TADALAFIL ACCORD 20 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TADALAFIL ACCORD 20 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Tadalafil....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........20 mg

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 367,584 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé jaune, en forme de gélule, de 14,3 mm de longueur et7 mm de largeur, biconvexe, biseauté, avec l’inscription “T20” sur uneface et sans inscription sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la dysfonction érectile chez l’homme adulte.

Une stimulation sexuelle est requise pour que tadalafil soit efficace.

Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) chez lespatients adultes en classe fonctionnelle II et III selon la classification del’OMS, afin d’améliorer la capacité à l’effort (voir rubrique 5.1).L’efficacité a été démontrée dans l’HTAP idiopathique et dans l’HTAPassociée à une connectivite.

4.2. Posologie et mode d'administration

Dysfonction érectile chez les hommes adultes

D’une manière générale, la dose recommandée de TADALAFIL ACCORD est de10 mg à prendre avant toute activité sexuelle prévue, pendant ou à distancedes repas.

Chez les patients pour lesquels une dose de 10 mg de tadalafil ne produitpas un effet suffisant, une dose de 20 mg peut être préconisée. TADALAFILACCORD peut être pris au moins 30 minutes avant toute activité sexuelle.

La fréquence d'administration maximale est d'une prise par jour.

Le tadalafil 10 mg et le tadalafil 20 mg sont indiqués en prévisiond’un rapport sexuel mais ils ne sont pas recommandés pour une utilisationqu­otidienne prolongée.

Hypertension artérielle pulmonaire chez les hommes adultes

Le traitement doit être initié et surveillé par un médecin expérimentédans le traitement de l’HTAP.

La posologie recommandée est de 40 mg (2 × 20 mg) en une prisequotidienne avec ou sans prise de nourriture.

Populations particulières

Hommes âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les hommes âgés.

Hommes atteints d’insuffisance rénale

Dysfonction érectile chez les hommes adultes

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale légère à modérée. Chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale sévère, la dose maximale recommandée est 10 mg entraitement à la demande.

Une prise quotidienne de tadalafil n’est pas recommandée chez ces patientsatteints d'insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

L'hypertension artérielle pulmonaire

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée,une posologie initiale de 20 mg, une fois par jour, est recommandée. Selonl’efficacité et la tolérance individuelle, la posologie peut êtreaugmentée jusqu’à 40 mg une fois par jour. L’utilisation du tadalafiln’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénalesévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Hommes atteints d’insuffisance hépatique

Dysfonction érectile chez les hommes adultes

Pour le traitement de la dysfonction érectile en administration sur demande,la dose recommandée de TADALAFIL ACCORD est de 10 mg à prendre avant touteactivité sexuelle prévue, pendant ou en dehors des repas. Chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh, classe C), lesdonnées cliniques de tolérance sont limitées ; de ce fait, en cas deprescription de TADALAFIL ACCORD, une évaluation individuelle attentive durapport bénéfice/risque devra être effectuée par le médecin prescripteur.Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, aucune donnée n’estdisponible sur l'administration de doses supérieures à 10 mg detadalafil.

La prise quotidienne n'a pas été évaluée chez les patients atteintsd'insuf­fisance hépatique ; par conséquent, le médecin devra procéder à uneévaluation individuelle attentive du rapport bénéfice/risque après laprescription (voir rubriques 4.4 et 5.2).

L'hypertension artérielle pulmonaire

L’expérience clinique étant limitée à des doses uniques de 10 mg, chezles patients atteints de cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh,classes A et B), une posologie initiale de 20 mg une fois par jour peut êtreenvisagée. Une évaluation individuelle attentive du rapport bénéfice/risqueest préconisée si le tadalafil est prescrit. Les patients présentant unecirrhose hépatique sévère (Child- Pugh, classe C) n’ont pas été étudiéset par conséquent l’administration de tadalafil n’est pas recommandée dansces cas (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Hommes atteints de diabète

Dysfonction érectile chez les hommes adultes

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientsdiabé­tiques.

Population pédiatrique

L’utilisation de TADALAFIL ACCORD dans le traitement de la dysfonctionérectile dans la population pédiatrique n’est pas justifiée.

L'innocuité et l'efficacité du tadalafil chez la population pédiatriquen'a pas encore été établie. Les données actuellement disponibles sontdétaillées en rubrique 5.1.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Lors des essais cliniques, il a été montré que le tadalafil potentialisai­tl'effet hypotenseur des dérivés nitrés. Cela résulterait des effetsconjugués des dérivés nitrés et du tadalafil sur la voie monoxyde d’azote/ GMPc. TADALAFIL ACCORD est donc contre-indiqué chez les patients quireçoivent des dérivés nitrés sous n’importe quelle forme (voirrubrique 4.5).

TADALAFIL ACCORD ne doit pas être utilisé chez les hommes atteints demaladie cardiaque et pour qui l'activité sexuelle est déconseillée. Lesmédecins doivent évaluer le risque cardiaque potentiel de l’activitésexuelle chez les patients ayant des antécédents cardiovasculaires.

Les groupes de patients présentant les antécédents cardiovascula­iressuivants n'ayant pas été inclus dans les essais cliniques, l'utilisation dutadalafil est donc contre-indiquée chez :

· les patients ayant présenté un infarctus du myocarde au cours des90 derniers jours,

· les patients souffrant d'angor instable ou présentant des douleursangineuses pendant les rapports sexuels,

· les patients ayant présenté une insuffisance cardiaque supérieure ouégale à la classe 2 de la classification NYHA (New York Heart Association) aucours des 6 derniers mois,

· les patients présentant des troubles du rythme non contrôlés, unehypotension artérielle (< 90/50 mm Hg) ou une hypertension artérielle noncontrôlée,

· les patients ayant eu un accident vasculaire cérébral au cours des6 derniers mois.

TADALAFIL ACCORD est contre-indiqué chez les patients ayant une perte de lavision d’un œil due à une neuropathie optique ischémique antérieure nonartéritique (NOIAN), que cet événement ait été associé ou non à uneexposition antérieure à un inhibiteur de la PDE5 (voir rubrique 4.4).

L’administration concomitante d’inhibiteurs de PDE5, tel que letadalafil, avec les stimulateurs de la guanylate cyclase, tel que le riociguat,est contre-indiquée en raison du risque d’hypotension symptomatique (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le recueil des antécédents médicaux et un examen clinique doivent êtreréalisés afin de diagnostiquer la dysfonction érectile et d'en déterminerles causes sous-jacentes potentielles avant d'envisager un traitementphar­macologique.

