TADALAFIL QUIVER 20 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TADALAFIL QUIVER 20 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Tadalafil....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........20 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 210 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Clair jaune coloré, ovale de forme, comprimé pelliculé gravé d’un «20» sur un côté et « TL » sur l'autre côté. La taille est 13,3 mm x7,7 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

TADALAFIL QUIVER est indiqué chez l’adulte dans le traitement del’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) chez les patients en classefonctionnelle II et III selon la classification de l’OMS, afin d’améliorerla capacité à l’effort (voir rubrique 5.1).

L’efficacité a été démontrée dans l’HTAP idiopathique et dansl’HTAP associée à une connectivité.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié et contrôlé uniquement par un médecinexpérimenté dans la prise en charge des patients atteints d’hypertension­pulmonaire.

La posologie recommandée est de 40 mg (2 × 20 mg) en une prisequotidienne avec ou sans prise de nourriture.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée,une posologie initiale de 20 mg, une fois par jour, est recommandée. Selonl’efficacité et la tolérance individuelle, la posologie peut êtreaugmentée jusqu’à 40 mg une fois par jour. L’utilisation du tadalafiln’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénalesévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

L’expérience clinique étant limitée à des doses uniques de 10 mg, chezles patients atteints de cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh,classes A et B), une posologie initiale de 20 mg une fois par jour peut êtreenvisagée. Une évaluation individuelle attentive du rapport bénéfice/risqueest préconisée si le tadalafil est prescrit. Les patients présentant unecirrhose hépatique sévère (Child-Pugh, classe C) n’ont pas été étudiéset par conséquent l’administration de tadalafil n’est pas recommandée dansces cas (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de TADALAFIL QUIVER dans la populationpédi­atrique n’ont pas été établies. Les données actuellement disponiblessont décrites à la rubrique 5.1. Le choix de la posologie quotidienne doitêtre réévalué périodiquement.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Infarctus du myocarde récent, durant les 90 jours suivantl’épiso­de aigu.

Hypotension sévère (< 90/50 mmHg).

– Lors des essais cliniques, il a été montré que le tadalafilpoten­tialisait l'effet hypotenseur des dérivés nitrés. Cet effet résulteraitde l’action conjuguée des dérivés nitrés et du tadalafil sur la GMPc et laformation de monoxyde d’azote. L’administration de tadalafil est donccontre-indiquée chez les patients qui reçoivent des dérivés nitrés quelleque soit la forme d’administration (voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante d’inhibiteurs de PDE5, tels que letadalafil, avec les stimulateurs de la guanylate cyclase, tels que le riociguat,est contre-indiquée en raison du risque d’hypotension symptomatique (voirrubrique 4.5).

Patients ayant une perte de la vision d’un œil liée à une neuropathieoptique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN), que cet événementait été associé ou non à une exposition antérieure à un inhibiteur de laPDE5 (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les pathologies cardiovasculaires suivantes étaient des critères de noninclusion dans les études cliniques menées dans l’HTAP :

· valvulopathie aortique et mitrale cliniquement significative

· péricardite constrictive

· cardiomyopathie restrictive ou congestive

· dysfonction ventriculaire gauche significative

· arythmie grave et non contrôlée

· coronaropathie symptomatique

· hypertension systémique non contrôlée.

Dans la mesure où il n’existe pas de données cliniques sur la tolérancedu tadalafil chez les patients présentant de telles pathologies,l’u­tilisation de tadalafil n’est pas recommandée.

Les vasodilatateurs pulmonaires peuvent induire une aggravationcar­diovasculaire en cas de maladie veino-occlusive pulmonaire. En l’absence dedonnée clinique avec tadalafil chez des patients atteints de maladieveino-occlusive, l’administration de tadalafil chez ces patients n’est pasrecommandée. En cas d’apparition de symptômes d’oedème pulmonaire lors del’administration de tadalafil, il convient d’évoquer l’existence d’unemaladie veino-occlusive pulmonaire sous-jacente.

Le tadalafil a des propriétés vasodilatatrices systémiques qui peuventengendrer une baisse transitoire de la pression artérielle systémique. Laprécaution est requise du fait du risque de survenue d’effets délétèresliés aux propriétés vasodilatatrices du tadalafil, chez les patientsprésentant certaines pathologies sous-jacentes, telles qu’une obstructionsévère de la voie d'éjection du ventricule gauche, une déplétion hydrique,une hypotension orthostatique ou couchée.

Chez certains patients recevant des alpha1 bloquants, l’administrati­onconcomitante de tadalafil peut conduire à une hypotension symptomatique (voirrubrique 4.5). L’administration simultanée de tadalafil et de doxazosinen’est donc pas recommandée.

