TADIM 1 million d'unités internationales (UI) poudre pour solution pour inhalation par nébuliseur - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TADIM, 1 million d’unités internationales (UI) poudre pour solution pourinhalation par nébuliseur

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 1 million d’unités internationales (UI)(équivalent à environ 80 mg) de colistiméthate sodique.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour inhalation par nébuliseur.

La poudre est blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

TADIM est indiqué chez adulte et l’enfant dans la prise en charge desinfections pulmonaires chroniques dues à Pseudomonas aeruginosa chez lespatients atteints de mucoviscidose (voir rubrique 5.1).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Il est recommandé que le colistiméthate sodique (CMS) soit administré sousune surveillance médicale qui requiert une expérience appropriée pour sonutilisation.

Posologie

La posologie peut être adaptée en fonction de la sévérité del’infection et de la réponse clinique.

Posologies recommandées:

Administration par inhalation

Adultes, adolescents et enfants ≥ 2 ans

1–2 MUI deux à trois fois par jour (maximum 6 MUI / jour)

Enfants <2 ans

0,5–1 MUI deux fois par jour (max 2 MUI / jour)

Les recommandations cliniques en rapport avec les schémas thérapeutiques, ycompris sur la durée de traitement, la périodicité et l’administrati­onconcomitante à d'autres antibiotiques doivent être respectées.

Sujet âgé

Aucune adaptation posologique n’est jugée nécessaire

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est jugée nécessaire, toutefois laprudence est recommandée chez les insuffisants rénaux (voir rubriques4.4 et 5­.2).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est jugée nécessaire

Mode d’administration

TADIM est destiné à être administré par nébulisation en utilisant unnébuliseur adapté.

Les caractéristiques de nébulisation du produit sur la base d’études invitro réalisées avec différents systèmes de nébulisation, sont détailléesci-dessous :

Dans une solution aqueuse, le colistiméthate sodique est hydrolysé encolistine, la substance active. Pour les précautions particulières­d’élimination et de manipulation de la solution reconstituée, voir larubrique 6.6.

Si d'autres traitements sont en cours, ils doivent être pris dans l'ordrerecommandé par le médecin.

Tableau de conversion des posologies:

Dans l'Union Européenne (UE), la dose de colistiméthate sodique (CMS) doitêtre prescrite et administrée seulement en unités internationales (UI).L'étiquetage du produit indique le nombre d’UI par flacon.

Des confusions et des erreurs médicamenteuses ont eu lieu en raison desdifférentes expressions de la dose en termes d’activité. Aux Etats-Unis, etdans d’autres parties du monde, la dose exprimée est en milligrammesd’ac­tivité de colistine base (mg ACB).

Le tableau de conversion suivant est mentionné pour information et lesvaleurs doivent être seulement considérées comme indicatives etapproximatives.

Tableau de conversion en CMS

4.3. Contre-indications

TADIM est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibili­téconnue au colistiméthate sodique ou à d’autres polymyxines.

Le colistiméthate sodique est connu pour réduire la quantitéd’acé­tylcholine libérée à partir de la jonction neuromusculai­représynaptique et par conséquent ne doit pas être utilisé chez les patientsatteints de myasthénie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’inhalation de colistiméthate sodique peut être à l’origine d’unetoux ou d’un bronchospasme. Il est préférable d’administrer la premièredose sous surveillance médicale. Un traitement préalable par unbronchodilatateur est recommandé et doit être systématique, notamment s’ilentre dans le protocole thérapeutique habituel du patient. Il est nécessaired’évaluer le VEMS avant et après administration.

La survenue d’une hyperréactivité bronchique induite par lecolistiméthate sodique chez un patient sans traitement préalable parbronchodila­tateurs nécessite de répéter le test à distance en utilisant unbronchodila­tateur. Les signes d’une hyperréactivité bronchique en présenced’un bronchodilatateur peuvent indiquer une réponse allergique et TADIM doitêtre interrompu. Le bronchospasme doit alors faire l'objet d'un traitementmédical approprié.