Avant d’instaurer tout traitement de la dysfonction érectile, lesmédecins doivent prendre en compte l'état cardiovasculaire de leurs patients,l'activité sexuelle s'accompagnant d'un certain risque cardiaque. Le tadalafilest doté de propriétés vasodilatatrices, à l'origine de baisses légères ettransitoires de la pression artérielle (voir rubrique 5.1) et, à ce titre, ilpotentialise l'effet hypotenseur des dérivés nitrés (voir rubrique 4.3).

L'évaluation de la dysfonction érectile doit comporter la recherched’éven­tuelles causes sous-jacentes et l’identification d’un traitementadéquat après un examen médical approprié. L’efficacité de TADALAFILACCORD chez les patients ayant subi une intervention chirurgicale pelvienne ouune prostatectomie radicale sans préservation des bandelettes nerveuses n’estpas connue.

Des événements cardiovasculaires graves, tels qu’infarctus du myocarde,mort subite d’origine cardiaque, angor instable, arythmie ventriculaire,ac­cidents ischémiques cérébraux et accidents ischémiques transitoires,dou­leur thoracique, palpitations et tachycardie ont été rapportés après lacommercialisation et/ou lors des essais cliniques. La plupart des patients chezqui ces événements ont été observés présentaient des facteurs de risquecardiovas­culaire préexistants. Cependant, il n’est pas possible dedéterminer avec certitude si ces événements sont directement liés à cesfacteurs de risque, au tadalafil, à l’activité sexuelle, à une associationde ces facteurs, ou à d’autres facteurs.

Les pathologies cardiovasculaires suivantes étaient des critères de noninclusion dans les études cliniques menées dans l’HTAP :

· valvulopathie aortique et mitrale cliniquement significative

· péricardite constrictive

· cardiomyopathie restrictive ou congestive

· dysfonction ventriculaire gauche significative

· arythmie grave et non contrôlée

· coronaropathie symptomatique

· hypertension systémique non contrôlée.

· Dans la mesure où il n’existe pas de données cliniques sur latolérance du tadalafil chez les patients présentant de telles pathologies,l’u­tilisation de tadalafil n’est pas recommandée.

Les vasodilatateurs pulmonaires peuvent induire une aggravationcar­diovasculaire en cas de maladie veino-occlusive pulmonaire. En l’absence dedonnée clinique avec tadalafil chez des patients atteints de maladieveino-occlusive, l’administration de tadalafil chez ces patients n’est pasrecommandée. En cas d’apparition de symptômes d’œdème pulmonaire lors del’administration de tadalafil, il convient d’évoquer l’existence d’unemaladie veino-occlusive pulmonaire sous-jacente.

Le tadalafil a des propriétés vasodilatatrices systémiques qui peuventengendrer une baisse transitoire de la pression artérielle systémique. Laprécaution est requise du fait du risque de survenue d’effets délétèresliés aux propriétés vasodilatatrices du tadalafil, chez les patientsprésentant certaines pathologies sous-jacentes, telles qu’une obstructionsévère de la voie d'éjection du ventricule gauche, une déplétion hydrique,une hypotension orthostatique ou couchée.

Chez certains patients recevant des alpha1 bloquants, l’administrati­onconcomitante de tadalafil peut conduire à une hypotension symptomatique (voirrubrique 4.5). L’administration simultanée de tadalafil et de doxazosinen’est donc pas recommandée.

Des anomalies visuelles et des cas de NOIAN (neuropathie optique ischémiqueanté­rieure non artéritique) ont été rapportés à la suite de la prise detadalafil et d’autres inhibiteurs de la PDE5. Les analyses des donnéesobserva­tionnelles suggèrent une augmentation du risque de NOIAN aigüe aprèsadministration de tadalafil ou d’autres inhibiteurs de la PDE5 chez les hommesprésentant une dysfonction érectile. Ce risque peut concerner tous lespatients exposés au tadalafil. Par conséquent, les patients doivent êtreavertis que, en cas d’anomalie visuelle soudaine, ils doivent arrêter laprise de TADALAFIL ACCORD et consulter immédiatement un médecin (voirrubrique 4.3).

Des cas de perte soudaine de l’audition ont été rapportés suivantl’utili­sation de tadalafil. Bien que des facteurs de risque associés étaientprésents dans certains cas (tels que l’âge, un diabète, une hypertension oudes antécédents de diminution de l’audition), les patients doivent êtreavertis qu’ils doivent arrêter la prise de tadalafil et consulter rapidementun médecin en cas de diminution ou de perte soudaine de l’audition.

En raison d’une augmentation de l'exposition au tadalafil (AUC), d’uneexpérience clinique limitée et de l'impossibilité de modifier la clairancepar une dialyse, la prise quotidienne de TADALAFIL ACCORD n’est pasrecommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.

Les données cliniques concernant la sécurité d'emploi de TADALAFIL ACCORDà dose unique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère(Classe C de Child-Pugh) sont limitées. La prise quotidienne n'a pas étéévaluée chez l'insuffisant hépatique. Si TADALAFIL ACCORD est prescrit, lemédecin prescripteur devra procéder à une évaluation individuelle du rapportbénéfi­ce/risque.

Les patients ayant des érections d’une durée de 4 heures ou plus doiventêtre informés qu’il faut chercher une assistance médicale immédiate. Si lepriapisme n’est pas traité immédiatement, des lésions du tissu pénien etune impuissance permanente peuvent en résulter.

TADALAFIL ACCORD doit être utilisé avec prudence chez les patientsprésentant une malformation anatomique du pénis (comme une angulation, unesclérose des corps caverneux ou la maladie de La Peyronie) ou chez les patientsprésentant des pathologies susceptibles de les prédisposer au priapisme (commeune drépanocytose, un myélome multiple ou une leucémie).

TADALAFIL ACCORD doit être prescrit avec prudence chez les patientsutilisant des inhibiteurs sélectifs du CYP3A4 (ritonavir, saquinavir,ké­toconazole, itraconazole et érythromycine) ; une augmentation del’exposition (AUC) au tadalafil ayant été observée en association avec cesmédicaments (voir rubrique 4.5).