Des anomalies visuelles et des cas de NOIAN (neuropathie optique ischémiqueanté­rieure non artéritique) ont été rapportés à la suite de la prise detadalafil et d’autres inhibiteurs de la PDE5. Les analyses des donnéesobserva­tionnelles suggèrent une augmentation du risque de NOIAN aigüe aprèsadministration de tadalafil ou d’autres inhibiteurs de la PDE5 chez les hommesprésentant une dysfonction érectile. Ce risque peut concerner tous lespatients exposés au tadalafil. Par conséquent, les patients doivent êtreavertis que, en cas d’anomalie visuelle soudaine, ils doivent arrêter laprise d’ADCIRCA et consulter immédiatement un médecin (voir rubrique 4.3).Les patients présentant des troubles héréditaires dégénératifs connus dela rétine comme la rétinite pigmentaire n’ont pas été inclus dans lesétudes cliniques, par conséquent, l’utilisation du tadalafil chez cespatients n’est pas recommandée. Insuffisance hépatique.

Des cas de perte soudaine de l’audition ont été rapportés suivantl’utili­sation de tadalafil. Bien que des facteurs de risque associés étaientprésents dans certains cas (tels que l’âge, un diabète, une hypertension,des antécédents de diminution de l’audition ou des maladies du tissuconjonctif associées), les patients doivent être avertis qu’ils doiventconsulter rapidement un médecin en cas de diminution ou de perte soudaine del’audition.

Du fait du risque d’augmentation de l’exposition systémique au tadalafil(AUC), et compte tenu de l’expérience clinique limitée et del’impossibilité d’éliminer le tadalafil par dialyse, le tadalafil n’estpas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénalesévère.

Les patients atteints de cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh, Classe C)n’ont pas été étudiés et, par conséquent, l’administration de tadalafiln’est pas recommandée dans ces situations.

Des cas de priapisme ont été rapportés chez les hommes traités par desinhibiteurs de la PDE5. Les patients ayant des érections d’une durée de4 heures ou plus doivent être informés de la nécessité de consulter unmédecin immédiatement. La persistance du priapisme peut être à l’originede lésions du tissu pénien et d’une impuissance permanente.

Le tadalafil doit être utilisé avec prudence chez les patients présentantune malformation anatomique du pénis (comme une angulation, une sclérose descorps caverneux ou une maladie de La Peyronie) ou chez les patients présentantdes pathologies susceptibles de les prédisposer au priapisme (comme unedrépanocytose, un myélome multiple ou une leucémie).

Chez les patients prenant de manière chronique des inducteurs puissants duCYP3A4, tels que la rifampicine, l’utilisation de tadalafil n’est pasrecommandée (voir rubrique 4.5).

Chez les patients prenant de manière concomitante des inhibiteurs puissantsdu CYP3A4, tels que le kétoconazole ou le ritonavir, l’utilisation dutadalafil n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’association du tadalafilà d'autres inhibiteurs de la PDE5 ou à d’autres traitements des troubles dela fonction érectile n'ont pas été étudiées. Les patients devront êtreinformés de ne pas prendre TADALAFIL QUIVER avec de tels traitements.

L’efficacité et la tolérance du tadalafil administré en association àla prostacycline ou à ses analogues n’ont pas été étudiées lors desétudes cliniques contrôlées. La prudence est donc recommandée en casd’administration concomitante.

L’efficacité du tadalafil chez les patients déjà traités par bosentann’a pas été démontrée de façon concluante (voir rubriques4.5 et 5­.1).

TADALAFIL QUIVER contient du lactose. Les patients présentant uneintolérance héréditaire rare au galactose, une déficience en lactase de Lappou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre cemédicament.

TADALAFIL QUIVER contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Inhibiteurs du cytochrome P450

Antifongiques azolés (ex. le kétoconazole)

En présence de kétoconazole (200 mg par jour), l’exposition (AUC) autadalafil (10 mg) en dose unique a été multipliée par 2 et la Cmax majoréede 15 % par rapport aux valeurs de l’AUC et de la Cmax observées soustadalafil seul. A la dose de 400 mg par jour de kétoconazole, l’exposition(AUC) au tadalafil (20 mg) en dose unique a été multipliée par 4 et la Cmaxmajorée de 22 %.

Antiprotéases azolés (ex. le ritonavir)

Le ritonavir (200 mg deux fois par jour), inhibiteur du CYP3A4, CYP2C9,CYP2C19 et du CYP2D6, a multiplié par 2 l’exposition (AUC) au tadalafil(20 mg) en dose unique, sans modification de la Cmax. Le ritonavir (500 mg ou600 mg deux fois par jour) a augmenté l’exposition (AUC) au tadalafil(20 mg) en dose unique de 32 % et a diminué la Cmax de 30 %.