Il est possible que survienne une hyperréactivité bronchique en réponse aucolistiméthate sodique lors d’administrations prolongées ; aussi il estrecommandé de déterminer le VEMS avant et après administration de TADIM dansle cadre de visites médicales régulières.

Le colistiméthate sodique est excrété par voie rénale et peut êtrenéphrotoxique à de fortes concentrations sériques. Même si cette toxicitéest peu probable pendant le traitement par inhalation, il est recommandé demesurer ses concentrations sériques surtout chez les patients insuffisantsrénaux.

Il a été rapporté une altération de la fonction rénale, habituellementaprès administration de doses intraveineuses ou intramusculaires plus élevéesque les doses recommandées chez des patients présentant une fonction rénalenormale, ou lorsque la posologie intraveineuse ou intramusculaire n’a pasété réduite chez des patients atteints d'insuffisance rénale, ou lorsd'utilisation concomitante d'autres médicaments néphrotoxiques. Cet effet estgénéralement réversible à l'arrêt du traitement.

Après administration intraveineuse ou intramusculaire, des concentration­ssériques élevées de colistiméthate sodique peuvent être associées en casde surdosage ou lorsque la posologie chez des patients atteints d'insuffisance­rénale n’a pas été réduite ; cela peut induire une neurotoxicité­.L'administra­tion concomitante de myorelaxants non dépolarisants oud'antibiotiques ayant des effets neurotoxiques similaires peut aussi induire uneneurotoxicité. Une réduction de la dose de colistiméthate sodique peutsoulager les symptômes. Les effets neurotoxiques rapportés comportent :vertige, paresthésie faciale transitoire, trouble de l'élocution, instabilitéva­somotrice, troubles visuels, confusion, psychose et apnée (voir égalementrubrique 4.5).

Ce médicament doit être utilisé avec la plus grande prudence chez lespatients atteints de porphyrie.

Des cas de résistance acquise au colistiméthate sodique dans les infectionsà Pseudomonas aeruginosa mucoïde ont été rapportés lors de l’utilisation­clinique. Il est nécessaire de tester la sensibilité chez les patientsrecevant un traitement au long cours lors de consultations régulières et encas d’exacerbation de l'infection pulmonaire (voir rubrique 5.1).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Compte tenu des effets du colistiméthate sodique sur la libérationd’a­cétylcholine, les myorelaxants non dépolarisants doivent êtreadministrés avec la plus grande prudence chez les patients recevant TADIM,leurs effets pouvant être prolongés (voir rubrique 4.4).

Une extrême prudence s’impose en cas d’utilisation de colistiméthate­sodique inhalé avec d’autres médicaments néphrotoxiques ou neurotoxiques(cé­falotine sodique, aminosides, myorelaxants non dépolarisants, par exemple),y compris ceux administrés par voie intraveineuse ou voie intramusculaire (voirrubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La sécurité d’emploi chez la femme enceinte n’a pas été établie. Lesétudes chez l’animal n’ont pas révélé d’effet tératogène potentiel.Il a cependant été montré que le colistiméthate sodique traverse labarrière placentaire et il existe par conséquent un risque de toxicitéfœtale en cas d’administration pendant la grossesse. TADIM ne doit êtreprescrit pendant la grossesse que si les bénéfices sont supérieurs auxrisques potentiels.

Le colistiméthate sodique étant excrété dans le lait maternel,l’alla­itement est déconseillé pendant le traitement.