L'efficacité et la sécurité d'emploi de l’association de tadalafil àd'autres inhibiteurs de la PDE5 ou à d’autres traitements de la dysfonctionérectile n'ont pas été étudiées. Les patients devront être informés de nepas recourir à de telles associations.

L’efficacité et la tolérance du tadalafil administré en association àla prostacycline ou à ses analogues n’ont pas été étudiées lors desétudes cliniques contrôlées. La prudence est donc recommandée en casd’administration concomitante.

L'efficacité de tadalafil chez les patients déjà traités par bosentan n'apas été démontrée de façon concluante (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d'interaction ont été conduites avec la dose de 10 et/ou20 mg de tadalafil, comme indiqué ci-après. En ce qui concerne les étudesd'interaction où seule la dose de 10 mg a été utilisée, celles-ci nepermettent pas d’exclure la possibilité d’interactions cliniquementper­tinentes à des doses plus fortes.

Inhibiteurs du cytochrome P450

Le tadalafil est principalement métabolisé par le CYP3A4. En présenced’un inhibiteur sélectif du CYP3A4, le kétoconazole (200 mg par jour),l’exposition (AUC) au tadalafil (10 mg) est multipliée par 2 et le Cmaxmajoré de 15 % par rapport aux valeurs de l’AUC et du Cmax observées soustadalafil seul. A la dose de 400 mg par jour, le kétoconazole multiplie par4 l’exposition (AUC) au tadalafil (20 mg) et augmente le Cmax de 22 %. Leritonavir, antiprotéase inhibiteur du CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 et du CYP2D6(200 mg deux fois par jour), multiplie par 2 l’exposition (AUC) au tadalafil(20 mg), sans modification du Cmax. Le ritonavir (500 mg ou 600 mg deux foispar jour) a augmenté l'exposition (AUC) à une dose unique de tadalafil(20 mg) de 32% et a diminué la Cmax de 30%. Bien que les interactionsspé­cifiques n'aient pas été étudiées, d’autres antiprotéases, comme lesaquinavir, et d'autres inhibiteurs du CYP3A4, comme l'érythromycine, laclarithromycine, l'itraconazole et le jus de pamplemousse, doivent être co-administrés avec prudence car ils sont susceptibles d'augmenter lesconcentrations plasmatiques de tadalafil (voir rubrique 4.4). L'incidence deseffets indésirables mentionnés à la rubrique 4.8 pourrait par conséquentêtre augmentée.

Transporteurs

Le rôle des transporteurs (comme la glycoprotéine P) dans la phase dedistribution du tadalafil n'est pas connu. Ainsi, il existe donc un risquepotentiel d'interactions médicamenteuses dues à l'inhibition destransporteurs.

Inducteurs du cytochrome P450

La rifampicine, inducteur du CYP3A4, diminue de 88 % l’AUC du tadalafilpar rapport aux AUC déterminées pour le tadalafil seul (10 mg). Cettediminution peut réduire l'efficacité du tadalafil ; la valeur de cetteréduction n’est pas connue. Une diminution des concentrations plasmatiques dutadalafil ne peut être écartée lors de l’association à d’autresinducteurs du CYP3A4, tels que le phénobarbital, la phénytoïne et lacarbamazépine.

Antagonistes aux récepteurs de l’endothéline-1 (par exemplebosentan)

Le bosentan (125 mg deux fois par jour), un substrat des CYP2C9 et CYP3A4 etinducteur modéré des CYP3A4, CYP2C9 et potentiellement du CYP2C19, a réduitl’exposition systémique au tadalafil (40 mg une fois par jour) de 42 % etle Cmax de 27 % lors de l’administration concomitante en doses répétées.L’ef­ficacité du tadalafil chez les patients déjà traités par bosentann’a pas été démontrée de façon concluante (voir rubriques 4.4 et 5.1).Le tadalafil n’a pas modifié l’exposition (AUC et Cmax) du bosentan ou deses métabolites.

La tolérance et l’efficacité de l’association du tadalafil avec lesautres antagonistes des récepteurs de l’endothéline-1 n’ont pas étéétudiées.

Dérivés nitrés

Les études cliniques ont montré que le tadalafil (5, 10 et 20 mg)majorait les effets hypotenseurs des dérivés nitrés. L’administration deTADALAFIL ACCORD à des patients qui reçoivent des dérivés nitrés sousn’importe quelle forme est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Lesrésultats d’une étude clinique réalisée chez 150 patients ayant reçu desdoses quotidiennes de 20 mg de tadalafil pendant 7 jours, et 0,4 mg detrinitrine sublinguale à des moments variés ont montré que cette interactiona duré plus de 24 heures et n’était plus détectable 48 heures après ladernière prise de tadalafil. Ainsi, chez un patient prenant du TADALAFIL ACCORDquel que soit la dose (2,5 mg – 20 mg), et chez qui l’administrati­ond’un dérivé nitré est jugée nécessaire pour le pronostic vital, un délaiminimum de 48 heures après la dernière prise de TADALAFIL ACCORD doit êtrerespecté, avant d’administrer un dérivé nitré. Dans ce cas, les dérivésnitrés ne doivent être administrés que sous un contrôle médical strictcomprenant une surveillance hémodynamique appropriée.

Antihypertenseurs (y compris les inhibiteurs calciques)

L’administration concomitante de doxazosine (4 mg et 8 mg par jour) et detadalafil (5 mg en dose quotidienne et 20 mg en dose unique) augmente demanière significative l’effet hypotenseur de cet alpha-bloquant.

Cet effet peut se prolonger pendant au moins douze heures et se manifesterpar des symptômes tels que des syncopes.

Par conséquent, cette association n’est pas recommandée (voirrubrique 4.4).

Dans des études d’interaction réalisées chez un nombre limité devolontaires sains, ces effets n’ont pas été rapportés avec l’alfuzosineet la tamsulosine.

Cependant, chez des patients traités par des alpha-bloquants, et notammentchez les personnes âgées, l’utilisation du tadalafil se fera avecprudence.

Les traitements doivent être débutés à la dose minimale ; etl’ajustement posologique devra se faire progressivement.