Inducteurs du cytochrome P450

Antagonistes des récepteurs de l’endothéline-1 (ex. le bosentan)

Le bosentan (125 mg deux fois par jour), un substrat des CYP2C9 et CYP3A4 etinducteur modéré des CYP3A4, CYP2C9 et potentiellement du CYP2C19, a réduitl’exposition systémique au tadalafil (40 mg une fois par jour) de 42 % etla Cmax de 27% lors de l’administration concomitante en doses répétées.L’ef­ficacité du tadalafil chez les patients déjà traités par bosentann’a pas été démontrée de façon concluante (voir rubriques 4.4 et 5.1).Le tadalafil n’a pas modifié l’exposition (AUC et Cmax) du bosentan ou deses métabolites.

Antibiotiques (ex. la rifampicine)

La rifampicine (600 mg par jour), inducteur du CYP3A4, a diminué l’AUC dutadalafil de 88% et la Cmax de 46% par rapport aux valeurs de l’AUC et de laCmax déterminées pour le tadalafil seul à la dose de 10 mg.

Dérivés nitrés

Les études cliniques ont montré que le tadalafil (5, 10 et 20 mg)majorait les effets hypotenseurs des dérivés nitrés. Cette interaction aduré plus de 24 heures et n’était plus détectable 48 heures après ladernière dose de tadalafil. L’administration de tadalafil à des patients quireçoivent des dérivés nitrés quelle que soit la forme d’administration estdonc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Antihypertenseurs (y compris les inhibiteurs calciques)

L’administration concomitante de doxazosine (4 mg et 8 mg par jour) et detadalafil (5 mg en dose quotidienne et 20 mg en dose unique) augmente demanière significative l’effet hypotenseur de cet alpha-bloquant.

Cet effet peut se prolonger pendant au moins douze heures et se manifesterpar des symptômes tels que des syncopes.

Par conséquent, cette association n’est pas recommandée (voirrubrique 4.4).

Dans des études d’interaction réalisées chez un nombre limité devolontaires sains, ces effets n’ont pas été rapportés avec l’alfuzosineet la tamsulosine.

Le risque d’augmentation de l’effet hypotenseur en cas d’association detadalafil (10 et 20 mg) avec les antihypertenseurs a été évalué au coursd’études de pharmacologie clinique. Les classes majeuresd’anti­hypertenseurs ont été étudiées soit en monothérapie, soit enassociation. Des baisses plus importantes de la pression sanguine ont étéobservées chez les patients prenant plusieurs agents antihypertenseurs et dontl’hypertension n’était pas correctement contrôlée comparé aux patientsdont la pression sanguine était bien contrôlée et pour qui la diminution depression sanguine était minime et similaire à celle des sujets sains. Chez lespatients traités simultanément par des antihypertenseurs, le tadalafil 20 mgpeut induire une baisse de la pression artérielle, qui (à l’exception de ladoxazosine, voir ci-dessus) est, généralement mineure et vraisemblable­mentsans conséquence clinique.

Riociguat

Les études précliniques ont montré une majoration de l’effet hypotenseursys­témique lorsque les inhibiteurs des PDE5 étaient associés avec leriociguat. Dans les études cliniques, il a été démontré que le riociguataugmentait les effets hypotenseurs des inhibiteurs des PDE5. Il n’a pas étémis en évidence de bénéfice de l’association dans la population étudiée.L’uti­lisation concomitante du riociguat avec les inhibiteurs des PDE5, telsque le tadalafil, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Alcool

Les concentrations en alcool n'ont pas été affectées par l'administrati­onconcomitante de tadalafil à la dose de 10 mg ou de 20 mg. De plus, aucunemodification des concentrations de tadalafil n'a été observée aprèsl'absorption concomitante d'alcool. Le tadalafil (à la dose de 20 mg) n’apas augmenté l’effet hypotenseur induit par l’alcool (à la dose de0,7 g/kg soit approximativement 180 ml d’alcool à 40 % [vodka] chez unhomme de 80 kg), mais chez certains sujets, des sensations de vertiges enposition debout et une hypotension orthostatique ont été observées. Letadalafil (à la dose de 10 mg) n’a pas augmenté l’effet de l’alcool surles fonctions cognitives.

Substrats du CYP1A2 (par exemple la théophylline)

L'administration concomitante de tadalafil 10 mg et de théophylline (uninhibiteur non sélectif de la phosphodiestérase) n'a entraîné aucuneinteraction pharmacocinétique. Le seul effet pharmacodynamique rapporté aété une légère augmentation (3,5 battemen­ts/min) de la fréquencecardiaque.

Substrats du CYP2C9 (par exemple la warfarine-R)

Le tadalafil (à la dose de 10 mg et de 20 mg) n'a pas d'effet cliniquementsig­nificatif sur l'exposition systémique (AUC) à la warfarine-S ou à lawarfarine-R (substrat du CYP2C9), et n'affecte pas les changements du taux deprothrombine induits par la warfarine.

Acide acétylsalicyclique

Le tadalafil (10 mg et 20 mg) ne potentialise pas l'augmentation du tempsde saignement provoquée par l'acide acétylsalicylique.

Substrats des glycoprotéines P (ex. la digoxine)

Le tadalafil (à la dose de 40 mg une fois par jour) n’a pas d’effetcliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la digoxine.