Sans objet.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Une neurotoxicité caractérisée par des étourdissements, une confusion oudes troubles visuels, a été signalée suite à l’administration parentéralede colistiméthate sodique. Il est nécessaire de prévenir les patients des’abstenir de conduire ou d’utiliser des machines si ces effetssurviennent.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents après inhalation decolistiméthate sodique sont la toux et le bronchospasme (signalé par unesensation d’oppression thoracique qui peut être mise en évidence par unediminution du VEMS) chez environ 10 % des patients. (Voir égalementrubrique 4.4)

Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe de systèmed'organes et par fréquence. La fréquence est définie comme suit : trèsfréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1000à <1/100), rare (≥1/10000 à <1/1000), très rare (<1/10000),fr­équence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Si des réactions d’hypersensibilité telles que des éruptions cutanéessurvi­ennent, le traitement par le colistiméthate sodique devra êtreinterrompu.

Les cas de maux de gorge et de douleurs dans la bouche peuvent être dus àune hypersensibilité ou à une surinfection par Candida sp.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet :<ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage peut entraîner une apnée, une faiblesse musculaire, unvertige, une paresthésie faciale transitoire, un trouble de l'élocution, uneinstabilité vasomotrice, des troubles visuels, de la confusion, une psychose etune insuffisance rénale.

Il n’existe pas d’antidote. La prise en charge d’un surdosage reposesur un traitement symptomatique et des mesures visant à augmenter la clairancedu colistiméthate sodique, telles que la diurèse osmotique à l'aide demannitol, une dialyse péritonéale ou une hémodialyse prolongée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres antibactériens, polymyxines, codeATC : J01 XB01.

Le colistiméthate sodique est une prodrogue de la colistine, antibiotique dela famille des polymyxines (appartenant au groupe des polymyxines E). Ilpossède une structure polypeptidique et est dérivé de Bacillus polymyxa var.colistinus.

Les antibiotiques de la famille des polymyxines sont des agents surfactantsqui agissent en se liant à la membrane cellulaire bactérienne et en modifiantsa perméabilité, ce qui provoque la mort des cellules bactériennes. Lespolymyxines ont un effet bactéricide sur les bactéries à Gram négatif dontla membrane externe est hydrophobe.

Relation PK/PD

Un effet bactéricide concentration-dépendant des polymyxines sur lesbactéries sensibles a été rapporté.

Mécanismes de résistance

La résistance apparaît en raison de modifications du lipopolysaccha­ride(LPS) ou d’autres composants de la membrane de la cellule bactérienne.

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd’infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitabled’ob­tenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt dumédicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveaude prévalence de la résistance locale.

Le taux de résistance acquise au colistiméthate sodique dans les infectionsà Pseudomonas aeruginosa mucoïde est de 3 % environ. Toutefois, le taux derésistance peut varier localement et être plus élevé (voirrubrique 4.4).

La résistance aux polymyxines n’est pas croisée avec d’autres famillesd’anti­biotiques.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’absorption digestive est négligeable, aussi il est peu probable que sile colistiméthate sodique déposé dans le rhino-pharynx était avalé, celaaugmente l’exposition systémique. L’absorption après administration dansles poumons est fonction du système de nébulisation, de la taille desgouttelettes de l’aérosol et de l’état des poumons.

Une étude chez des volontaires sains ayant reçu du colistiméthate sodiquepar voie inhalée a démontré que la Cmax de la polymyxine E1 (partie active)variait entre 40,0 et 69,9 ng/mL, et que l’ASC variait entre 350 et668 ng/mL/h, selon le nébuliseur, le volume de remplissage et laconcentration. Ces derniers paramètres faisaient varier la dose de0,3 millions UI à 2 millions UI. La demi-vie était approximativement de5,2h. Il a été calculé que la biodisponibilité absolue variait entre 5% et18% selon le nébuliseur. L’ASC après administration intraveineuse d’unedose de 0,5 million UI était de 3352 ng/mL/h et la Cmax était de1232 ng/mL.

Le colistiméthate sodique est converti en base in vivo.

Aucune information n’est disponible concernant l’élimination ducolistiméthate sodique après inhalation.