La possibilité que le tadalafil puisse augmenter les effets hypotenseurs desmédicaments antihypertenseurs a été évaluée dans des études depharmacologie clinique. Les classes majeures de médicaments antihypertense­ursont été étudiées, incluant les inhibiteurs calciques (amlodipine), lesinhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) (énalapril),les bêtabloquants (métoprolol), les diurétiques thiazidiques(ben­drofluméthiazi­de) et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensineII (de type et posologie variés, seuls ou en association avec des diurétiquesthi­azidiques, des inhibiteurs calciques, des bêtabloquants et/ou desalpha-bloquants). Aucun effet cliniquement significatif n’a été observéaprès la prise de tadalafil (10 mg à l’exception des études réaliséesavec des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II et l’amlodipine,dans lesquelles une dose de 20 mg a été utilisée) en association avec untraitement de l’une ou l’autre de ces classes. Dans une autre étude depharmacologie clinique, le tadalafil (20 mg) a été étudié en associationavec jusqu’à 4 classes d’antihyperten­seurs. Chez les sujets prenantplusieurs antihypertenseurs, les modifications de la pression artérielle enambulatoire semblent être corrélées au degré de contrôle de la pressionartérielle. A cet égard, chez les patients de cette étude ayant une pressionartérielle correctement contrôlée, la diminution était minime et similaireà celle observée chez les volontaires sains. Chez les patients dont lapression artérielle n’était pas contrôlée, la diminution était plusimportante bien qu’elle n’ait pas été associée à une symptomatologi­ehypotensive chez la majorité d’entre eux. Chez les patients traitéssimulta­nément par des médicaments antihypertenseurs, le tadalafil 20 mg peutinduire une baisse de la pression artérielle (à l’exception desalpha-bloquants – doxazosine, voir ci-dessus), généralement mineure etvraisemblablement sans conséquence clinique. L’analyse des données desessais cliniques de phase III n’a pas montré de différence concernant lesévénements indésirables survenus chez les patients prenant du tadalafil avecou sans traitement antihypertenseur. Cependant, des conseils cliniquesappropriés doivent être donnés aux patients concernant la possibilité d'unediminution de la pression artérielle en cas de traitement concomitant par desmédicaments antihypertenseurs.

Riociguat

Les études précliniques ont montré une majoration de l’effet hypotenseursys­témique lorsque les inhibiteurs des PDE5 étaient associés avec leriociguat. Dans les études cliniques, il a été démontré que le riociguataugmentait les effets hypotenseurs des inhibiteurs des PDE5. Il n’a pas étémis en évidence de bénéfice de l’association dans la population étudiée.L’uti­lisation concomitante du riociguat avec les inhibiteurs des PDE5, tel quele tadalafil, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Inhibiteurs de la 5– alpha réductase

Dans un essai clinique comparant l’administration simultanée de 5 mg detadalafil et 5 mg de finastéride à un placebo et 5 mg de finastéride poursoulager les symptômes de l’hypertrophie bénigne de la prostate, aucunnouvel effet indésirable n'a été identifié.

Aucune étude d'interaction médicamenteuse évaluant les effets du tadalafilet des inhibiteurs de la 5– alpha réductase (5-ARI) n’ayant étéeffectuée, il conviendra d’être prudent en cas d’administrati­onconcomitante de tadalafil et de 5-ARI.

Substrats du CYP1A2 (par exemple la théophylline)

Une étude de pharmacologie clinique d’administration concomitante detadalafil 10 mg et de théophylline (un inhibiteur non sélectif de laphosphodies­térase) n'a montré aucune interaction pharmacocinétique. Le seuleffet pharmacodynamique rapporté a été une légère augmentation(3,5 bat­tements/min) de la fréquence cardiaque. Même si dans cette étudecet effet a été considéré comme mineur et sans signification clinique, ceteffet devra être cependant pris en considération en cas d'administrati­onconcomitante de ces médicaments.

Contraceptifs oraux

A l’état d’équilibre, le tadalafil (à la dose de 40 mg une fois parjour) a augmenté l’exposition systémique à l’éthinylœstradiol (AUC) de26 % et la concentration maximale Cmax de 70 % par rapport aux contraceptifsoraux administrés avec le placebo. Il n’a pas été mis en évidenced’effet statistiquement significatif du tadalafil sur le levonorgestrel, cequi suggère que l’effet sur l’éthinylœstradiol est dû à l’inhibitionde la sulfatation intestinale par le tadalafil. Cependant la signification­clinique de cette hypothèse reste incertaine.

Terbutaline

Une augmentation de l’AUC et de la Cmax similaire à celle observée avecl’éthinylœstra­diol peut être attendue lors d’une administration orale deterbutaline, probablement du fait de l’inhibition de la sulfatationin­testinale par le tadalafil. Cependant la signification clinique de cettehypothèse reste incertaine.

Alcool

Les concentrations en alcool (concentration sanguine maximale moyenne de0,08 %) n'ont pas été affectées par l'administration concomitante detadalafil (10 ou 20 mg). En particulier, aucune modification desconcentrations de tadalafil n'a été observée trois heures aprèsl'adminis­tration concomitante d'alcool, l’alcool étant administré demanière à favoriser son absorption (jeûne pendant une nuit et absenced’alimen­tation jusqu’à 2 heures après la prise d’alcool).

Le tadalafil (20 mg) n’augmente pas la baisse moyenne de la pressionartérielle due à l’alcool (à la dose de 0,7 g/kg soit approximative­ment180 ml d’alcool à 40 % [vodka] chez un homme de 80 kg). Chez certainssujets, des sensations de vertiges et une hypotension orthostatique ont étéobservées.

Lorsque le tadalafil était administré avec de plus faibles doses d’alcool(0,6 g/kg), aucune hypotension n’était observée. De même, les sensationsde vertiges étaient aussi fréquentes que lors de la prise d’alcool seul. Letadalafil (10 mg) n’augmente pas l’effet de l'alcool sur les fonctionscogni­tives.

Médicaments métabolisés par le cytochrome P450

Le tadalafil ne devrait pas entraîner d'inhibition ou d'inductioncli­niquement significative de la clairance des médicaments métabolisés parles isoformes du CYP450. Des études ont confirmé que le tadalafil n'est pas uninhibiteur ou un inducteur des isoformes du CYP450, dont le CYP3A4, CYP1A2,CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 et CYP2C19.

Substrats du CYP2C9 (par exemple la warfarine-R)

Le tadalafil (10 mg et 20 mg) n'a pas d'effet cliniquement significatif surl'exposition (AUC) à la warfarine-S ou à la warfarine-R (substrat du CYP2C9),et n'affecte pas les changements du taux de prothrombine induits par lawarfarine.