Contraceptifs oraux

A l’état d’équilibre, le tadalafil (à la dose de 40 mg une fois parjour) a augmenté l’exposition systémique à l’éthinyloestradiol (AUC) de26 % et la concentration maximale Cmax de 70 % par rapport aux contraceptifsoraux administrés avec le placebo. Il n’a pas été mis en évidenced’effet statistiquement significatif du tadalafil sur le levonorgestrel, cequi suggère que l’effet sur l’éthinyloestradiol est dû à l’inhibitionde la sulfatation intestinale par le tadalafil. Cependant la signification­clinique de cette hypothèse reste incertaine.

Terbutaline

Une augmentation de l’AUC et de la Cmax similaire à celle observée avecl’éthinylo­estradiol peut être attendue lors d’une administration orale deterbutaline, probablement du fait de l’inhibition de la sulfatationin­testinale par le tadalafil. Cependant la signification clinique de cettehypothèse reste incertaine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données sur l’utilisation du tadalafil chez la femme enceinte sontlimitées. Les études chez l'animal ne révèlent pas d'effets nocifs, directsou indirects, sur le déroulement de la grossesse, le développement del'embryon/du foetus, l’accouchement et le développement post-natal (voirrubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviterl’uti­lisation de tadalafil pendant la grossesse.

Les données pharmacodynami­ques/toxicolo­giques disponibles chezl’animal ont montré que le tadalafil était excrété dans le lait. Le risqued’exposition du nourrisson ainsi allaité ne peut pas être exclu. TADALAFILQUIVER ne doit pas être utilisé chez la femme qui allaite.

Des effets pouvant être un indicateur d’une altération de la fertilitéont été observés chez des chiens. De plus, deux études cliniques suggèrentque ces effets sont peu probables chez l’Homme, malgré une diminution de laconcentration du sperme observée chez certains hommes (voir rubriques5.1 et 5­.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

TADALAFIL QUIVER n’a qu’un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Bien que la fréquence dessensations vertigineuses rapportées dans le bras placebo et le bras tadalafildes études cliniques ait été similaire, les patients doivent connaître lamanière dont ils réagissent à TADALAFIL QUIVER avant de conduire un véhiculeou d’utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, ayant eu lieu chez10 % ou plus des patients inclus dans le groupe de sujets traités partadalafil 40 mg, étaient les céphalées, les nausées, les douleurs dorsales,la dyspepsie, les bouffées vasomotrices, les myalgies, l’inflammation dunasopharynx et les douleurs des membres. Les effets indésirables rapportésétaient transitoires, et généralement d'intensité légère ou modérée. Ilexiste peu de données sur les effets indésirables chez les patients de plus de75 ans.

Dans l’étude pivot contrôlée versus placebo conduite avec TADALAFILQUIVER dans le traitement de l’HTAP, un total de 323 patients ont ététraités par TADALAFIL QUIVER à des doses comprises entre 2,5 mg et 40 mg unefois par jour et 82 patients ont été traités par du placebo. La durée dutraitement était de 16 semaines. La fréquence totale des arrêts dus à deseffets indésirables était faible (TADALAFIL QUIVER 11 %, placebo 16 %).Trois cent cinquante-sept (357) sujets ayant terminé l’étude pivot ont étéinclus dans une étude de suivi à long terme. Les doses étudiées était20 mg et 40 mg une fois par jour.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables observés dansl’étude clinique contrôlée versus placebo chez des patients souffrantd’HTAP et traités par tadalafil. Certains effets indésirables rapportéslors des études cliniques et/ou après commercialisation du tadalafil dans letraitement de la dysfonction érectile chez l’homme ont également étéinclus dans le tableau. Ces événements ont été soit classés en «fréquence indéterminée » lorsque la fréquence chez les patients atteintsd’HTAP ne pouvait être estimée à partir des données disponibles, soitclassés dans l’une des fréquences, se basant sur les données cliniquesissues de l’étude pivot contrôlée versus placebo de tadalafil.

Estimation de fréquence : Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100,< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, <1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

(1) Evénements non rapportés lors des études d’enregistrement et nepouvant être estimés à partir des données disponibles. Les effetsindésirables inclus dans le tableau résultent des données issues del’utilisation du tadalafil dans le traitement des troubles de la fonctionérectile lors de la surveillance depuis la mise sur le marché ou au cours desétudes cliniques.

(2) La plupart des patients chez lesquels ces événements ont étérapportés présentaient des facteurs de risque cardiovascula­irespréexistan­ts.

(3) Les termes MedDRA (version actuelle) inclus sont inconfort abdominal,douleur abdominale, douleur abdominale basse (hypogastralgie), douleurabdominale haute (épigastralgie) et inconfort gastrique.

(4) Les termes cliniques non-MedDRA pour inclure les saignements menstruelsanor­maux/excessifs sont ménorragie, métrorragie, ménométrorragie ouhémorragie vaginale.

