation diminue progressivement.

Après administration quotidienne pendant 3 à 4 semaines, on observe unediminution de la sécrétion de gonadotrophines hypophysaires et/ou unesécrétion de gonadotrophines de moindre activité biologique. Cela entraîneune diminution de la stéroïdogénèse gonadique et par conséquent unediminution de l'effet des stéroïdes gonadiques sur leurs tissus cibles. Ceblocage de l'axe hypophyso-gonadique est réversible après l'arrêt dutraitement.

Chez l’adulte, après 6 mois de traitement, on n'a observé que peu, oupas de diminution de la trame minérale de l'os compact mesurée au niveau del'extrémité distale du radius et du 2ème métacarpe. Une réduction d'environ8,7 % de la densité de l'os trabéculaire vertébral et une baisse de la masseosseuse vertébrale de l'ordre de 4,3 % ont été mises en évidence. La masseosseuse vertébrale totale, mesurée par absorptiométrie biphotonique avaitdiminuée de 5.9 % en moyenne à la fin du traitement. La masse vertébraletotale moyenne, réévaluée par absorptiométrie biphotonique 6 mois aprèsl’arrêt du traitement, demeurait 1.4 % inférieure à celle observée avantson initiation.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La nafaréline passe rapidement dans la circulation générale aprèsadministration intra-nasale. La concentration plasmatique maximum est obtenue20 minutes après administration de dose de 400 µg.

Elle atteint approximativement 0,62 ng/ml et 1,5 ng/ml respectivementaprès administration de dose unique de 200 et 400 µg.

La demi-vie plasmatique est approximativement de 4 heures chez l’adulte etde 2,6 heures chez l’enfant. La biodisponibilité de la solution nasale est,en moyenne, de 2,8 % (de 1,2 % à 5,6 %). L’administration deux fois parjour de 200 ou 400 µg de nafaréline chez 18 femmes saines pendant 22 joursn’a pas mis en évidence une accumulation du produit.

L'étude in vitro de la liaison de la nafaréline aux protéines plasmatiquesmontre qu'elle est comprise entre 78 et 84 % principalement sur l'albumine. Letaux de liaison de la GnRH naturelle est compris entre 22 et 25 %.

Le produit est éliminé par voies rénale (50 %) et fécale (50 %)essenti­ellement sous forme de métabolites inactifs. Chez 3 sujets, 44 % à56 % et 19 % à 44 % de radioactivité ont été retrouvée respectivementdans les urines et les fèces, après administration sous-cutanée denafaréline marquée au 14C. Près de 3 % sont excrétés inchangés dans lesurines. 83 % en moyenne de la dose administrée a été mise en évidence. Sixmétabolites ont été identifiés ; cependant leur activité biologique n’apas été déterminée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Il n’a pas été observé d’effets nocifs au cours des études cliniques,cepen­dant, au cours des études de carcinogénicité chez la souris et le rat,des tumeurs ont été observées dans plusieurs organes endocriniens. Les singestraités par de fortes doses de nafaréline pendant un an n’ont développéaucune tumeur ou prolifération cellulaires. Aucune tumorogenèse n’a étémis en évidence avec des analogues de la GnRH chez l’homme.

Les études conduites sur des systèmes bactériens et chez des mammifèresn’ont fourni aucune indication d’un potentiel mutagène pour lanafaréline.

Les études chez les rats mâles et femelles ont montré une réversibilitéde la suppression de la fertilité lorsque le traitement était arrêté aprèsune administration continue allant jusqu’à 6 mois.

Lors de l’administration intramusculaire chez les rats entre le 6ème et le15ème jour de la grossesse aux doses de 0,4, 1,6 et 6,4 µg/kg/jour (0,6,2,5 et 10,0 fois la dose intranasale administrable chez l’homme), 4 fœtussur 80 parmi le groupe recevant la plus forte dose a présenté des anomaliesmajeures, non mis en évidence lors d’une étude répétée chez les rats. Deplus, les études chez les souris et les lapins n’ont pas permis de mettre enévidence une augmentation des anomalies fœtales. Chez les rats, la mortalitéfœtale a augmenté proportionnellement à l’augmentation de la dose, et unediminution du poids à la naissance lors de l’administration de la plus fortedose. Les effets sur les mortalités fœtales chez les rats sont desconséquences logiques d’une altération des concentrations hormonalesprovoquée par le médicament chez ces espèces.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide acétique glacial, hydroxyde de sodium et/ou acide chlorhydrique (pourajuster le pH), sorbitol, eau purifiée, chlorure de benzalkonium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C et à l'abri de lalumière et de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

8 ml (60 doses) en flacon (verre de type I) recouvert de PVC muni d'unembout nasal (polypropylène) fixé au flacon par un clip (polypropylène).

10 ml (60 doses) en flacon pulvérisateur (polyéthylène) avec pompedoseuse.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

Afin de s'assurer que la dose correcte du médicament est administrée, ilest important que l’embout de la pompe soit nettoyé après l’amorçage (aumoment de la première utilisation). L’embout de pulvérisation doit êtreensuite nettoyé avant et après chaque utilisation pour éviter qu’il ne soitobstrué (voir rubrique 4.2).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23–25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 353 521 0 1 : 8 ml en flacon (verre) avec embout nasal(polypro­pylène) ; boîte de 1.

· 34009 332 856 3 0 : 10 ml en flacon (polyéthylène) avec pompe doseuse; boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

A compléter ultérieurement par le titulaire

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

A compléter ultérieurement par le titulaire

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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