Acide acétylsalicylique

Le tadalafil (10 mg et 20 mg) ne potentialise pas l'augmentation du tempsde saignement provoquée par l'acide acétylsalicylique.

Médicaments antidiabétiques

Aucune étude d'interaction spécifique avec les traitements antidiabétiquesn'a été conduite.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données existantes de l'utilisation du tadalafil chez la femme enceintesont limitées. Les études chez l'animal ne révèlent pas d'effets nocifs,directs ou indirects, sur le déroulement de la grossesse, le développement del'embryon/du fœtus, l’accouchement et le développement postnatal (voirrubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviterl’uti­lisation de TADALAFIL ACCORD pendant la grossesse.

Les données pharmacodynami­ques/toxicolo­giques disponibles chezl’animal ont mis en évidence l’excrétion de tadalafil dans le lait. Unrisque pour les enfants allaités ne peut être exclu. TADALAFIL ACCORD ne doitpas être utilisé pendant l’allaitement.

Des effets pouvant être un indicateur d’une altération de la fertilitéont été observés chez des chiens. De plus, deux études cliniques suggèrentque ces effets sont peu probables chez l’Homme, malgré une diminution de laconcentration du sperme observée chez certains hommes (voir rubriques5.1 et 5­.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le tadalafil n’a qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines. Bien que la fréquence dessensations vertigineuses rapportées dans le bras placebo et le bras tadalafildes études cliniques ait été similaire, les patients doivent connaître lamanière dont ils réagissent à TADALAFIL ACCORD avant de conduire un véhiculeou d’utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Dysfonction érectile chez les hommes adultes

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patientsprenant du tadalafil pour le traitement de la dysfonction érectile ou del’hypertrophie bénigne de la prostate étaient les suivants : céphalées,dys­pepsie, douleurs dorsales et myalgies dont les incidences augmentent avecl’augmentation de la dose de tadalafil.

Les effets indésirables rapportés étaient transitoires et, généralementd'in­tensité légère ou modérée. La majorité des céphalées rapportéesavec tadalafil en prise quotidienne surviennent dans les 10 à 30 premiersjours suivant le début du traitement.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables observés à partirde déclarations spontanées et dans les essais cliniques contrôlés versusplacebo (portant sur un total de 8 022 patients traités par tadalafil et de4 422 patients sous placebo) pour un traitement à la demande et en prisequotidienne de la dysfonction érectile et un traitement en prise quotidienne del’hypertrophie bénigne de la prostate.

Convention en matière de fréquence : (³1/10), fréquent (³1/100,<1/10), peu fréquent (³1/1000, <1/100), rare (³1/10 000, <1/1000),très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles).

(1) La plupart des patients présentaient des facteurs de risquecardiovas­culaires préexistants (voir rubrique 4.4).

(2) Des effets indésirables non observés dans les essais cliniquescontrôlés versus placebo ont été rapportés lors de la surveillance aprèscommerci­alisation.

(3) Plus souvent rapportée chez les patients prenant du tadalafil et déjàtraités par des antihypertenseurs.

Description d’effets indésirables spécifiques

Une légère augmentation de l'incidence des anomalies de l'ECG,principa­lement une bradycardie sinusale, a été rapportée chez les patientstraités par tadalafil en prise quotidienne, par rapport au placebo. La plupartde ces anomalies de l'ECG n'ont pas été associées à des effetsindésirables.

Autres populations particulières

Les données issues des essais cliniques réalisés chez des patients de plusde 65 ans traités par tadalafil pour une dysfonction érectile ou unehypertrophie bénigne de la prostate sont limitées. Dans les essais cliniquesréalisés chez des patients traités par du tadalafil à la demande pour unedysfonction érectile, des diarrhées ont été signalées plus fréquemmentchez les patients de plus de 65 ans.

Dans les essais cliniques réalisés chez des patients traités par 5 mg detadalafil en prise quotidienne pour une hypertrophie bénigne de la prostate,des sensations vertigineuses et des diarrhées ont été signalées plusfréquemment chez les patients de plus de 75 ans.

Hypertension Artérielle Pulmonaire chez les hommes adultes

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, ayant eu lieu chez10 % ou plus des patients inclus dans le groupe de sujets traités partadalafil 40 mg, étaient les céphalées, les nausées, les douleurs dorsales,la dyspepsie, les bouffées vasomotrices, les myalgies, l’inflammation dunasopharynx et les douleurs des membres. Les effets indésirables rapportésétaient transitoires, et généralement d'intensité légère ou modérée. Ilexiste peu de données sur les effets indésirables chez les patients de plus de75 ans.

Dans l’étude pivot contrôlée versus placebo conduite avec tadalafil dansle traitement de l’HTAP, un total de 323 patients ont été traités partadalafil à des doses comprises entre 2,5 mg et 40 mg une fois par jour et82 patients ont été traités par du placebo. La durée du traitement étaitde 16 semaines. La fréquence totale des arrêts dus à des effetsindésirables était faible (tadalafil 11 %, placebo 16 %). Trois centcinquante-sept (357) sujets ayant terminé l’étude pivot ont été inclusdans une étude de suivi à long terme. Les doses étudiées était 20 mg et40 mg une fois par jour.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables observés dansl’étude clinique contrôlée versus placebo chez des patients souffrantd’HTAP et traités par tadalafil. Certains effets indésirables rapportéslors des études cliniques et/ou après commercialisation du tadalafil dans letraitement de la dysfonction érectile chez l’homme ont également étéinclus dans le tableau. Ces événements ont été soit classés en «fréquence indéterminée » lorsque la fréquence chez les patients atteintsd’HTAP ne pouvait être estimée à partir des données disponibles, soitclassés dans l’une des fréquences, se basant sur les données cliniquesissues de l’étude pivot controlée versus placebo de tadalafil.

Convention en matière de fréquence : (³1/10), fréquent (³1/100,<1/10), peu fréquent (³1/1000, <1/100), rare (³1/10 000, <1/1000),très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles).

(1) Evénements non rapportés lors des études d’enregistrement et nepouvant être estimés à partir des données disponibles. Les effetsindésirables inclus dans le tableau résultent des données issues del’utilisation du tadalafil dans le traitement des troubles de la fonctionérectile lors de la surveillance depuis la mise sur le marché ou au cours desétudes cliniques.