(5) Les effets indésirables inclus dans le tableau résultent des donnéesissues de l’utilisation du tadalafil dans le traitement des troubles de lafonction érectile lors de la surveillance depuis la mise sur le marché ou aucours des études cliniques ; et en outre, les fréquences estimées sontbasées sur seulement 1 ou 2 patients ayant subi l’effet indésirable dansl’étude pivot contrôlée versus placebo de TADALAFIL QUIVER.

(6) Les céphalées étaient l’effet indésirable le plus fréquemmentrap­porté. Les céphalées peuvent apparaître en début du traitement ; etdiminuer au cours du temps même si le traitement est poursuivi.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Des sujets sains ont reçu des doses uniques allant jusqu’à 500 mg et despatients atteints de dysfonction érectile ont reçu des doses multiples allantjusqu’à 100 mg par jour. Les effets indésirables ont été similaires àceux observés avec des doses plus faibles.

En cas de surdosage, les mesures habituelles de traitement symptomatique­doivent être instaurées en fonction de l’état clinique. L’élimination dutadalafil par hémodialyse est très faible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Urologiques, médicaments utilisés dans ladysfonction érectile, code ATC : G04BE08.

Le tadalafil est un inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérasede type 5 (PDE5), enzyme responsable de la dégradation de la guanosinemonop­hosphate cyclique (GMPc). L’hypertension artérielle pulmonaire estassociée à une diminution de la libération de monoxyde d’azote parl’endothélium vasculaire et à une réduction des concentrations de GMPc dansles muscles lisses vasculaires pulmonaires. La PDE5 est la phosphodiesté­raseprédominan­te dans le système vasculaire pulmonaire. L’inhibition de la PDE5par le tadalafil augmente les concentrations en GMPc provoquant une relaxationdes cellules musculaires lisses des vaisseaux pulmonaires et une vasodilatationau niveau pulmonaire.

Des études in vitro ont montré que le tadalafil était un inhibiteursélectif de la PDE5. La PDE5 est une enzyme présente dans les muscles lissesdes corps caverneux, les muscles lisses vasculaires et viscéraux, les musclessquelet­tiques, les plaquettes, les reins, les poumons et le cervelet. L'effet dutadalafil est plus important sur la PDE5 que sur les autres phosphodiesté­rases.L’effet du tadalafil est > 10 000 fois plus puissant sur la PDE5 que surla PDE1, la PDE2 et la PDE4, enzymes présentes dans le coeur, le cerveau, lesvaisseaux sanguins, le foie et d'autres organes. L’effet du tadalafil est >10 000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE3, enzyme présente dansle coeur et les vaisseaux sanguins. Cette sélectivité pour la PDE5 par rapportà la PDE3 est importante car la PDE3 intervient dans la contractilité­cardiaque. Par ailleurs, le tadalafil est environ 700 fois plus puissant sur laPDE5 que sur la PDE6, une enzyme présente dans la rétine qui est responsablede la phototransduction. Le tadalafil est également > 10 000 fois pluspuissant sur la PDE5 que sur les enzymes PDE7 à PDE10.

Efficacité chez les patients souffrant d’hypertension artériellepul­monaire (HTAP)

Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo a étéconduite chez 405 patients souffrant d’hypertension artérielle pulmonaire.Les traitements de fond autorisés incluaient le bosentan (dose de maintenancestable jusqu’à 125 mg deux fois par jour) et les anticoagulants au longcours, la digoxine, les diurétiques et l’oxygène. Plus de la moitié despatients de l’étude (53,3 %) recevaient du bosentan de manièreconcomi­tante.

Les patients étaient randomisés dans un des 5 groupes de traitement(ta­dalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg ou placebo). Les patients étaientâgés d’au moins 12 ans et présentaient une HTAP idiopathique, associée àune connectivité, à l’utilisation d’anorexigène, à une infection par levirus de l’immunodéficience humaine (VIH), à une communicationinter-auriculaire, ou associée à une cardiopathie congénitale avec shuntgauche-droit corrigée chirurgicalement depuis au moins 1 an (par exemple,commu­nication interventriculaire, persistance du canal artériel). L’âgemoyen des patients était de 54 ans (extrêmes : 14 à 90 ans) avec unemajorité de patients caucasiens (80,5 %) et féminins (78,3 %). Lesétiologies de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) étaientessenti­ellement idiopathiques (61,0 %) et associées à une connectivité(23,5 %). La majorité des patients étaient en classe fonctionnelle III(65,2 %) ou II (32,1 %) selon la classification de l’OMS. A l’entréedans l’étude, la distance de marche moyenne parcourue en 6 minutes était de343,6 mètres.