Après administration par voie intraveineuse, l’excrétion s’effectueprin­cipalement par voie rénale, 62 % de la dose parentérale étant retrouvésdans l’urine dans un délai de 8 heures et environ 80 % dans un délai de24 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études chez l’animal avec le colistiméthate n’indiquent pasd’effets délétères sur la fertilité ou le développement embryo-fœtal. Iln’a pas été mené d’études péri et post-natales.

Il n’existe pas de données concernant la génotoxicité et lacarcinogénicité éventuelles du colistiméthate sodique. Il a été montréque la colistine induit des aberrations chromosomiques au niveau des lymphocyteshumains in vitro, un effet qui pourrait être lié à une réduction del’indice mitotique, qui a également été observée. D’autres tests ontmontré que la colistine n’était pas mutagène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Aucun.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

L’ajout d’autres antibiotiques à des solutions de TADIM peut entraînerune précipitation.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 3 ans

Après reconstitution :

La stabilité physico‑chimique de la solution reconstituée dans le flacond’origine a été démontrée pendant 24 heures à une température compriseentre 2 et 8 ºC.

En cas d’auto-administration de l’antibiotique nébulisé, il doit êtrerecommandé aux patients d’utiliser la solution immédiatement après sapréparation. Si cela n’est pas possible, la solution doit être conservée auréfrigérateur pendant 24 heures au maximum.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Le produit est fourni dans un flacon ISO 10R (volume nominal 10 mL) en verretransparent de type I fermé hermétiquement par un bouchon en chlorobutylesi­liconé de type I et protégé par une capsule déchirable en aluminium de20 mm munie d’un opercule central en plastique rouge. Le produit est fournien boîte de 30 flacons. Dans les Etats membres de I’Union européenne où lesystème I-neb est utilisé, chaque boîte contient également un disque «TADIM Disc » pour utilisation avec le système I-neb AAD.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

TADIM peut être reconstitué pour obtenir une solution limpide, incolore àjaune pâle, soit avec de l’eau pour préparations injectables (eau ppi) afind’obtenir une solution hypotonique limpide, incolore à jaune pâle, soit avecun mélange 50/50 d’eau pour préparations injectables et de solution dechlorure de sodium à 0,9 %, afin d’obtenir une solution isotonique limpidesoit avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % afin d’obtenir unesolution hypertonique. Le volume utilisé pour la reconstitution doit êtrecelui indiqué dans le mode d’emploi du nébuliseur et n’est généralementpas supérieur à 4 mL. Pendant la reconstitution, faire tourner le flacondoucement pour éviter la formation de mousse.

Après reconstitution, TADIM peut être utilisé avec tout nébuliseur sousréserve qu'il soit adapté à l'inhalation de solution d’antibiotique.

Après reconstitution, les solutions doivent être utilisées immédiatement;Si toutefois cela n’est pas possible, la solution doit être conservée auréfrigérateur et utilisée dans les 24 heures. Toute solution inutiliséerestant dans le nébuliseur après le traitement doit être éliminée.

Se reporter au mode d’emploi du dispositif pour des renseignements sur lemode d’administration de TADIM avec le système I-neb AAD.

Les nébuliseurs habituellement utilisés fonctionnent sur la base d’unflux continu et il est vraisemblable qu’une partie du produit administré soitlibéré dans l’environnement du patient. Avec un nébuliseur classique, ilfaut s’assurer que l’administration de TADIM s’effectue dans une piècecorrectement ventilée, en particulier dans un contexte hospitalier où il estpossible que plusieurs patients utilisent un nébuliseur en même temps. Unsystème de tuyaux ou des filtres peuvent permettre d’éviter la dispersion del’aérosol dans l’environnement.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZAMBON S.p.A.

VIA LILLO DEL DUCA 10

20091 BRESSO (MI)

ITALIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 387 113 2 5 : poudre en flacon (verre) : boîte de 30.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription initiale hospitalière de 6 mois – Renouvellement nonrestreint.

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