(2) La plupart des patients chez lesquels ces événements ont étérapportés présentaient des facteurs de risque cardiovascula­irespréexistan­ts.

(3) Les termes MedDRA (version actuelle) inclus sont inconfort abdominal,douleur abdominale, douleur abdominale basse (hypogastralgie), douleurabdominale haute (épigastralgie) et inconfort gastrique.

(4) Les termes cliniques non-MedDRA pour inclure les saignements menstruelsanor­maux/excessifs sont ménorragie, métrorragie, ménométrorragie ouhémorragie vaginale.

(5) Les effets indésirables inclus dans le tableau résultent des donnéesissues de l’utilisation du tadalafil dans le traitement des troubles de lafonction érectile lors de la surveillance depuis la mise sur le marché ou aucours des études cliniques ; et en outre, les fréquences estimées sontbasées sur seulement 1 ou 2 patients ayant subi l’effet indésirable dansl’étude pivot contrôlée versus placebo tadalafil.

(6) Les céphalées étaient l’effet indésirable le plus fréquemmentrap­porté. Les céphalées peuvent apparaître en début du traitement ; etdiminuer au cours du temps même si le traitement est poursuivi.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des doses uniques allant jusqu'à 500 mg ont été données à des sujetssains et des doses multiples allant jusqu’à 100 mg par jour ont étédonnées à des patients. Les événements indésirables ont été similaires àceux observés avec des doses plus faibles. En cas de surdosage, les mesureshabituelles de traitement symptomatique doivent être mises en œuvre selon lesbesoins. L’élimination du tadalafil par hémodialyse est négligeable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Urologiques, médicaments utilisés dans ladysfonction érectile, code ATC : G04BE08.

Le tadalafil est un inhibiteur sélectif et réversible de laphosphodiestérase de type 5 (PDE5), spécifique de la guanosine monophosphate­cyclique (GMPc).

Dysfonction érectile

Lorsque la stimulation sexuelle provoque la libération locale de monoxyded’azote, l'inhibition de la PDE5 par le tadalafil entraîne une augmentationdu taux de GMPc dans les corps caverneux. Il en résulte un relâchement desmuscles lisses et l’afflux sanguin dans les tissus péniens, permettant ainsil’obtention d’une érection. Le tadalafil n’a pas d’effet en l’absencede stimulation sexuelle.

Hypertension Artérielle Pulmonaire

L’hypertension artérielle pulmonaire est associée à une diminution de lalibération de monoxyde d’azote par l’endothélium vasculaire et à uneréduction des concentrations de GMPc dans les muscles lisses vasculairespul­monaires. La PDE5 est la phosphodiestérase prédominante dans le systèmevasculaire pulmonaire. L’inhibition de la PDE5 par le tadalafil augmente lesconcentrations en GMPc provoquant une relaxation des cellules musculaires lissesdes vaisseaux pulmonaires et une vasodilatation au niveau pulmonaire

Des études in vitro ont montré que le tadalafil était un inhibiteursélectif de la PDE5. La PDE5 est une enzyme présente dans les muscles lissesdes corps caverneux, les muscles lisses vasculaires et viscéraux, les musclessquelet­tiques, les plaquettes, les reins, les poumons et le cervelet. L'effet dutadalafil est plus important sur la PDE5 que sur les autres phosphodiesté­rases.L’effet du tadalafil est > 10 000 fois plus puissant sur la PDE5 que surla PDE1, la PDE2 et la PDE4, enzymes présentes dans le cœur, le cerveau, lesvaisseaux sanguins, le foie et d'autres organes. L’effet du tadalafil est >10 000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE3, enzyme présente dansle cœur et les vaisseaux sanguins. Cette sélectivité pour la PDE5 par rapportà la PDE3 est importante car la PDE3 intervient dans la contractilité­cardiaque. Par ailleurs, le tadalafil est environ 700 fois plus puissant sur laPDE5 que sur la PDE6, une enzyme présente dans la rétine qui est responsablede la phototransduction. Le tadalafil est également > 10 000 fois pluspuissant sur la PDE5 que sur les enzymes PDE7 à PDE10.

Dysfonction érectile

Trois études cliniques ont évalué en ambulatoire chez 1054 patients lapériode de réponse à TADALAFIL ACCORD à la demande. Le tadalafil améliorede façon statistiquement significative la fonction érectile et la possibilitéd’avoir un rapport sexuel réussi jusqu’à 36 heures après la prise, ainsique la possibilité pour les patients d’obtenir et de maintenir des érectionssuffi­santes pour des rapports sexuels réussis, dès la 16e minute après laprise de la dose par rapport au placebo.

Le tadalafil a été évalué au cours de 16 essais cliniques à des dosesvariant de 2 à 100 mg, chez 3250 patients atteints de dysfonction érectilede sévérité légère, modérée ou sévère et d’étiologies variées,d’âges (extrêmes 21–86 ans) et d’origines ethniques différents. Laplupart des patients présentaient une dysfonction érectile depuis au moins unan. Dans les études sur la population générale où l’efficacité était lecritère principal, 81 % des patients ont rapporté que le tadalafilaméliorait leurs érections par comparaison à 35 % sous placebo. De même,les patients atteints de dysfonction érectile, quelle qu’en soit lasévérité, ont rapporté une amélioration des érections sous tadalafil(86 %, 83 % et 72 % pour les formes légères, modérées et sévèresrespec­tivement, par comparaison à 45 %, 42 % et 19 % sous placebo). Dans lesétudes où l’efficacité était le critère principal, 75 % des tentativesde rapport sexuel ont été réussies chez les patients traités par letadalafil, par comparaison à 32 % sous placebo.

Dans une étude de 12 semaines réalisée chez 186 patients (142 soustadalafil et 44 sous placebo) présentant une dysfonction érectile secondaireà une lésion de la moelle épinière, le tadalafil a amélioré de façonsignificative la fonction érectile conduisant à un pourcentage moyen derapports sexuels réussis par sujet traité par tadalafil 10 ou 20 mg (doseflexible, à la demande) de 48 % chez les patients prenant du tadalafil parrapport à 17 % chez les patients traités par placebo.