Le critère principal d’efficacité était le changement de la distance demarche parcourue en 6 minutes entre l’état initial et la semaine 16. Seulle tadalafil 40 mg a atteint le niveau de significativité défini dans leprotocole avec une augmentation ajustée médiane de la distance de marcheparcourue en 6 minutes, de 26 mètres (p = 0,0004; IC 95% : [9,5 ; 44,0];Méthode pré-spécifiée de Hodges-Lehman) (moyenne 33 mètres, IC 95% : [15,2; 50,3]). L’amélioration de la distance de marche s’est manifestée dès8 semaines de traitement. Une amélioration significative (p < 0,01) de ladistance de marche parcourue en 6 minutes a été démontrée à la semaine12 lorsqu’il a été demandé aux patients de retarder la prise dumédicament expérimental afin d’estimer la concentration minimale efficace dela substance active. Les résultats étaient dans l’ensemble cohérents entreles sous-groupes déterminés en fonction de l’âge, du sexe, del’étiologie de l’HTAP, de la classe fonctionnelle OMS à l’état initialet de la distance de marche parcourue en 6 minutes. L’augmentation ajustéemédiane de la distance de marche parcourue en 6 minutes, était de 17 mètres(p = 0,09 ; IC 95% : [-7,1 ; 43,0] ; Méthode pré-spécifiée de Hodges-Lehman)(moyenne 23 mètres, IC 95% : [-2,4 ; 47,8]) chez les patients recevant dutadalafil 40 mg en association avec du bosentan (n = 39). Elle était de39 mètres (p < 0,01, IC 95% : [13,0 ; 66,0] ; Méthode pré-spécifiée deHodges-Lehman) (moyenne 44 mètres, IC 95% : [19,7 ; 69,0]) chez les patientsrecevant du tadalafil 40 mg seul (n = 37).

La proportion de patients dont la classe fonctionnelle OMS s’estaméliorée à la semaine 16 était similaire dans le groupe tadalafil 40 mget dans le groupe placebo (23 % vs. 21 %). L’incidence de la dégradation del’état clinique à la semaine 16 était moins importante dans le groupetadalafil 40 mg (5 % ; 4 sur 79 patients) que dans le groupe placebo (16 %; 13 sur 82 patients). Les variations des scores de dyspnée de Borg étaientfaibles et non significatives dans le groupe placebo et dans le groupe tadalafil40 mg.

De plus, des améliorations de la qualité de vie évaluées avecl’échelle SF-36 (domaine activité physique, limitations dues à l’étatphysique, douleurs physiques, santé perçue, vitalité, vie et relations avecles autres) ont été observées dans le groupe tadalafil 40 mg par rapport auplacebo. Aucune amélioration n’a été observée dans les domaineslimitations dues à l’état psychique et santé psychique de l’échelleSF-36. Des améliorations de la qualité de vie évaluées avec le score indexde l’EuroQol (EQ-5D) américaine et anglaise (composante mobilité, autonomie,activités courantes, douleurs/gênes, anxiété/dépression) et avecl’échelle visuelle analogique (EVA) ont été observées dans le groupetadalafil 40 mg par rapport au groupe placebo.

Des examens de l’hémodynamique cardio-pulmonaire ont été réalisés chez93 patients. Le tadalafil 40 mg a augmenté le débit cardiaque (0,6 L/min)et a réduit la pression artérielle pulmonaire (-4,3 mmHg) et la résistancevas­culaire pulmonaire (-209 dyn.s/cm5) par rapport à l’état initial (p <0,05). Cependant, des analyses post-hoc ont démontré que les changements parrapport à l’état initial des paramètres hémodynamiques cardio-pulmonairesdu groupe traité par tadalafil 40 mg n’étaient pas significative­mentdifférents de ceux du groupe placebo.

Traitement à long-terme

357 patients inclus dans l’étude contrôlée versus placebo ontparticipé à l’étude d’extension à long terme. Parmi eux, 311 patientsavaient été traités par du tadalafil pendant au moins 6 mois et 293 pendant1 an (exposition médiane 365 jours ; extrêmes 2 jours – 415 jours). Letaux de survie à 1 an des patients pour lesquels des données existaientétait de 96,4 %. De plus, la distance de marche parcourue en 6 minutes et leniveau de la classe fonctionnelle OMS apparaissent stables chez les patientstraités par tadalafil pendant 1 an.

Le tadalafil 20 mg administré à des sujets sains n’a pas entraîné dedifférence significative, par rapport au placebo, de la pression artériellesys­tolique et diastolique en position allongée (baisse maximale moyenne de1,6/0,8 mmHg, respectivement), de la pression artérielle systolique etdiastolique en position debout (baisse maximale moyenne de 0,2/4,6 mmHg,­respectivemen­t), ni significativement modifié la fréquence cardiaque.

Dans une étude destinée à évaluer les effets du tadalafil sur la vision,aucune altération de la distinction entre les couleurs (bleu/vert) n'a étédétectée par le test des 100 couleurs de Farnsworth-Munsell. Ce résultat estcompatible avec la faible affinité du tadalafil pour la PDE6 par rapport à laPDE5. Au cours de toutes les études cliniques, des modifications de la visiondes couleurs ont été rarement rapportées (< 0,1 %).