Hypertension Artérielle Pulmonaire

Une étude clinique randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo aété menée chez 405 patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire.Le traitement de fond autorisé incluait du bosentan (dose d'entretien stablejusqu'à 125 mg deux fois par jour), un traitement anticoagulant chronique, dela digoxine, des diurétiques et de l'oxygène. Plus de la moitié (53,3%) despatients inclus dans l'étude recevaient un traitement concomitant parbosentan.

Les patients étaient randomisés dans un des 5 groupes de traitement(ta­dalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg ou placebo). Les patients étaientâgés d’au moins 12 ans et présentaient une HTAP idiopathique, associée àune connectivite, à l’utilisation d’anorexigène, à une infection par levirus de l’immunodéficience humaine (VIH), à une communicationinter-auriculaire, ou associée à une cardiopathie congénitale avec shuntgauche-droit corrigée chirurgicalement depuis au moins 1 an (par exemple,commu­nication interventriculaire, persistance du canal artériel). L’âgemoyen des patients était de 54 ans (extrêmes : 14 à 90 ans) avec unemajorité de patients caucasiens (80,5 %) et féminins (78,3 %). Lesétiologies de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) étaientessenti­ellement idiopathiques (61,0 %) et associées à une connectivite(23,5 %). La majorité des patients étaient en classe fonctionnelle III(65,2 %) ou II (32,1 %) selon la classification de l’OMS. A l’entréedans l’étude, la distance de marche moyenne parcourue en 6 minutes était de343,6 mètres

Le critère principal d’efficacité était le changement de la distance demarche parcourue en 6 minutes entre l’état initial et la semaine 16. Seulle tadalafil 40 mg a atteint le niveau de significativité défini dans leprotocole avec une augmentation ajustée médiane de la distance de marcheparcourue en 6 minutes, de 26 mètres (p=0,0004; IC 95% : [9,5;44,0]; Méthodepré-spécifiée de Hodges-Lehman) (moyenne 33 mètres, IC 95% : [15,2;50,3]).L’a­mélioration de la distance de marche s’est manifestée dès 8 semainesde traitement. Une amélioration significative (p<0.01) de la distance demarche parcourue en 6 minutes a été démontrée à la semaine 12 lorsqu’ila été demandé aux patients de retarder la prise du médicament expérimentalafin d’estimer la concentration minimale efficace de la substance active. Lesrésultats étaient dans l’ensemble cohérents entre les sous-groupesdéterminés en fonction de l’âge, du sexe, de l’étiologie de l’HTAP, dela classe fonctionnelle OMS à l’état initial et de la distance de marcheparcourue en 6 minutes. L’augmentation ajustée médiane de la distance demarche parcourue en 6 minutes, était de 17 mètres (p=0,09; IC 95% :[-7,1;43,0]; Méthode pré-spécifiée de Hodges-Lehman) (moyenne 23 mètres,IC 95% : [-2,4;47,8]) chez les patients recevant du tadalafil 40 mg enassociation avec du bosentan (n=39). Elle était de 39 mètres (p<0.01, IC95% : [13,0;66,0] ; Méthode pré-spécifiée de Hodges-Lehman) (moyenne44 mètres, IC 95% : [19,7;69,0]) chez les patients recevant du tadalafil40 mg seul (n=37).

La proportion de patients dont la classe fonctionnelle OMS s’estaméliorée à la semaine 16 était similaire dans le groupe tadalafil 40 mget dans le groupe placebo (23 % vs. 21 %). L’incidence de la dégradation del’état clinique à la semaine 16 était moins importante dans le groupetadalafil 40 mg (5 %; 4 sur 79 patients) que dans le groupe placebo (16 %;13 sur 82 patients). Les variations des scores de dyspnée de Borg étaientfaibles et non significatives dans le groupe placebo et dans le groupe tadalafil40 mg.

Une seule étude a été réalisée avec tadalafil dans la populationpédi­atrique chez des enfants présentant une myopathie de Duchenne et danslaquelle aucune preuve d’efficacité n’a été constatée. L’étude étaitrandomisée en 3 groupes parallèles, en double aveugle, contrôlée contreplacebo, incluant 331 garçons âgés de 7 à 14 ans atteints de myopathie deDuchenne recevant simultanément un traitement par corticostéroïdes­.L’étude comportait une période de 48 semaines en double-aveugle pendantlaquelle les patients étaient randomisés pour recevoir quotidiennement dutadalafil 0,3 mg/kg, du tadalafil 0,6 mg/kg ou un placebo. Il n'a pas étémis en évidence d’efficacité du tadalafil en termes de réduction du déclinde la capacité à l’exercice mesurée par la distance de marche parcourue en6 minutes qui était le critère principal. La variation moyenne de la distancede marche parcourue en 6 minutes à 48 semaines de traitement (méthode desmoindres carrés) était de –51,0 mètres (m) dans le groupe placebo,comparé à –64,7 m dans le groupe tadalafil 0,3 mg/kg (p = 0,307)et –59,1 m dans le groupe tadalafil 0,6 mg/kg (p = 0,538). De plus,l’analyse des critères secondaires n’a pas mis en évidenced’effi­cacité. Les résultats de sécurité globale dans cette étude étaientdans l’ensemble cohérents avec le profil de sécurité connu du tadalafil etavec les effets indésirables attendus dans une population pédiatrique atteintede myopathie de Duchenne recevant des corticostéroïdes.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées dans tous lessous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la dysfonctionérec­tile. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’utilisationen pédiatrie.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le tadalafil est facilement absorbé et les concentrations plasmatiquesma­ximales (Cmax) moyennes observées sont atteintes en moyenne 2 heures aprèsadministration par voie orale. La biodisponibilité absolue du tadalafil aprèsadministration orale n'a pas été déterminée.

La vitesse et le taux d'absorption du tadalafil ne sont pas influencés parl'alimentation et TADALAFIL ACCORD peut donc être pris pendant ou en dehors desrepas. L'heure des prises (matin ou soir après une dose unique de 10 mg) n'aaucun effet cliniquement significatif sur la vitesse ou l'importance del'absorption.

Le volume moyen de distribution est d'environ 63 l, ce qui suggère que letadalafil est distribué dans les tissus. Aux concentrations thérapeutiques, letadalafil est lié à 94 % aux protéines plasmatiques. La liaison auxprotéines n'est pas modifiée par l'insuffisance rénale.

Moins de 0,0005 % de la dose administrée se retrouvait dans le sperme dessujets sains.

Le tadalafil est essentiellement métabolisé par l’iso-enzyme 3A4 ducytochrome P450 (CYP). Le principal métabolite circulant est le dérivéméthylca­téchol glucuronide. Ce métabolite est au moins 13 000 fois moinspuissant que le tadalafil sur la PDE5. En conséquence, il ne devrait pas êtrecliniquement actif aux concentrations observées.

La clairance moyenne du tadalafil est d'environ 2,5 l/h aprèsadministration par voie orale et la demi- vie moyenne est de 17,5 heures chezles sujets sains. Le tadalafil est essentiellement excrété sous forme demétabolites inactifs, principalement dans les selles (environ 61 % de la dose)et, à un moindre degré, dans les urines (environ 36 % de la dose).

Pour des doses comprises entre 2,5 et 20 mg, l’exposition systémique(AUC) augmente proportionnellement à la dose. Entre 20 mg et 40 mg, uneaugmentation de l'exposition plus faible que la proportionnelle est observée.Lors de prises unitaires quotidiennes de tadalafil 20 mg et 40 mg, lesconcentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes dans les5 jours et l’exposition est environ 1,5 fois celle observée après une doseunique.

La pharmacocinétique déterminée avec une approche démographique chez lespatients atteints de dysfonction érectile est similaire à lapharmacocinétique chez les sujets sans dysfonction érectile.

Chez les patients souffrant d’hypertension artérielle pulmonaire et nerecevant pas de bosentan, l’exposition systémique moyenne à l’étatd’équilibre de tadalafil après administration de tadalafil 40 mg était26 % plus élevée que celle des volontaires sains. Il n’y a pas eu dedifférence cliniquement pertinente de la Cmax par rapport aux volontairessains. Les résultats suggèrent que la clairance du tadalafil est plus faiblechez les patients souffrant d’hypertension artérielle pulmonaire que chez lesvolontaires sa­ins.

Sujets âgés

Les sujets âgés sains (65 ans ou plus) avaient une clairance inférieureaprès administration orale de tadalafil, entraînant une exposition systémique(AUC) supérieure de 25 % à celle des sujets sains âgés de 19 à 45 ans.Cet effet lié à l'âge n'est pas cliniquement significatif et ne justifie pasd’ajustement posologique.

Insuffisance rénale

Des études de pharmacologie clinique utilisant des doses uniques detadalafil (5 mg à 20 mg), ont montré que l’exposition au tadalafil (AUC)était approximativement doublée chez les sujets atteints d’insuffisance­rénale légère (clairance de la créatinine 51 à 80 ml/min) ou modérée(clairance de la créatinine 31 à 50 ml/min), ainsi que chez les sujetsprésentant une insuffisance rénale terminale traités par hémodialyse. Chezles patients hémodialysés, la Cmax était supérieure de 41 % à celleobservée chez des sujets sains. L’élimination du tadalafil par hémodialyseest négligeable.

Du fait du risque d’augmentation de l’exposition systémique au tadalafil(AUC), et compte tenu de l’expérience clinique limitée et del’impossibilité d’éliminer le tadalafil par dialyse, le tadalafil n’estpas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénalesévère.

Insuffisance hépatique

L'exposition systémique (AUC) au tadalafil, chez les sujets présentant uneinsuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh, classes A et B), estcomparable à l'exposition systémique observée chez des sujets sains aprèsadministration d’une dose de 10 mg. Peu de données cliniques de tolérancesont disponibles chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère(Child-Pugh, classe C).

Aucune donnée n’est disponible sur l'administration en prise quotidiennede tadalafil chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Si letadalafil est prescrit en prise quotidienne, le médecin prescripteur devraprocéder à une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.

Patients diabétiques

L'exposition systémique (AUC) du tadalafil chez les sujets diabétiques estenviron 19 % plus faible que l'AUC déterminée chez des sujets sains aprèsune dose de 10 mg. Cette différence d'exposition ne nécessite pasd’ajustement posologique.

Race (ethnie)

Les études de pharmacocinétique ont inclus des sujets et des patients issusde groupes ethniques différents, et aucune différence relative àl’exposition au tadalafil n’a été identifiée. Aucun ajustementposo­logique n’est justifié.

Sexe

Aucune différence cliniquement significative de l’exposition n’a étéobservée, suite à l’administration de doses uniques et multiples detadalafil, entre les sujets féminins et masculins. Aucun ajustement posologiquen’est justifié.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non-cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’homme.

Aucun signe de tératogénicité, d'embryotoxicité ni de fœtotoxicité n'aété observé chez des rates ou des souris recevant jusqu'à 1000 mg/kg/jourde tadalafil. Dans des études de développement prénatal et postnataleffectuées chez le rat, la dose sans effet était de 30 mg/kg/jour. Chez larate gestante, l'AUC correspondant au produit sous forme libre à cette doseétait environ 18 fois plus élevée que l'AUC déterminée pour une dose de20 mg chez l’homme.

Aucune altération de la fertilité n'a été observée chez les rats mâleset femelles. Chez les chiens ayant reçu quotidiennement du tadalafil pendant6 à 12 mois à des doses de 25 mg/kg/jour (représentant une exposition aumoins 3 fois supérieure [de 3,7 à 18,6] à celle observée chez l’homme àla dose unique de 20 mg) et plus, une régression de l'épithélium des tubesséminifères a été observée, entraînant une diminution de laspermatogenèse chez certains chiens. Voir également rubrique 5.1.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Lactose monohydraté, croscarmellose sodique, hypromellose, cellulosemicro­cristalline, stéarate de sorbitan, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Lactose monohydraté, hypromellose, triacétine, dioxyde de titane (E171),oxyde de fer jaune (E172), talc.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2, 4, 8, 12, 14, 28, 30, 56 et 60 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PE/PV­DC)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 651 4 3 : 2 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PE/PV­dC).

· 34009 300 651 5 0 : 4 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PE/PV­dC).

· 34009 300 651 6 7 : 8 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PE/PV­dC).

· 34009 300 651 8 1 : 12 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PE/PV­dC).

· 34009 301 307 7 3 : 14 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PE/PV­dC).

· 34009 301 307 9 7 : 28 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PE/PV­dC).

· 34009 301 308 0 3 : 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PE/PV­dC).

· 34009 300 651 9 8 : 56 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PE/PV­dC).

· 34009 300 652 0 4 : 60 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PE/PV­dC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Retour en haut de la page