Trois études ont été conduites chez des hommes pour évaluer l’effetpotentiel du tadalafil 10 mg (une étude de 6 mois) et 20 mg (une étude de6 mois et une de 9 mois), administrés quotidiennement, sur laspermatogenèse. Dans deux de ces études, il a été observé une diminution dunombre des spermatozoïdes ainsi qu’une diminution de la concentration dusperme, en relation avec le traitement par tadalafil mais de signification­clinique peu probable. Ces effets n’ont pas été associés à la modificationdes autres paramètres, tels que la mobilité et la morphologie desspermatozoïdes, ainsi que le taux de FSH (hormone folliculo-stimulante).

Une seule étude a été réalisée avec tadalafil dans la populationpédi­atrique chez des enfants présentant une myopathie de Duchenne et danslaquelle aucune preuve d’efficacité n’a été constatée. L’étude étaitrandomisée en 3 groupes parallèles, en double aveugle, contrôlée contreplacebo, incluant 331 garçons âgés de 7 à 14 ans atteints de myopathie deDuchenne recevant simultanément un traitement par corticostéroïdes­.L’étude comportait une période de 48 semaines en double-aveugle pendantlaquelle les patients étaient randomisés pour recevoir quotidiennement dutadalafil 0,3 mg/kg, du tadalafil 0,6 mg/kg ou un placebo. Il n'a pas étémis en évidence d’efficacité du tadalafil en termes de réduction du déclinde la capacité à l’exercice mesurée par la distance de marche parcourue en6 minutes qui était le critère principal. La variation moyenne de la distancede marche parcourue en 6 minutes à 48 semaines de traitement (méthode desmoindres carrés) était de –51,0 mètres (m) dans le groupe placebo,comparé à –64,7 m dans le groupe tadalafil 0,3 mg/kg (p = 0,307)et –59,1 m dans le groupe tadalafil 0,6 mg/kg (p = 0,538). De plus,l’analyse des critères secondaires n’a pas mis en évidenced’effi­cacité. Les résultats de sécurité globale dans cette étude étaientdans l’ensemble cohérents avec le profil de sécurité connu du tadalafil etavec les effets indésirables attendus dans une population pédiatrique atteintede myopathie de Duchenne recevant des corticostéroïdes.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation desoumettre les résultats d’études réalisées avec TADALAFIL QUIVER dans unou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement del’hypertension artérielle pulmonaire (voir rubrique 4.2 pour lesinformations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le tadalafil est facilement absorbé et les concentrations plasmatiquesma­ximales (Cmax) moyennes observées sont atteintes en moyenne 2 heures aprèsadministration par voie orale. La biodisponibilité absolue du tadalafil aprèsadministration orale n'a pas été déterminée.

La vitesse et le taux d'absorption du tadalafil ne sont pas influencés parl'alimentation et TADALAFIL QUIVER peut donc être pris pendant ou en dehors desrepas. L'heure des prises (matin ou soir après administration d’une doseunique de 10 mg) n'a aucun effet cliniquement significatif sur la vitesse oul'importance de l'absorption.

Le volume moyen de distribution est d'environ 77L, à l’étatd’équilibre, ce qui suggère que le tadalafil est distribué dans les tissus.Aux concentrations thérapeutiques, le tadalafil est lié à 94% aux protéinesplas­matiques. La liaison aux protéines n'est pas modifiée par l'insuffisance­rénale.

Moins de 0,0005% de la dose administrée se retrouvait dans le sperme dessujets sains.

Le tadalafil est essentiellement métabolisé par l’iso-enzyme 3A4 ducytochrome P450 (CYP). Le principal métabolite circulant est le dérivéméthylca­téchol glucuronide. Ce métabolite est au moins 13000 fois moinspuissant que le tadalafil sur la PDE5. En conséquence, il ne devrait pas êtrecliniquement actif aux concentrations observées.

La clairance moyenne du tadalafil est de 3,4 L/h à l’état d’équilibreaprès administration par voie orale et la demi-vie d’élimination terminalemoyenne est de 16 heures chez les sujets sains. Le tadalafil estessentiellement excrété sous forme de métabolites inactifs, principalementdans les selles (environ 61% de la dose) et, à un moindre degré, dans lesurines (environ 36% de la dose).

Pour des doses comprises entre 2,5 mg et 20 mg, l’exposition systémique(AUC) au tadalafil augmente proportionnellement avec la dose chez le sujet sain.Entre 20 mg et 40 mg, l’exposition augmente mais dans une proportion plusfaible que celle observée pour des doses comprises entre 2,5 mg et 20 mg.Lors d’une prise quotidienne de tadalafil 20 mg et 40 mg, les concentration­splasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes dans les 5 jours etl’exposition systémique est approximativement 1,5 fois celle après uneadministration unique.

Pharmacocinétique de la population de l’indication

Chez les patients souffrant d’hypertension artérielle pulmonaire et nerecevant pas de bosentan, l’exposition systémique moyenne à l’étatd’équilibre de tadalafil après administration de tadalafil 40 mg était26 % plus élevée que celle des volontaires sains. Il n’y a pas eu dedifférence cliniquement pertinente de la Cmax par rapport aux volontairessains. Les résultats suggèrent que la clairance du tadalafil est plus faiblechez les patients souffrant d’hypertension artérielle pulmonaire que chez lesvolontaires sa­ins.

Sujets âgés

Les sujets âgés sains (65 ans ou plus) avaient une clairance inférieureaprès administration orale de tadalafil, entraînant une exposition systémique(AUC) supérieure de 25 % à celle des sujets sains âgés de 19 à 45 ansaprès une dose de 10 mg. Cet effet lié à l'âge n'est pas cliniquementsig­nificatif et ne justifie pas d’ajustement posologique.

Insuffisance rénale

Des études de pharmacologie clinique utilisant des doses uniques detadalafil (5 mg à 20 mg), ont montré que l’exposition au tadalafil (AUC)était approximativement doublée chez les sujets atteints d’insuffisance­rénale légère (clairance de la créatinine 51 à 80 ml/min) ou modérée(clairance de la créatinine 31 à 50 ml/min), ainsi que chez les sujetsprésentant une insuffisance rénale terminale traités par hémodialyse. Chezles patients hémodialysés, la Cmax était supérieure de 41% à celleobservée chez des sujets sains. L’élimination du tadalafil par hémodialyseest négligeable.

Du fait du risque d’augmentation de l’exposition systémique au tadalafil(AUC), et compte tenu de l’expérience clinique limitée et del’impossibilité d’éliminer le tadalafil par dialyse, le tadalafil n’estpas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénalesévère.

Insuffisance hépatique

L'exposition systémique (AUC) au tadalafil, chez les sujets présentant uneinsuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh, classes A et B), estcomparable à l'exposition systémique observée chez des sujets sains aprèsadministration d’une dose de 10 mg. Une évaluation individuelle attentive durapport bénéfice/risque est préconisée si tadalafil est prescrit. Aucunedonnée n'est disponible sur l'administration de doses supérieures à 10 mg detadalafil chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh, classeC) n’ont pas été étudiés, l’administration de tadalafil chez cespatients n’est donc pas recommandée.

Patients diabétiques

L'exposition systémique (AUC) du tadalafil chez les sujets diabétiques estenviron 19% plus faible que l'AUC déterminée chez des sujets sains. Cettedifférence d'exposition ne nécessite pas d’ajustement posologique.

Race (ethnie)

Les études de pharmacocinétique ont inclus des sujets et des patients issusde groupes ethniques différents, et aucune différence relative àl’exposition au tadalafil n’a été identifiée. Aucun ajustementposo­logique n’est justifié.

Sexe

Aucune différence cliniquement significative de l’exposition n’a étéobservée, suite à l’administration de doses uniques et multiples detadalafil, entre les sujets féminins et masculins. Aucun ajustement posologiquen’est justifié.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non-cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’homme.

Aucun signe de tératogénicité, d'embryotoxicité ni de foetotoxicité n'aété observé chez des rates ou des souris recevant jusqu'à 1000 mg/kg/jourde tadalafil. Dans des études de développement prénatal et postnataleffectuées chez le rat, la dose sans effet était de 30 mg/kg/jour. Chez larate gestante, l'AUC correspondant au produit sous forme libre à cette doseétait environ 18 fois plus élevée que l'AUC déterminée pour une dose de20 mg chez l’homme.

Aucune altération de la fertilité n'a été observée chez les rats mâleset femelles. Chez les chiens ayant reçu quotidiennement du tadalafil pendant6 à 12 mois à des doses de 25 mg/kg/jour (représentant une exposition aumoins 3 fois supérieure [de 3,7 à 18,6] à celle observée chez l’homme àla dose unique de 20 mg) et plus, une régression de l'épithélium des tubesséminifères a été observée, entraînant une diminution de laspermatogenèse chez certains chiens. Voir également rubrique 5.1.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé:

Copovidone, hydroxystéarate de macrogolglycérol, lactose monohydraté,silice colloïdale anhydre, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique,stéarate de magnesium.

Pelliculage du comprimé:

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), talc (E553b), oxyde de fer jaune(E172), triacétine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Comprimé pelliculé.

28, 56 et 120 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVdC-Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

QUIVER GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 418 7 8 : comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVdC-Aluminium. Boîte de 28.

· 34009 301 418 8 5 : comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVdC-Aluminium. Boîte de 56.

· 34009 550 618 1 6 : comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVdC-Aluminium. Boîte de 120.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière réservée aux spécialistesspé­cialisés en pneumologie, en cardiologie ou en médecine interne.

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